Zelboraf

Läkemedlet Zelboraf är en liten molekyl med intern användning, och dessutom är det en kinashämmare.

Indikationer Zelboraf

Läkemedlet är indicerat för eliminering av metastatiska eller ooperativa former av melanom, medan en mutation av typen BRAF V600 borde hittas i sina celler.

Släpp formulär

Det framställs i tabletter med en volym på 240 mg. En blisterplatta innehåller 8 tabletter. Förpackningen innehåller 7 sådana blåsor.

Farmakodynamik

Vemurafenib är en hämmare med låg molekylvikt för intern användning. Det undertrycker den aktiva formen av enzymet BRAF-kinaser. Uppträder i BRAF genmutationer provocera olika konstitutiv aktivering av BRAF proteinaktivitet typ, vilket resulterar i överdriven tillväxt signalering tillsammans med förökning av celler kan inträffa trots att det inte finns några gemensamma patogener som framkallar tillväxt. Att vara en potent selektiv inhibitor av onkogen av BRAF-typen, sänker vemurafenib-substansen signaleringen längs den väg som är ansluten till MAPK. Bland de BRAF-utgångsmaterial som är mest studerade är metyletylketon.

Fosforylering av detta ämne under inverkan av BRAF skapar en aktiv form av pMEC, och det fosforylerar ytterligare den extracellulära kinasdrivna kinas-typen ERK. Den pERK som bildas som ett resultat av denna process passerar in i kärnan, innefattande transkriptionspatogener som stimulerar cellulär reproduktion och deras överlevnad. Prekliniska in vitro-tester visade att substansen av vemurafenib är en potent fosforyleringshämmare, liksom aktiveringen av MEK-former tillsammans med ERK. Detta gör det möjligt för läkemedlet att sakta ner multiplikationen av tumörceller, vilka, på grund av BRAF V600-mutationen, uttrycker proteiner.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken substans vemurafenib bestämdes med användning nekompartmentnogo analys - undersöktes I och III åtgärd fas (20 patienter som använde medicinen vid en dosering av 960 mg två gånger dagligen under 15 dagar, och 204 patienter som tar medicinering 22 dagar, och nådde jämvikt ... Stat för denna period). Den genomsnittliga toppkoncentrationen och AUCo-hh är 60 μg / ml respektive respektive 600 μg / ml.

När vemurafenib används i en dos av 960 mg 2 r / dag. (2 bord. Volym 240 mg) toppkoncentration i blodplasman når efter ca 4 h. I fallet med upprepad användning av detta läkemedel i doserings ackumulera substansen känne märkbar individuell variabilitet. Fas II-testning visade att den genomsnittliga koncentrationen efter 4 timmar efter användning av droger ökade från 3,6 μg / ml (1 dag) till 49 μg / ml (dag 15). Sålunda var intervallet 5,4-118 | ig / ml.

Livsmedel som innehåller en stor mängd fett ökar den relativa biotillgängligheten för en enstaka dos av substansen (960 mg). Skillnaden mellan toppkoncentrationen och AUC för full mage och fastande var 2,6 respektive 4,7. Toppkoncentrationen ökade från 4 till 8 timmar, när en enstaka dos av medicin konsumeras med mat.

Vid jämviktstillståndet (som inträffar vid den 15: e dagen ungefär 80% av patienterna) vemurafenib mediannivån i blodplasman förblir stabil (koncentrationsnivån att använda morgonen dosering och efter 2-4 h) - ses i förhållande till den genomsnittliga, vars hastighet - 1,13. Märkbar individuell variabilitet noterades också med avseende på läkemedelsinnehållet i blodplasma i ett jämviktsläge, oavsett dosreduktion.

Absorptionshastigheten efter läkemedelsanvändning hos patienter med metastatisk form av melanom är 0,19 h-1 (individuell variation är 101%).

Distributionsvolymen för den aktiva substansen hos patienter med metastatisk form av melanom är 91 liter (individuell variabilitet är 64,8%). Läkemedlet binder väl till plasmaproteiner in vitro (mer än 99%).

