Nyckelprotein identifierat för att förhindra benförlust vid osteoporos

Osteoporos, ett tillstånd som kännetecknas av porösa och sköra ben, utgör ett betydande hot mot skelettets hälsa. Ben, som är människokroppens huvudsakliga strukturella stöd, ger livsviktigt stöd. När benmassan minskar försämrar det inte bara detta stöd, utan försämrar också den övergripande funktionen, vilket leder till minskad livskvalitet.

I takt med att förekomsten av osteoporos ökar i den åldrande befolkningen ökar belastningen på hälsovårdsresurserna för långtidsvård. Därför är det nödvändigt att förstå mekanismerna som bidrar till utvecklingen av osteoporos och utveckla effektiva riktade behandlingar för att minimera dess långsiktiga inverkan.

Osteoblaster och osteoklaster är två typer av celler som spelar en nyckelroll i underhållet och ombyggnaden av benvävnad. Medan osteoblaster är benbildande celler och ansvarar för syntesen och avsättningen av ny benvävnad, är osteoklaster bennedbrytande celler som är involverade i nedbrytningen och avlägsnandet av gammal eller skadad benvävnad.

En ökning av andelen osteoklaster leder till benförlust vid tillstånd som osteoporos, reumatoid artrit (inflammation i lederna) och skelettmetastaser (cancer som har spridit sig till benen). Osteoklaster uppstår från differentieringen av makrofager eller monocyter, som är typer av immunceller.

Hämning av osteoklastdifferentiering kan således fungera som en terapeutisk strategi för att förhindra benförlust. Men de exakta molekylära mekanismerna som reglerar den komplexa processen med benombyggnad är fortfarande oklara.

I en ny studie grävde professor Tadayoshi Hayata, Takuto Konno och Hitomi Murachi från Tokyo University of Science, tillsammans med kollegor, djupare in i den molekylära regleringen av osteoklastdifferentiering. Stimulering av receptorn nukleär faktor kappa B-aktivatorligand (RANKL) inducerar differentiering av makrofager till osteoklaster.

Dessutom har benmorfogenetiskt protein (BMP) och transformerande tillväxtfaktor (TGF)-β-signaleringsvägar varit inblandade i regleringen av RANKL-medierad osteoklastdifferentiering. I den aktuella studien försökte forskarna undersöka rollen av Ctdnep1, ett fosfatas (ett enzym som tar bort fosfatgrupper) som rapporteras undertrycka BMP- och TGF-β-signalvägarna.

Studien publicerades i tidskriften Biochemical and Biophysical Research Communications.

Professor Hayata säger: "RANKL fungerar som en "accelerator" för differentiering av osteoklaster. Att köra bil kräver inte bara en gaspedalen, utan också bromsar. Här fann vi att Ctdnep1 fungerar som en "broms" vid osteoklastdifferentiering." p>

Forskarna undersökte först uttrycket av Ctdnep1 i makrofager från möss behandlade med RANKL och kontrollceller utan behandling. De noterade att Ctdnep1-uttryck inte förändrades som svar på RANKL-stimulering. Emellertid lokaliserades den i cytoplasman i granulär form i makrofager och differentierades till osteoklaster, annorlunda än dess normala perinukleära lokalisering i andra celltyper, vilket tyder på dess cytoplasmatiska funktion vid osteoklastdifferentiering.

Dessutom resulterade Ctdnep1 knockout (nedreglering av genen) i en ökning av antalet osteoklaster som är positiva för tartratresistent surt fosfatas (TRAP), där TRAP är en markör för differentierade osteoklaster.

Ctdnep1 knockout resulterade i ökat uttryck av nyckeldifferentieringsmarkörer, inklusive "Nfatc1", en master transkriptionsfaktor inducerad av RANKL för osteoklastdifferentiering. Dessa resultat stöder en "hämmande funktion" av Ctdnep1, varigenom den negativt reglerar osteoklastdifferentiering. Dessutom resulterade knockout av Ctdnep1 också i ökad kalciumfosfatabsorption, vilket tyder på en hämmande roll för Ctdnep1 vid benresorption.

Slutligen, även om Ctdnep1-knockout inte förändrade BMP- och TGF-β-signalvägarna, visade Ctdnep1-defekta celler ökade nivåer av fosforylerade (aktiverade) proteiner som är produkter av RANKL-signalvägen. Dessa resultat tyder på att den undertryckande effekten av Ctdnep1 på osteoklastdifferentiering kanske inte förmedlas genom BMP- och TGF-β-signalvägarna, utan genom negativ reglering av RANKL-signalvägen och Nfatc1-proteinnivåer.

Sammantaget ger dessa resultat nya insikter i osteoklastdifferentieringsprocessen och identifierar potentiella terapeutiska mål som kan användas för att utveckla behandlingar som syftar till att minska benförlust på grund av osteoklastöveraktivitet. Förutom sjukdomar som kännetecknas av benförlust har Ctdnep1 också identifierats som en orsaksfaktor vid medulloblastom, en hjärntumör hos barn. Författarna är optimistiska att deras forskning kan utvidgas till andra mänskliga sjukdomar utöver benmetabolism.

Professor Hayata avslutar: "Våra resultat tyder på att Ctdnep1 krävs för att förhindra överdriven osteoklastogenes. Dessa resultat kan ytterligare utöka kunskapen om hur fosforylerings-defosforyleringsnätverket kontrollerar osteoklastdifferentiering och kan ge nya terapeutiska strategier för behandling av bensjukdomar associerade med överdriven osteoklastaktivitet."