Studie identifierar länkade biologiska vägar som orsakar hudinflammation vid psoriasis

Ny forskning har identifierat en biologisk väg – en uppsättning relaterade reaktioner i kroppen – som leder till den inflammation som ses i hudsjukdomen psoriasis. Studieförfattarna säger att dessa fynd kan leda till förbättrade behandlingar för alla inflammatoriska hudsjukdomar, inklusive atopisk och allergisk dermatit, samt en typ av böld som kallas pustulös hidradenit.

Inflammation är kroppens naturliga svar på irritation och infektion, men när den lämnas okontrollerad kan den leda till rödaktiga, fjällande, kliande lesioner som är karakteristiska för dessa hudåkommor.

Ledande forskare från NYU Langone Health har upptäckt att interleukin-17 (IL-17), vars aktivitet blockeras av befintliga antiinflammatoriska läkemedel, aktiverar ett protein som kallas hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF-1- alfa) vid psoriasis. Forskarna säger att IL-17 länge har varit känt för att vara aktiv vid inflammation, men HIF-1alfas roll har varit oklar fram till nu.

Teamet fann också att HIF-1 alfa tillåter inflammerade hudceller att mer aktivt bryta ner socker för energi, vilket stödjer deras ämnesomsättning och leder till produktionen av en biprodukt som kallas laktat. När inflammatoriska T-celler konsumerar laktat, utlöser det produktionen av IL-17, vilket ökar inflammationen.

Resultaten visade att i hudvävnadsprover från personer med psoriasis var mått på genaktivitet kring IL-17 och HIF-1-alfa liknande, vilket tyder på att dessa faktorer är relaterade. Experiment på möss där psoriasis inducerades visade att efterföljande behandling med ett experimentellt läkemedel som blockerar verkan av HIF-1-alfa, kallat BAY-87-2243, löste de inflammatoriska hudskadorna.

Dessutom visade hudprover från 10 patienter som framgångsrikt behandlats med det antiinflammatoriska läkemedlet etanercept minskad aktivitet av både IL-17 och HIF-1alfa, vilket tyder på att blockering av IL-17 också blockerar HIF-1alfa. Alfa.

"Våra resultat tyder på att HIF-1alfa-aktivering är en viktig drivkraft för den metaboliska dysfunktion som ses vid psoriasis och att dess verkan utlöses av IL-17, en annan viktig inflammatorisk signalmolekyl", säger huvudstudieförfattaren Shruti Naik, Ph.D., docent, NYU Grossman School of Medicine, Institutionen för patologi och medicin, och Ronald O. Perelman Institutionen för dermatologi.

Ytterligare experiment utfördes på hudprover från fem patienter med psoriasis vars friska och inflammerade hud behandlades separat med antingen BAY-87-2243 eller en befintlig kombination av topiska läkemedel (kalcipotrien och betametasondipropionat).

Forskarna jämförde sedan skillnader i inflammatorisk genaktivitet som ett mått på påverkan och fann att HIF-1-alfa-hämmaren hade en större effekt än befintliga aktuella läkemedel. Specifikt hade hudprover som svarade på HIF-1alfa-terapi 2 698 differentiellt uttryckta gener, medan prover behandlade med standardterapi hade 147 differentiellt uttryckta gener.

Genetisk analys av hudprover från ytterligare 24 psoriasispatienter som behandlats med det IL-17A-blockerande läkemedlet secukinumab visade endast en minskning, inte en ökning, av aktiviteten hos HIF-1 alfa-relaterade gener jämfört med aktiviteten hos HIF-1 gener -alfa hos nio friska patienter utan psoriasis. Forskarna tror att detta indikerar att blockering av HIF-1-alfas verkan är beroende av blockering av IL-17.

Ytterligare experiment på möss visade att blockering av absorptionen av socker (glukos) i huden bromsade tillväxten av psoriasissjukdom genom att begränsa glukosmetabolismen, eller glykolysen. Antalet inflammatoriska T-celler och IL-17-nivåer minskade. Det visade sig också att nivåerna av laktat, en viktig biprodukt av glykolys, i psoriasishudcellskulturer minskade efter exponering för det glykolyshämmande läkemedlet 2-DG.

Direkt inriktad laktatproduktion hos psoriatiska möss med hjälp av en hudkräm som innehåller laktatdehydrogenas, som bryter ner laktat, bromsade också sjukdomsprogressionen i huden, med en minskning av antalet inflammatoriska gamma delta T-celler och en minskning av IL-17 aktivitet. Gamma delta T-celler har visat sig ta upp laktat och använda det för att producera IL-17.

"Våra resultat tyder på att blockering av verkan av HIF-1alfa eller dess glykolytiska metaboliska stöd kan vara en effektiv terapi för att dämpa inflammation", tillade Naik, som också är biträdande chef för Judith och Stuart Colton Center for Autoimmunity vid NYU Langone.

p>

"Bevis på nedreglering av HIF-1alfa, eller dess undertryckande, kan också fungera som en biomarkör eller molekylärt tecken på att andra antiinflammatoriska terapier fungerar", säger Dr. Jose W. Sher, medförfattare till studien och biträdande professor i medicin vid medicinhögskolan. Grossman vid NYU.

Scher, som också är chef för Psoriatic Arthritis Center och Judith och Stuart Colton Center for Autoimmunity vid NYU Langone, säger att teamet planerar att utveckla experimentella läkemedel som kan blockera effekterna av HIF-1 alfa och laktat i huden "för att ta slut den onda cirkeln av IL-17-inducerad inflammation i hudsjukdomar Vår studie utökar avsevärt möjligheterna för terapeutiska alternativ."

Nike betonar att även om många tillgängliga behandlingar för psoriasis, inklusive steroider och immunsuppressiva läkemedel, minskar inflammation och symtom, botar de inte sjukdomen. Hon sa att fler experiment behövs för att klargöra vilket experimentellt läkemedel som fungerar bäst på att hämma HIF-1alfa innan kliniska prövningar kan påbörjas. Naik och de ledande medförfattarna till studien Ipsita Subudhi och Piotr Konieczny har ansökt om ett patent (USA-ansökan nummer 63/540 794) för en terapi för inflammatoriska hudsjukdomar baserat på deras arbete med att hämma HIF-1alfa.

Det uppskattas att mer än 8 miljoner amerikaner och 125 miljoner människor världen över lider av psoriasissjukdom. Detta tillstånd påverkar både män och kvinnor i lika hög grad.

Resultaten publicerades i Immunity magazine.