Användningen av melatonin i cancerpraxis

Melatonin, ett hormon i tallkörteln, har kraftfulla antioxidanter, immunmodulerande och avgiftande effekter. Studier av de senaste årtiondena indikerar att melatonin är inneboende i många onkostatiska egenskaper. Melatonin är involverad i modulering av cellcykeln, induktion av apoptos, stimulering av celldifferentiering, undertryckande av metastasering. Hormon markerade inhibitoriska effekter mot telomerasaktivitet, transport av linolsyra, prekursorn metaboliten 1,3-mitogen gidroksioktadekadienovoy syraproduktion av tumör tillväxtfaktorer. Den inhiberande effekten av melatonin på tumörangiogenes medieras av undertryckandet av endotelial vaskulär tillväxtfaktoruttryckning, den mest aktiva angiogena faktorn. Undertryck av MLT-initiering och tillväxt av hormonberoende tumörer antas vara medierad av en minskning av uttrycket av östrogenreceptorer och aromatasaktivitet. Ökad aktivitet av naturliga mördarceller, vilket förbättrar den immunologiska övervakning, och stimulering av cytokinproduktion (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) är också tydligt involverad i verkan av hormonet onkostaticheskoe. Kliniska studier tyder på att begränsa biverkningarna av antitumörbehandling och förbättra överlevnaden med melatonin hos cancerpatienter. Syftet med denna översyn var att analysera erfarenheten av att använda melatonin hos cancerpatienter som fick strålning, kemoterapeutisk eller palliativ och stödjande behandling.

Melatonin och strålbehandling

Det är välkänt att majoriteten av humana tumörer dåligt syresatt på grund av begränsningar av blodperfusion och diffusion in i tumörer, betydande strukturella och funktionella abnormiteter i mikrocirkulationen och intratumoral av anemi hos cancerpatienter. Anemi kan utvecklas både som en följd av den onkologiska processen, och under påverkan av kemo- och strålterapi. De noterar vikten av att förebygga anemi hos cancerpatienter under strålbehandling. Anemi, som innebär hypoxi leder till en minskning i den totala och sjukdomsfri överlevnad och begränsa lokoregional kontroll i olika tumörer, eftersom det kan minska känsligheten hos tumörceller för radioterapi och kemoterapi. Melatonin kan ha en fördelaktig effekt hos patienter med anemi. Normaliserande effekten av låga doser melatonin på erytrocytnivåerna noterades hos friska individer, med den mest uttalade ökningen av antalet röda blodkroppar som fanns i undersökningen med det lägsta inledande innehållet. Dessutom visar melatonin en antiserotonerg effekt, som uttrycks för att begränsa inhiberingen av blodflödet av serotonin. Detta kan leda till ökat blodflöde och återhämtning av kompromitterad mikrocirkulation i tumörmiljömiljön. Förbättring av blodflödet till tumören med effekten av melatonin bör bidra till att övervinna radioresistensen och öka strålningsinducerad död hos tumörceller.

Erfarenheten av klinisk användning av melatonin vid strålbehandling är mycket begränsad, och resultaten är tvetydiga. I vår studie användningen av melatonin i en daglig dos av 9 mg (3 mg vid 14:00 och 6 mg per 30 minuter före sömn) hindrad bestrålning inducerad reduktion i antalet erytrocyter, hemoglobinnivåerna faller och minska det absoluta antalet lymfocyter hos patienter med cancer i livmoderkroppen II-III stadiet som fick en standardbehandling av strålbehandling. I patienter med ändtarmscancer och livmoderhalscancer som bestrålades bäckenområdet i en total dos av 50,4 Gy, enbart med hjälp av melatonin eller melatonin i kombination med en annan tallkottkörteln hormon, 5-metoxitryptamin, är inte signifikant begränsa utvecklingen av lymfopeni.

Effekten av melatonin på effektiviteten av strålbehandling har också utvärderats. Studien P. Lissoni et al., Som inkluderade 30 patienter med glioblastoma multiforme, var de bästa resultaten hos patienter som får strålbehandling (60 Gy) i kombination med melatonin (20 mg / dag), jämfört med dem som fick enbart strålbehandling. Den årliga överlevnadshastigheten med melatonin var 6/14, medan i kontrollgruppen var detta 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulerade forskning kliniska prövningar andra fasen RTOG, vars syfte var att jämföra resultaten av total hjärn fraktionerad bestrålning i en total dos av 30 Gy (retrospektiv kontroll) och med åtföljande bestrålning tar melatonin hos patienter med solida tumörer metastaserande till hjärnan. Patienter randomiserades för att få melatonin (20 mg / dag) på morgonen eller kvällen. I ingen av grupperna var överlevnadsfrekvensen signifikant olika från retrospektiv kontroll. Den genomsnittliga överlevnadshastigheten i de grupper som fick melatonin på morgonen och på kvällen var 3,4 respektive 2,8 månader, medan kontrollen i kontrollen var 4,1 månader. Författarna spekulerade i att skillnaden på deras resultat med P. Lissoni data kan vara på grund av skillnader i de biologiska egenskaper som används melatonin individuella skillnader i absorption av läkemedlet med låg biotillgänglighet och fail-valda dosen, vilket motiverar behovet av att studera den dos - effekt genom oral administrering av melatonin.

