"MUSIK-karta" visar att vissa hjärnceller åldras snabbare

Ingenjörer vid University of California, San Diego, har upptäckt att vissa hjärnceller åldras snabbare än andra, och de är oproportionerligt rikliga hos personer med Alzheimers sjukdom. Forskarna observerade också skillnader i åldrandeprocessen hos vissa hjärnceller beroende på kön: Hjärnbarken hos kvinnor har en högre andel "gamla" oligodendrocyter jämfört med "gamla" neuroner jämfört med hjärnbarken hos män.

Dessa upptäckter möjliggjordes tack vare en ny teknik som kallas MUSIC (kartläggning av nukleinsyrainteraktioner i enskilda celler), vilken gör det möjligt för forskare att kika in i enskilda hjärnceller och kartlägga interaktionerna mellan kromatin – den tätt spiralformade formen av DNA – och RNA. Tekniken gör det möjligt att visualisera dessa interaktioner på individuella cellnivå och studera hur de påverkar genuttryck.

"MUSIK är ett kraftfullt verktyg som gör att vi kan få djupare insikt i de komplexa aspekterna av Alzheimers sjukdom ", säger seniorförfattaren till studien, Sheng Zhong, professor vid Shu Chien-Gen Lais institution för bioteknik vid Jacobs School of Engineering vid University of California, San Diego.

"Denna teknik har potential att avslöja nya molekylära mekanismer som ligger bakom Alzheimers sjukdomspatologi, vilket skulle kunna bana väg för mer riktade terapeutiska insatser och förbättrade resultat för patienter."

Den mänskliga hjärnan innehåller ett komplext nätverk av celler som kommunicerar och interagerar på komplexa sätt. Inom var och en av dessa celler interagerar genetiska komponenter, inklusive kromatin och RNA, dynamiskt för att bestämma kritiska cellulära funktioner. Allt eftersom hjärnceller växer och åldras förändras dessa interaktioner mellan kromatin och RNA. Och dessa komplex kan variera kraftigt från cell till cell, särskilt i mogna celler. Att reda ut dessa interaktioners invecklade egenskaper har dock förblivit en utmaning.

Till undsättning kom en teknik som kallas MUSIC, som ger en inblick i hur enskilda hjärnceller fungerar inuti. Med hjälp av MUSIC analyserade Zhongs team hjärnprover efter döden, särskilt mänsklig frontal cortexvävnad, från 14 donatorer i åldern 59 år och äldre, av vilka vissa hade Alzheimers sjukdom och vissa inte.

De fann att olika typer av hjärnceller uppvisade olika mönster av interaktioner mellan kromatin och RNA. Intressant nog tenderade celler med färre korta kromatininteraktioner att visa tecken på åldrande och Alzheimers sjukdom.

”Genom att använda denna transformativa teknik för att analysera enskilda celler fann vi att vissa hjärnceller är äldre än andra”, sa Zhong. Han förklarade att personer med Alzheimers hade ett högre antal av dessa äldre hjärnceller än friska personer.

Forskare tror att upptäckten kan bidra till att utveckla nya behandlingar för Alzheimers sjukdom.

"Om vi kan identifiera dysreglerade gener i dessa gamla celler och förstå deras funktioner i den lokala kromatinstrukturen, kan vi också kunna identifiera nya potentiella terapeutiska mål", säger studiens förstaförfattare Xingzhao Wen, en doktorand i bioinformatik i Zhongs laboratorium.

Studien fann också könsskillnader i hur hjärnceller åldras. I kvinnors hjärnbark fann forskarna en högre andel gamla oligodendrocyter jämfört med gamla neuroner. Oligodendrocyter är en typ av hjärncell som bildar ett skyddande lager runt neuroner. Med tanke på deras avgörande roll för att upprätthålla normal hjärnfunktion kan ett ökat antal gamla oligodendrocyter förvärra kognitiv nedgång.

"Den oproportionerliga närvaron av åldrande oligodendrocyter i kvinnors hjärnbark kan kasta nytt ljus över de ökade riskerna för neurodegenerativa och psykiatriska störningar som observerats hos kvinnor", sa Wen.

Nästa steg för forskarna blir att ytterligare optimera MUSIC så att det kan användas för att identifiera faktorer – såsom regulatoriska gener och genetiska kretsar – som är ansvariga för accelererat åldrande i vissa hjärnceller.

"Vi kommer sedan att utveckla strategier för att undertrycka aktiviteten hos dessa gener eller kretsar, i hopp om att sakta ner hjärnans åldrande", sa Zhong.

Resultaten av arbetet beskrivs i detalj i en artikel publicerad i tidskriften Nature.