Parkinsons sjukdom: behandling

Parkinsons sjukdom kan behandlas genom att ersätta eller ersätta bristen på dopamin i hjärnan. På ett tidigt stadium med det regelbundna intaget av dopaminreceptoragonister eller dopaminprekursor levodopa (L-DOPA) är praktiskt taget fullständig eliminering av symtom möjlig.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symtomatisk behandling av Parkinsons sjukdom

För närvarande, för behandling av Parkinsons sjukdom, används både standard levodopa-preparat och läkemedel med fördröjd frisättning, som skiljer sig åt i upplösningshastigheten i magen. Öppnar gatekeeperens ventil öppnar vägen för drogen att komma in i tunntarmen, där dess absorption sker. Absorption av levodopa i blodet ger ett speciellt transportsystem för neutrala och aromatiska aminosyror. I detta avseende kan mat som är rik på protein, göra det svårt att absorbera levodopa från tarmen. Blood-hjärnbarriären av levodopa övervinnas också av ett speciellt transportsystem. Således neutraliserar neutrala aminosyror inte bara i tunntarmen, men också i blodet ackumuleringen av levodopa i hjärnan.

På ett tidigt stadium av Parkinsons sjukdom terapeutiska svaret på levodopa beror lite på ankomsthastigheten av levodopa i hjärnan som dopamin, bildas från tidigare fått levodopa, ackumuleras det i överlevande dopaminerga terminaler och fördelas efter behov. I ett senare skede patienter som utvecklar svängningar (svängningar) i början av denna åtgärd doser förbättrar tillståndet för patienterna och i slutet av dess giltighet symptom ökar igen (fenomenet "end of dos utarmning action"). Förändringen av effekten av levodopa vid ett sent stadium verkar vara associerat med en progressiv förlust av presynaptiska dopaminerga ändar. I ett tidigt skede av Parkinsons sjukdom är de återstående dopaminerga ändarna troligen tillräckliga för att ackumulera den nödvändiga mängden dopamin och isolera den i enlighet med neurons behov. När sjukdomen fortskrider blir de dopaminerga änden alltför små och de kan inte tillhandahålla ackumulering av dopamin. Därför speglar den kliniska effekten endast omedelbar verkan av levodopa. Fenomenet "utarmning av slutet av dosen" kännetecknas av en minskning av varaktigheten av effekten av en enstaka dos, eftersom effekten av den föregående dosen inte bibehålls förrän nästa dos börjar. Över tiden blir övergångarna från ett relativt välmående tillstånd till ett tillstånd av immobilitet mer abrupta och plötsliga (fenomenet "on-off"). När sjukdomen fortskrider, beror den synaptiska dopaminnivån alltmer på den momentana nivån av levodopa i hjärnan, och därmed på fluktuationerna i nivån av levodopa och aminosyror i blodet. Sålunda, försämring ( "från") uppträder mot otillräcklig koncentration av läkemedel i blodet, och förbättring ( "på") - på en bakgrund adekvat eller överdriven blodnivå av läkemedlet. Som ett resultat blir fluktuationerna mer uttalade. Utvecklingen av dyskinesier indikerar en relativ överdos av levodopa, vilket kan uppstå eftersom ett litet antal överlevande slut kan inte klara av uppgiften att avlägsna överskott av dopamin från den synaptiska klyftan. En viss roll kan också spela en ökning i postsynaptiska receptors känslighet för dopamin och en förändring i funktionellt tillstånd av postsynaptiska striatala neuroner.

Behandling med levodopa ökar biotillgängligheten av dopamin i hjärnan. Eftersom dopamin metaboliseras av MAO, kan det åtföljas av ökad bildning av fria radikaler. Några tyder på att fria radikaler kan påskynda sjukdomsprogressionen, men det finns ingen klinisk bekräftelse på detta fenomen. Ett antal specialister anser att tiden för utnämningen av levodopa bör skjutas upp i den maximala möjliga perioden för att minimera den eventuella skadliga effekten av fria radikaler. Medan andra rekommenderar att tvärtom injicera levodopa så snabbt som möjligt för att minska funktionshinder och dödlighet. För närvarande genomförs prospekterade kontrollerade försök för att lösa problemet.

Dopamin D1 och D2 receptorer spelar en nyckelroll i Parkinsons sjukdom. Uppnåendet av den optimala antiparkinsonaktionen kräver uppenbarligen samtidig stimulering av båda typerna av receptorer. De flesta av de för närvarande använda dopaminreceptoragonisterna - bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol - verkar dock huvudsakligen på D1-receptorer. Även om alla dessa läkemedel kan vara effektiva som monoterapi i de tidiga stadierna av Parkinsons sjukdom, är det enligt vissa källor nödvändigt att stimulera D1-receptorer för att uppnå maximal effekt.

