Studie avslöjar kopplade biologiska vägar som orsakar hudinflammation vid psoriasis

En ny studie har identifierat en biologisk reaktionsväg – en uppsättning sammankopplade reaktioner i kroppen – som leder till den inflammation som ses vid hudsjukdomen psoriasis. Studiens författare säger att resultaten kan leda till bättre behandlingar för alla inflammatoriska hudsjukdomar, inklusive atopisk och allergisk dermatit, samt en typ av böld som kallas hidradenitis suppurativa.

Inflammation är kroppens naturliga reaktion på irritation och infektion, men om den lämnas okontrollerad kan den leda till de rödaktiga, fjällande, kliande lesioner som är karakteristiska för dessa hudåkommor.

Ledande forskare vid NYU Langone Health har upptäckt att interleukin-17 (IL-17)-vägen, vars aktivitet blockeras av befintliga antiinflammatoriska läkemedel, aktiverar ett protein som kallas hypoxia-inducibel faktor 1-alfa (HIF-1-alfa) vid psoriasis. Forskarna säger att IL-17 länge har varit känt för att vara aktivt vid inflammation, men rollen för HIF-1-alfa har varit oklar fram till nu.

Teamet fann också att HIF-1alpha gör att inflammatoriska hudceller mer aktivt kan bryta ner socker för energi, vilket håller dem metaboliserade och producerar en biprodukt som kallas laktat. När inflammatoriska T-celler konsumerar laktat utlöser det produktionen av IL-17, vilket ökar inflammationen.

Resultaten visade att i hudprover från personer med psoriasis var mätningar av genaktivitet kring IL-17 och HIF-1alpha likartade, vilket tyder på att de två faktorerna var kopplade. Experiment på möss som hade inducerats att utveckla psoriasis visade att efterföljande behandling med ett experimentellt läkemedel som blockerar verkan av HIF-1alpha, kallat BAY-87-2243, läkte de inflammatoriska hudlesionerna.

Dessutom visade hudprover från 10 patienter som framgångsrikt behandlats med det antiinflammatoriska läkemedlet etanercept minskad aktivitet av både IL-17 och HIF-1alpha, vilket indikerar att blockering av IL-17 också blockerar HIF-1alpha.

"Våra resultat tyder på att HIF-1alpha-aktivering är en viktig drivkraft bakom den metaboliska dysfunktionen som ses vid psoriasis, och att dess verkan utlöses av IL-17, en annan viktig inflammatorisk signalmolekyl", säger huvudförfattaren till studien, Shruti Naik, PhD, docent vid NYU Grossman School of Medicine, Institutionen för patologi och medicin, och Ronald O. Perelman Institutionen för dermatologi.

Ytterligare experiment utfördes på hudprover från fem psoriasispatienter vars friska och inflammerade hud behandlades separat med antingen BAY-87-2243 eller en befintlig topisk läkemedelskombination (kalcipotrien och betametasondipropionat).

Forskarna jämförde sedan skillnader i inflammatorisk genaktivitet som ett mått på effekt och fann att HIF-1alfa-hämmaren hade större effekt än befintliga topikala behandlingar. Mer specifikt hade hudprover som svarade på HIF-1alfa-behandling 2 698 gener som uttrycktes differentiellt, medan prover behandlade med standardbehandling hade 147 gener som uttrycktes differentiellt.

Genetisk analys av hudprover från ytterligare 24 psoriasispatienter som behandlades med det IL-17A-blockerande läkemedlet secukinumab visade endast en minskning, inte en ökning, av aktiviteten hos HIF-1alfa-relaterade gener, jämfört med aktiviteten hos HIF-1alfa-gener hos nio friska patienter utan psoriasis. Forskarna tror att detta indikerar att blockeringen av HIF-1alfa-verkan är beroende av blockeringen av IL-17.

Ytterligare experiment på möss visade att blockering av sockerupptag (glukos) i huden bromsade tillväxten av psoriasissjukdom genom att begränsa glukosmetabolismen, eller glykolysen. Antalet inflammatoriska T-celler och IL-17-nivåerna minskade. Nivåerna av laktat, en viktig biprodukt av glykolys, visade sig också vara reducerade i psoriasishudcellkulturer efter exponering för det glykolyshämmande läkemedlet 2-DG.

Genom att direkt rikta in sig på laktatproduktionen hos psoriasismöss med en hudkräm innehållande laktatdehydrogenas, som bryter ner laktat, bromsades även sjukdomsprogressionen i huden, med en minskning av inflammatoriska gammadelta-T-celler och minskad IL-17-aktivitet. Gammadelta-T-celler har visat sig ta upp laktat och använda det för att producera IL-17.

"Våra resultat tyder på att blockering av HIF-1alphas verkan eller dess glykolytiska metaboliska stöd kan vara en effektiv terapi för att minska inflammation", tillade Naik, som också är biträdande direktör för Judith och Stuart Colton Center for Autoimmunity vid NYU Langone.

"Bevis på minskad HIF-1alfa-verkan, eller undertryckande, skulle också kunna fungera som en biomarkör, eller molekylär signatur, att andra antiinflammatoriska behandlingar fungerar", säger Dr. Jose W. Sher, medförfattare till studien och biträdande professor i medicin vid NYU Grossman School of Medicine.

Sher, som också är chef för Psoriatic Arthritis Center och Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity vid NYU Langone, säger att teamet planerar att utveckla experimentella läkemedel som kan blockera HIF-1alpha och laktat i huden "för att avsluta den onda cirkeln av IL-17-driven inflammation i hudsjukdomar. Vår studie utökar avsevärt möjligheterna till terapeutiska alternativ."

Naik betonar att även om många tillgängliga psoriasisbehandlingar, inklusive steroider och immunsuppressiva läkemedel, minskar inflammation och symtom, botar de inte sjukdomen. Hon sa att fler experiment behövs för att klargöra vilket experimentellt läkemedel som fungerar bäst för att hämma HIF-1alfa innan kliniska prövningar kan påbörjas. Naik och medförfattarna till studien, Ipsita Subudhi och Piotr Konieczny, har lämnat in en patentansökan (US-ansökningsnummer 63/540 794) för en behandling för inflammatoriska hudsjukdomar baserad på deras arbete med att hämma HIF-1alfa.

Det uppskattas att fler än 8 miljoner amerikaner och 125 miljoner människor världen över lider av psoriasis. Tillståndet drabbar både män och kvinnor i lika hög grad.

Resultaten publiceras i tidskriften Immunity.