Melatonin och kemoterapi

Kemoterapi, vilket immunsuppressiva och cytotoxiska effekten har en negativ inverkan på fysiologiska cancer försvarsmekanismer patienter, är det dags spänning orsakar dessa eller andra friska organ och vävnader, försämrar livskvaliteten för patienterna. Kliniska studier har visat att melatonin förhindrar eller minskar utvecklingen av kemoterapiinducerad trombocytopeni, myelosuppression, neuropati, kakexi, kardiotoxicitet, stomatit, trötthet].

Användningen av melatonin bidrar också till att förbättra tumörsvaret och förbättra överlevnaden hos patienter som får kemoterapi. Den positiva effekten av den samtidiga administrationen av melatonin (20 mg / dag vid sänggåendet) och ett cytostatikum irinotekan (CPT-11) noterades i en studie som involverar 30 patienter med metastaserande kolorektal karcinom med sjukdom efter behandling med 5-fluorouracil (5-FU). Fullständig tumörrespons observerades i någon av patienterna, medan partiell respons observerades i 2/16 patienter som behandlats med CPT-11, och i 5/14 patienter behandlade med CPT-11 och melatonin. Stabilisering av sjukdomen noterades hos 5/16 patienter som endast fick CPT-11 och hos 7/14 patienter som fick ytterligare melatonin. Således, var kontrollen av sjukdomen hos patienter i terapi som har införts melatonin signifikant högre än endast observerats vid behandling av CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p <0,05)].

I P. Lissoni indikerade tidigare studie att patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som fick melatonin (20 mg dagligen på kvällen), cisplatin och etoposid, överlevnadsförmågan årliga värdet var signifikant högre i jämförelse med indikatorn i behandlade patienter endast kemoterapi. I en senare studie visade att 6% av patienterna i denna nosologi som får liknande behandling, nådde en 5-års överlevnad, medan den grupp av patienter som var bara på kemoterapi har överlevnaden inte överskrids två år.

I en randomiserad studie av P. Lissoni visades en positiv effekt av samtidig användning av melatonin (20 mg dagligen) på effekten av flera kemoterapeutiska kombinationer hos 250 patienter med avancerade fasta tumörer med dålig klinisk status. Storleken på ett års överlevnad och den objektiva storleken av tumörregression var signifikant högre hos patienter som fick kemoterapi och melatonin jämfört med dem som fick enbart kemoterapi.

I en färsk studie med 150 patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer, visas det att graden av tumörrespons var signifikant större hos patienter som behandlades med cisplatin och gemcitabin i kombination med melatonin (20 mg / dag på kvällen), jämfört med patienter som fick enbart kemoterapi ( 21/50 kontra 24/100, p <0,001). Författarna noterade att patienter som har andliga tro (själslig tro), värdet av objektiv tumörregression var högre än den för de andra patienterna som fick kemoterapi och samtidig behandling med melatonin (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

I en randomiserad studie med 370 patienter med icke-småcellig lungcancer och metastatiska tumörer i det gastrointestinala området uppskattades effekten av melatonin (20 mg / dag, per os, dagligen på kvällen) på effektivitet och toxicitet av flera kemoterapeutiska kombinationer. Patienter med NSCLC fick cisplatin och etoposid eller cisplatin och gemcitabin. Patienter med kolorektal cancer fick oxaliplatin och 5-FU, eller CPT-11 eller 5-FU och folat (FC). Patienter med magecancer fick cisplatin, epirubicin, 5-FU och FC eller 5-FU och FC. Den totala regressionen av tumörer och storleken på 2 års överlevnad hos patienter med samtidig behandling med melatonin var signifikant högre än hos patienter som endast fick kombinationer av kemoterapeutiska läkemedel.

Förbättring av behandlingsresultat med melatonin noterades i en studie som inkluderade 100 patienter med obehandlat primär primär hepatocellulärt karcinom. Patienter gavs endast transkateterartärkemoembolisering (TACHE) eller kombinerat med melatonin. Värden av 0,5; 1 och 2 års överlevnadsnivåer i TACHE-behandlade gruppen var 82%, 54% respektive 26%, medan i TAC- och melatonin-gruppen ökade dessa hastigheter till 100%, 68% respektive 40%. I fallet med melatonin noterades ökad reaktivitet hos tumören. 2-stegs resektion utfördes av 14% (7/50) patienter efter TACHE i kombination med melatonin och endast 4% (2/50) efter TACEC. Hos patienter som behandlades med TACHE och melatonin noterades en ökning av nivån av IL-2, vilket indikerar bidraget från melatonins immunstimulerande funktion till en ökning av det terapeutiska svaret i denna patientgrupp.

