En liten molekyl är lovande för reparation av myelinskidan

När möss som härmade symtomen på multipel skleros (MS) och laboratorieodlade mänskliga hjärnceller behandlades med en ny hämmare av proteinfunktionen som kallas ESI1, visade de förmågan att återställa viktiga myelinskidor som skyddar en hälsosam axonfunktion.

Genombrottet, som publiceras i tidskriften Cell, verkar övervinna svårigheter som länge har hämmat tidigare försök att reversera den form av nervskada som berövar personer med MS motorisk kontroll och gradvis minskar kognitiv funktion hos många människor allt eftersom de åldras.

"Det finns för närvarande inga effektiva behandlingar för att reparera myelinskador vid förödande demyeliniserande sjukdomar som MS", säger korresponderande författaren Q. Richard Lu, Ph.D., en expert på hjärnforskning vid Cincinnati Children's. "Dessa resultat är betydelsefulla eftersom de föreslår nya behandlingsvägar som potentiellt kan förändra det terapeutiska fokuset från symtomhantering till att aktivt främja myelinreparation och regenerering."

Stimulera läkning genom att ta bort hinder

Den avgörande insikten som ledde till de nya upptäckterna var observationen att skadade områden i hjärnan vid MS fortfarande innehåller den typ av celler som behövs för att reparera myelinskador, men sjukdomen aktiverar andra celltyper och signaler som samverkar för att undertrycka reparationsfunktionen.

Dessa hjälpsamma celler i hjärnan, kallade oligodendrocyter, ansvarar för att producera myelinskidorna som lindas runt nervcellernas axoner, likt plastisolering runt en tråd. När det skyddande myelinet skadas, vare sig det är på grund av sjukdom eller slitage på grund av ålder, störs nervsignaleringen. Beroende på vart de skadade nerverna leder kan dessa störningar påverka rörelse, syn, tänkande med mera.

I huvudsak hittade forskargruppen ett sätt att låsa upp den undertryckta reparationsprocessen, vilket frigör oligodendrocyter (OL) för att göra sitt jobb.

Att identifiera de genetiska förändringar och signaler som är involverade i processen för reparationsundertryckning och att hitta en liten molekylförening som kunde reversera undertryckningen var en komplex uppgift. Projektet, som sträckte sig över mer än fem år, involverade fyra medförfattare och 29 medförfattare från Cincinnati Children's, University of Cincinnati och 14 andra institutioner, inklusive universitet i Australien, Kina, Tyskland, Indien, Singapore och Storbritannien.

Teamets viktigaste resultat:

Identifiera en mekanism som förhindrar myelinproduktion vid MS

Analys av bevarad obduktionsvävnad visade att OL i MS-lesioner saknar ett aktiverande histonmärke som kallas H3K27ac, samtidigt som de uttrycker höga nivåer av två andra repressiva histonmärken, H3K27me3 och H3K9me3, associerade med tystandet av genetisk aktivitet.

Att hitta en förening som kan reversera undertryckandet

Forskargruppen undersökte ett bibliotek med hundratals småmolekylära föreningar som är kända för att rikta in sig på enzymer som kan modifiera genuttryck och påverka undertryckta OL. Gruppen fann att föreningen ESI1 (epigenetisk tystande hämmare-1) var nästan fem gånger mer potent än någon annan undersökt förening.

Föreningen tredubblade nivåerna av det önskade histonmärket H3K27ac i OL, samtidigt som den dramatiskt minskade nivåerna av två repressiva histonmärken. Dessutom avslöjade studien ett nytt sätt på vilket ESI1 främjar skapandet av speciella membranfria reglerande noder, så kallade "biomolekylära kondensat", inuti cellkärnan som kontrollerar nivåerna av fett och kolesterol.

Dessa noder fungerar som kontaktpunkter för att öka produktionen av essentiella fetter och kolesterol som behövs för att skapa myelin, en viktig komponent i nervfibrer.

Demonstrerar fördelar hos möss och laboratorieodlad mänsklig vävnad

Hos både åldrande möss och möss som imiterar MS ökade ESI1-behandling myelinproduktionen och förbättrade förlorad neurologisk funktion. Testerna inkluderade spårning av genaktivering, mätning av mikroskopiska nya myelinskidor som omger axoner och observation av att behandlade möss var snabbare på att slutföra en vattenlabyrint.

Teamet testade sedan behandlingen på laboratorieodlade mänskliga hjärnceller. Teamet använde en typ av hjärnorganoid som kallas myelinorganoider, vilka är mycket enklare än fullfjädrade hjärnor men ändå producerar komplexa myeliniserande celler. När organoiderna exponerades för ESI1 förlängde behandlingen myelinskidan hos de myeliniserande cellerna, rapporterar studien.

Konsekvenser och nästa steg

MS är den mest kända av flera stora neurodegenerativa sjukdomar. De nya rönen skulle kunna inspirera till en ny metod för att stoppa de degenerativa effekterna av dessa tillstånd, säger Lu.

Myelinregenereringsbehandlingar kan också vara till hjälp för personer som återhämtar sig från hjärn- och ryggmärgsskador.

Men den mest långtgående implikationen av forskningen är möjligheten att ESI1 eller liknande föreningar skulle kunna användas för att hjälpa till att bromsa eller till och med reversera de kognitiva förluster som ofta uppstår med åldern. Många studier har visat att myelinförlust spelar en roll i åldersrelaterad kognitiv nedgång, säger Lu.

Mer forskning behövs dock för att avgöra om ESI1 kan användas i kliniska prövningar som en potentiell behandling. Till exempel kan effekterna av ESI1 behöva modifieras genom att justera dosen och behandlingstiden eller genom att använda "pulserad terapi" vid specifika tidsfönster. Mer forskning behövs också för att avgöra om ännu effektivare substanser än ESI1 kan utvecklas.

"Den här studien är bara början", säger Lu. "Före upptäckten av ESI1 trodde de flesta forskare att misslyckad remyelinisering vid MS berodde på stoppad utveckling av progenitorceller. Nu visar vi bevis på att en reversering av nedregleringen av OL i den skadade hjärnan kan möjliggöra myelinregenerering."