Forskare har upptäckt en ny väg till cancercellsdöd med cellgifter

Kemoterapi förstör cancerceller. Men sättet dessa celler dör på verkar skilja sig från vad man tidigare förstått. Forskare vid Nederländska cancerinstitutet, under ledning av Tijn Brummelkamp, har upptäckt ett helt nytt sätt som cancerceller dör på: genom genen Schlafen11.

"Detta är en mycket oväntad upptäckt. Cancerpatienter har behandlats med kemoterapi i nästan ett sekel, men denna väg till celldöd har aldrig observerats tidigare. Var och när detta sker hos patienter behöver undersökas ytterligare. Denna upptäckt kan i slutändan få konsekvenser för behandlingen av cancerpatienter." De publicerade sina resultat i tidskriften Science.

Många cancerbehandlingar skadar cellernas DNA. Efter för mycket irreversibel skada kan cellerna initiera sin egen död. Skolbiologi lär oss att ett protein som heter p53 tar kontroll över denna process. p53 säkerställer att skadat DNA repareras, men initierar cellsjälvmord när skadan blir för allvarlig. Detta förhindrar att celler delar sig okontrollerat och bildar cancer.

Överraskning: Obesvarad fråga

Det låter som ett idiotsäkert system, men verkligheten är mer komplicerad. "I mer än hälften av tumörerna fungerar p53 inte längre", säger Brummelkamp. "Huvudaktören där, p53, spelar ingen roll. Så varför dör cancerceller utan p53 fortfarande när man skadar deras DNA med kemoterapi eller strålbehandling? Till min förvåning var det en obesvarad fråga."

Hans forskargrupp upptäckte sedan, tillsammans med kollegan Revuena Agamis grupp, ett tidigare okänt sätt på vilket celler dör efter DNA-skador. I labbet injicerade de kemoterapi i celler där de noggrant hade modifierat DNA:t. Brummelkamp säger: "Vi letade efter en genetisk förändring som skulle göra det möjligt för cellerna att överleva kemoterapi. Vår grupp har stor erfarenhet av att selektivt inaktivera gener, vilket vi skulle kunna utnyttja fullt ut här."

En ny viktig aktör i celldöd Genom att stänga av gener upptäckte forskargruppen en ny väg till celldöd, ledd av genen Schlafen11 (SLFN11). Huvudforskaren Nicolas Boon sa: "När DNA skadas stänger SLFN11 av cellernas proteinfabriker: ribosomerna. Detta sätter enorm stress på dessa celler, vilket leder till deras död. Den nya vägen vi upptäckte kringgår p53 helt."

SLFN11-genen är inte ny inom cancerforskningen. Den är ofta inaktiv i tumörer från patienter som inte svarar på kemoterapi, säger Brummelkamp. "Vi kan förklara detta samband nu. När celler saknar SLFN11 dör de inte på detta sätt som svar på DNA-skador. Cellerna kommer att överleva, och cancern kommer att fortsätta."

Påverkan på cancerbehandling

"Denna upptäckt öppnar upp många nya forskningsfrågor, vilket är typiskt inom grundforskning", säger Brummelkamp.

"Vi har visat vår upptäckt i cancerceller som odlats i labbet, men många viktiga frågor kvarstår: Var och när sker denna signalväg hos patienter? Hur påverkar den immunterapi eller kemoterapi? Påverkar den biverkningarna av cancerbehandlingar? Om denna form av celldöd också visar sig vara betydande hos patienter, kommer denna upptäckt att få konsekvenser för cancerbehandling. Det här är viktiga frågor att utforska vidare."

Att stänga av gener, en i taget Människor har tusentals gener, av vilka många har funktioner som är oklara för oss. För att fastställa våra geners roller utvecklade forskaren Brummelkamp en metod som använder haploida celler. Dessa celler innehåller bara en kopia av varje gen, till skillnad från de normala cellerna i våra kroppar, som innehåller två kopior. Att hantera två kopior kan vara svårt i genetiska experiment eftersom förändringar (mutationer) ofta sker i bara en av dem. Detta gör det svårt att observera effekterna av dessa mutationer.

Tillsammans med andra forskare har Brummelkamp ägnat år åt att upptäcka processer som är avgörande för sjukdomar med hjälp av denna mångsidiga metod. Till exempel upptäckte hans grupp nyligen att celler kan producera lipider på ett annat sätt än vad som tidigare varit känt.

De har upptäckt hur vissa virus, inklusive det dödliga ebolaviruset, lyckas ta sig in i mänskliga celler. De har undersökt cancercellers resistens mot vissa behandlingar och identifierat proteiner som fungerar som bromsar på immunförsvaret, med implikationer för cancerimmunterapi.

Under senare år har hans team upptäckt två enzymer som förblev okända i fyra decennier och som visat sig vara avgörande för muskelfunktion och hjärnans utveckling.