En ökning av tumörsvaret noterades också hos patienter med metastatiskt melanom med progression av sjukdomen efter att ha tagit dacarbazin och interferon-a. Melatonin användes i kombination med låga doser av IL-2 och cisplatin. Ett objektivt tumörsvar observerades hos 31% (4/13) patienter. Stabilisering av sjukdomen noterades hos 5 patienter.

Användningen av melatonin bidrar således till att minska toxiciteten och öka effektiviteten hos kemoterapeutiska regimer hos patienter med olika nosologiska former av cancer.

Melatonin för palliativ behandling

Patienter med avancerad cancer kännetecknas av multisymptomatiska symptom. De vanligaste symptomen är smärta, trötthet, svaghet, anorexi, muntorrhet, förstoppning och viktminskning på mer än 10%. Melatonin, som visar sådana biologiska aktiviteter som anti-cancer, anti-astenisk, trombopoietisk, kan vara användbar vid palliativ behandling av cancerpatienter.

I en studie av 1440 patienter med avancerade solida tumörer, visar att kakexi frekvens, asteni, trombocytopeni och lymfocytopeni signifikant lägre hos patienter som behandlats med melatonin (20 mg / dag oralt i mörker) och stödjande behandling än de som fick endast understödjande behandling .

Man tror att den positiva effekten av melatonin i kakexi kan förmedlas av dess effekt på nivåerna av proinflammatoriska cytokiner som är involverade i utvecklingen av cachexi. I en studie med 100 patienter med vanliga fasta tumörer visades att en förlust på mer än 10 viktprocent noterades signifikant mindre hos patienter som fick underhållsbehandling i kombination med melatonin jämfört med dem som endast fick underhållsbehandling. Innehållet i tumörnekrosfaktorn var signifikant lägre (p <0,05) hos patienter som fick melatonin.

Man tror att melatonin, även i frånvaro av antitumörverkan, kan vara till stor nytta, vilket förbättrar sömn hos cancerpatienter. Hos patienter med bröstcancer som fick melatonin i 4 månader efter slutet av antitumörbehandling noterades förbättring av sömnens kvalitet och varaktighet jämfört med de som fick placebo.

Patienter med avancerad cancer inte svarar på standard anti-tumörbehandling föregås, eller de som hade denna behandling är kontraindicerad, har också användning av melatonin en gynnsam effekt med avseende på tumörrespons och överlevnad, vilket framgår av resultaten från randomiserade kontrollerade studier.

I en studie av 63 patienter med metastatisk NSCLC skrider mot bakgrund av den första linjens kemoterapi (cisplatin), behandling med melatonin (10 mg / dag oralt vid 19:00) resulterade i stabilisering av sjukdomen och öka den årliga överlevnad jämfört med märkt under endast underhållsbehandling. Det var också en förbättring av det allmänna tillståndet hos gruppen patienter som fick melatonin.

Patienter med icke-resecerbara metastatiska solida tumörer i hjärnan användning av melatonin (20 mg / dag vid 20:00) ökade på ett år, sjukdomsfri och total överlevnad jämfört med patienter som behandlats med steroider och antikonvulsiva underhållsbehandling.

Positiva resultat erhölls med behandling med melatonin hos patienter med avancerat melanom. I en liten studie med 30 patienter med melanom som opererats för metastaser till regionala lymfkörtlar, den dagliga användningen av melatonin (20 mg / dag oralt på kvällen) ledde till en ökning av sjukdomsfri överlevnad jämfört med kontrollen.

Patienter med icke behandlingsmetastatiska tumörer i vilka användning av melatonin resulterade i sjukdomsbekämpning, hade en statistiskt signifikant minskning i mängden av immunsuppressiva regulatoriska T-celler, normalisering av kortisolrytm, minskad sekretion av vaskulär endotelial tillväxtfaktor.