95% (genomsnittlig) dosering av läkemedlet utsöndras från kroppen i 18 dagar. Omkring 94% utsöndras tillsammans med avföring, och ännu mindre än 1% av läkemedlet utsöndras i urinen. Eftersom CYP3A4 - är det primära enzym som är ansvarigt för förfarandet enligt in vitro metabolism av den aktiva substansen, är de sönderfallsprodukter av konjugering (glukuroniderings med glykosylering) också observerats hos patienter. I blodplasma kvarstår emellertid läkemedlet i stort sett oförändrat (95%). Även om metaboliska processer inte bidrar till bildandet av den erforderliga mängden nedbrytningsprodukter i plasma, kan betydelsen av metabolism för utsöndringsprocessen inte uteslutas.

Reningskoefficienten för vemurafenib hos personer med metastatisk form av melanom är 29,3 l / dag. (individuell variabilitet är 31,9%). Indexerna för de enskilda halveringstiderna för vemurafenib är 56,9 timmar (skillnaden mellan 5-95% är 29,8-119,5 timmar).

Dosering och administrering

Det rekommenderas att använda 960 mg (4 tabletter med en volym på 240 mg) 2 r / dag, så den dagliga dosen är 1920 mg. Använd läkemedlet krävs på morgonen och kvällarna - intervallet mellan doserna ska vara cirka 12 timmar. Varje dos kan användas i tom mage eller med mat. Svälj tabletten helt, utan att krossa eller tugga. Tvätta med vatten.

Användningen av Zelboraf bör fortsätt tills symtom på sjukdomsprogression eller en oacceptabel toxisk effekt av läkemedlet uppträder.

När hoppa över nästa mottagningen får ta denna dos lite senare, för att stödja läge (2 p. / D), men skillnaden mellan de nya och missade doser bör vara minst 4 timmar. Ta inte 2 doser på en gång. Det rekommenderas också att sänka dosen av läkemedlet till mindre än 480 mg 2 r / dag.

[2]

Använd Zelboraf under graviditet

Om du tar hänsyn till läkemedlets verkningsmekanism kan skador på embryot inträffa. Men det fanns ingen testning för gravida kvinnor. I samband med preklinisk testning på råttor, kunde inte tecken på teratogenicitet hos Zelboraf hittas.

Därför rekommenderas Zelboraf att tas endast när risken för fostret från användningen är lägre än kvinnornas fördelar. Män och kvinnor i reproduktiv ålder ska använda tillförlitliga preventivmedel under hela behandlingskursen, såväl som minst sex månader efter avslutad behandling.

Kontra

Bland de viktigaste kontraindikationerna:

• individuell intolerans mot vemurafenib, liksom andra delar av läkemedel i anamnesen;
• allvarlig form av lever- eller njurinsufficiens
• brist på rätt vattenelektrolytutbyte (inklusive magnesium), som inte kan korrigeras;
• SUIQT;
• före starten av läkemedelsanvändningen är QT-intervallet> 500 ms;
• Användningen av droger, som framkallar förlängningen av värdena för intervallet QT;
• laktationsperiod
• barn med ungdomar under 18 år (läkemedlets säkerhet och effekt har inte bekräftats).

Bieffekter Zelboraf

De flesta biverkningarna uppträder: svår utmattning, utslag i huden, artralgi, liksom fotosensibilisering, diarré, skallighet, illamående, hudklyvning med papillom. Ofta fanns fall av plavocellcancer, som vanligtvis eliminerades genom kirurgi.

Tumörer (godartad eller malign eller ospecificerad typ), inklusive polyper med cyster: oftast är den seborrheiska formen av keratos; ofta utvecklas nya melanom av den primära typen och basalcellen; skvättcellscancer uppträder ibland, inte på huden.

Metabolism: oftast viktminskning och aptit.

Nationalförsamlingens organ: i grunden - problem med smakuppfattning, huvudvärk och polyneuropati; även yrsel och Bells förlamning är vanliga.