Medan agonister av dopamin D-receptor öka dyskinesier i de fall där de har utvecklat under påverkan av levodopa hos patienter endast ta dopaminagonister har dyskinesier inte redovisats på utveckling eller fenomenet "on-off". Huruvida stimulering av D1-receptorer är nödvändig för utveckling av dyskinesier är oklart. Det är möjligt att sjukdomen helt enkelt inte har nått det stadium vid vilken dyskinesier utvecklas hos patienter som tolererar monoterapi med D2-receptoragonist. På samma gång, har prospektiva kontrollerade studier som genomförts under de senaste åren visat att behandling med en dopaminreceptoragonist, och sedan fästa vid behov en läkemedels levodopa, kan fördröja uppkomsten av svängningar och dyskinesier.

Ibland förlorar patienterna sin reaktion på levodopa. Mekanismen för utveckling av resistens mot levodopa är oklart, eftersom levodopa kan omvandlas till dopamin och utanför dopaminerga ändar. Ofta är behandlingen begränsad till allvarliga biverkningar av levodopa.

Läkemedel som ökar frisättningen av dopamin, blockerar upptagningen eller dess metabolism kan också vara användbar vid Parkinsons sjukdom. I vissa fall används även amfetamin. Som en hjälpterapi är tricykliska antidepressiva medel användbara. Inhibitorer av monoaminoxidas B och katekol-O-metyltransferas används för att förbättra eller förlänga levodopas verkan, särskilt i ett sent stadium hos patienter med fluktuationer.

Exponering för andra (utmärkt udda moderering) neurotransmittorsystem kan också ha en effekt i Parkinsons sjukdom. Under många år, muskarina antagonister var det primära sättet att behandling av Parkinsons sjukdom och läkemedel såsom triteksifenidil och benzotropin, var de mest frekvent använda antiparkinsonmedel. Användning av dessa läkemedel är vanligtvis begränsad av deras biverkningar (förvirring, muntorrhet, urinretention) som förekommer oftast hos äldre.

Förbättring av GABA-ergicöverföring med bensodiazepiner kan vara användbar hos patienter som upplever panikattacker mot bakgrund av "utarmning av slutet av dosen" eller "avstängning". För närvarande utvecklas ett annat tillvägagångssätt baserat på användningen av glutamatreceptorantagonister. Eftersom glutamat - en signalsubstans i kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh sätt kan antagonister av glutamatreceptorer minska några av symtomen vid Parkinsons sjukdom, försvagar hyperaktivitet av dessa kretsar. Av de för närvarande använda läkemedlen är förmågan att blockera NMDA-receptorer besatt av amantadin. Trots att det i början var effektivt är dess effektivitet begränsad, vilket nyligen visade studier har visat, det kan minska svårighetsgraden av dyskinesi hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom.

Förebyggande behandling av Parkinsons sjukdom

Förebyggande (neuroprotektiv) terapi syftar till att stoppa eller bromsa ytterligare förlust av dopaminerga neuroner och deras ändar hos patienter med kliniskt manifest Parkinsons sjukdom eller dess prekliniska stadiet. Flera kliniska metoder har utvecklats experimentellt. En planerade MAO blockad, eftersom det antogs att detta enzym kan konvertera exogena föreningar till toxiska metaboliter. Ett annat tillvägagångssätt syftade till att minska halten av fria radikaler i hjärnan, den tredje - på en potentiell begränsning indutsiruemoi glutamatexcitotoxicitet genom att blockera NMDA-receptorer. Testar Selegilin, en selektiv inhibitor av MAO av typ B, och alfa-tokoferol, antioxidanter, neutraliserar fria radikaler som inte har bekräftat sin förmåga att bromsa utvecklingen av sjukdomen. För närvarande testas andra antioxidantläkemedel, eftersom E-vitamin inte tränger in i hjärnan tillräckligt bra.

Bromsa förlusten av dopaminerga terminaler med användning av förebyggande terapi möjliggör en betydande förlängning av den tid under vilken patienten svarar bra på symtomatisk behandling. Under senare år, med användning av metoder för funktionell hjärnavbildning (PET, SPECT) visade att hos patienter som får de dopaminreceptoragonister (såsom ropinirol eller pramipexol), graden av förlust av dopaminerga terminaler markörer i striatum lägre än under behandling med levodopa, men ytterligare studier behövs för att bekräfta denna slutsats och bestämma dess kliniska betydelse.