En ökning av effektiviteten av behandlingen av patienter med avancerad cancer observerades med melatonin i kombination med IL-2. Vid sådana patienter förstärktes melatonin immunstimulerande egenskaper hos IL-2, vilket ökar antalet T-lymfocyter, NK-celler, CB25 + -celler och eosinofiler. Melatonin ökade signifikant IL-2-inducerad lymfocytos hos patienter med metastaserade fasta tumörer. Det rapporteras också att melatonin kan motverka den negativa effekten av morfin på den kliniska effekten av IL-2. Hos patienter med avancerad njurcellscancer, kroniskt behandlas med morfin, användning av melatonin ökade antitumöreffektiviteten av immunoterapi, IL-2, avsevärt öka 3-års överlevnad av patienterna. Information ges också om begränsningen av melatonin biverkningar som orsakas av användningen av IL-2. Patienter med metastatisk njurcancer som fick trettiotre 5-dagars kur av IL-2 i en dos av 3 miljoner IE / m2 dagligen och MLT (10 mg / dag oralt vid 20:00), markant minskning i frekvens av episoder av hypotoni, och allvarliga depressiva symptom jämfört med patienter som endast fick IL-2. Patienter med vanliga fasta tumörer med ihållande trombocytopeni som fick IL-2 tillsammans med melatonin i 70% av fallen observerade en normalisering av antalet blodplättar. Vid behandling av endast IL-2 noterades en minskning av antalet blodplättar associerade med förstöringen av perifera blodplättar på grund av aktivering av makrofagsystemet IL-2.

Patienter med lokalt avancerad eller gemensamma fasta tumörer (utom melanom och njurcancer) som jämför resultaten av behandling av IL-2 (3 miljoner IE / dag vid 20:00, 6 dagar / vecka under 4 veckor) och IL-2 i kombination med melatonin (40 mg dagligen vid 20:00, med början 7 dagar före injektion av IL-2) visade en högre objektiv tumörregression hos patienter behandlade med IL-2 och melatonin jämfört med de som fick endast IL-2 (11/41 till 1 / 39, p <0,001). I samma patientgrupp noterades en högre årlig överlevnad (19/41 mot 6/39, p <0,05).

Ökande årliga överlevnad terapi IL-2 (3 miljoner IE / dag, 6 dagar / vecka under 4 veckor) och melatonin (40 mg / dag) jämfört med överlevnaden hos patienter som fick enbart understödjande behandling, observerades hos patienter med metastaserande kolorektal cancer, utvecklades efter behandling med 5-FU och PK (9/25 mot 3/25, p <0,05).

Jämförelse av resultaten av terapin, som inkluderade interleukin-2 (3 miljoner IE / dag under 4 veckor) och melatonin (40 mg / dag), och underhållsterapi utfördes på 100 patienter med solida tumörer, vilken standard antitumörbehandling kontraindicerat. Delvis tumörregression observerades hos 9/52 (17%) patienter som fick immunterapi och inte hos en patient som fick stödjande behandling. I IL-2 behandlades och melatonin observerades också hög hastigheter av årliga överlevnad (21/52 vs. 5/48, p <0,005), och förbättring av allmäntillstånd (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Förbättrad tumörrespons och öka 3-års överlevnad är satt till en storskalig prövning med 846 patienter med metastatiska solida tumörer (NSCLC eller tumör i mag-tarmkanalen) randomiserades till att få endast stödjande terapi, understödjande behandling, och melatonin (20 mg / dag oralt kvällstid) eller melatonin och IL-2 (3 miljoner IE / dag subkutant, 5 dagar / vecka i 4 veckor). De bästa resultaten noterades i gruppen som mottog tillsammans med underhållsbehandling melatonin och IL-2.

Resultaten av små icke-randomiserade studier visade också effektiviteten hos melatonin i kombination med IL-2 hos patienter med fasta, hematologiska och endokrina maligniteter.

De positiva effekterna av melatonin hos cancerpatienter som fick kemo-, radio-, stödjande eller palliativ terapi bekräftas av resultaten av meta-analyser.

En metaanalys av 21 kliniska studier av effektiviteten av behandling av melatonin hos patienter med fasta tumörer visade således en minskning av den årliga mortalitets relativa risken (RR) med i genomsnitt 37%. Förbättring av effekten noterades med avseende på fullständiga och partiella tumörsvar, såväl som stabilisering av sjukdomen. ORsna var 2,33 (95% konfidensintervall (Cl) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) respektive 1,51 (1,08-2,12). Analys av resultaten av behandling, varvid användningen av melatonin i kombination med kemoterapi, visade en minskning i det årliga dödstalet (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) och öka antalet av fullständig och partiell respons och stabil sjukdom. De generaliserade PR: erna var 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) respektive 1,15 (1,00-1,33).

Generalisering visade positiva resultat av användning som melatonin, i kombination med IL-2 vid utövandet av behandlingen av cancerpatienter, är det nödvändigt att notera vikten av ytterligare studier neuroendokrina och immunstörningar är involverade i kontrollen av neoplastisk tillväxt, för utveckling av nya kombinerade strategierna genom en sådan polyfunktionell förening som en melatonin och andra pineala hormoner, vars biologiska aktivitet har studerats mycket mindre.

Cand. Honung. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Honung. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Vetenskap IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Tillämpning av melatonin i onkologi praktiken // International Medical Journal - №3 - 2012