Visuella organ: mestadels uveit; Ibland - blockering av retinala vener.

Vaskulär system: ibland observerad vaskulit.

Andningsorgan: Hosta observeras ofta.

Organer av matsmältning: Mycket frekventa symptom är kräkningar eller förstoppning.

Aktinisk keratos form, torr hud, hyperkeratos, solbränna, erytem, hand-fot syndromet huvudsakligen observerade och papulöst makulo-utslag utbrott,;: subkutan vävnad och hud också ganska frekventa manifestationer är follikulit, pilar keratos och förutom pannikulit (inklusive erytem nodosa); i vissa fall - Lyells syndrom och malign exudativ erytem.

Muskuloskeletala systemet: oftast finns det smärtsamma känslor i lemmar, leder, muskler, rygg och dessutom muskuloskeletala smärta och artrit.

Allergi: sådana reaktioner av intolerans som erytem, anafylaktisk chock, generaliserad hudutslag, sänkning av blodtrycket kan observeras. Om det föreligger en allvarlig reaktion på intolerans, ska Zerboraf avbrytas.

Annat: Vanliga manifestationer är feber, perifer puffiness, liksom asthenisk störning.

[1]

Överdos

Tecken på överdosering är klåda och utslag i huden, liksom ökad utmattning.

I ett sådant fall är det nödvändigt att avbryta användningen av läkemedlet och istället att tillhandahålla stödjande behandling. Vid biverkningar utförs lämplig symptomatisk behandling. Det bör noteras att det inte finns någon specifik motgift mot detta läkemedel.

Interaktioner med andra droger

Enligt in vivo-testning för att interagera med andra läkemedel (hos patienter med metastaserande melanom) visade att vemurafenib - en måttlig CYP1A2-hämmare agerar kategorier samt inducerare av CYP3A4 kategori.

Genom att kombinera den aktiva ingrediensen med Zelborafa medel som har terapeutisk kort intervall och metaboliseras med CYP1A2 och CYP3A4, deras koncentrationsindikatorer kan variera, är det inte rekommenderat att kombinera dem. Om detta inte är möjligt bör en fördjupning av doseringen av preparatet, som är substratet för CYP1A2, ges i förväg.

Kombination med vemurafenib höjer 2,6 gånger indikator AUC koffein (denna typ CYP1A2-substrat), men midazolam AUC (denna typ CYP3A4-substrat) med en sådan förening tvärtom sänks med 39 procent. När den kombineras med dextrometorfan (CYP2D6 denna typ av substrat), såväl som dess nedbrytningsprodukt (Dextrorfan), dess AUC ökade med cirka en 47% effekt på farmakokinetiken av dextrometorfan. Det bör noteras att det inte kan medieras av undertryckandet av CYP2D6.

Som ett resultat, i kombination med mottagning vemurafenib kan öka AUC S-warfarin (denna typ CYP2C9-substrat) med 18%, emellertid bör försiktighet kombinera det med warfarin, ytterligare spårning indikatorer INR.

Information som erhållits enligt en studie in vitro, avslöjade att vemurafenib - ett CYP3A4-substrat typ, så att i kombination med starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 kan ändra typen av koncentration. Potenta hämmare av CYP3A4 typ (såsom ketokonazol med itrakonazol, och klaritromycin, iefazadon och atazanavir och tillsats saquinavir, ritonavir, nelifnavir och Indinavir, och med dem, telitromycin och vorikonazol) samt inducerare av typ CYP3A4 (såsom fenytoin karbamazepin, rifampicin, rifabutin och rifapentin med fenobarbital) bör vara noga med att använda samtidigt med vemurafenib.

[3], [4]

Förvaringsförhållanden

Förvara läkemedlet på ett ställe som är stängt från solljus, för att få tillgång till barn, såväl som fukt. Temperaturförhållanden - högst 30 ° С.

Hållbarhetstid

Zelboraf får användas i 2 år från tillverkningstillfället.