X-länkat lymfoproliferativt syndrom: symtom, diagnos, behandling

X-bunden lymfoproliferativt syndrom (X-Linked lymfoproliferativt syndrom - XLP) är en sällsynt nedärvd sjukdom som kännetecknas av nedsatt immunsvar mot Epstein-Barr-virus (Epstein-Barr-virus-EBV). XLP identifierades först 1969 av David T. Purtilo et al., Som observerade en familj där pojkar dog av smittsam mononukleos. Sjukdomen kallades "Duncan syndrom" - vid efternamnet. Efter en tid blev denna immunbrist betecknad i litteraturen som X-bunden lymfoproliferativ syndrom, gen skada som leder till Duncan sjukdom identifierades i 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenes av X-länkad lymfoproliferativ syndrom

EBV är relaterat till familjen mänskliga herpesvirus, det kvarstår i värdcellerna under hela livet. Introduktionen av EBV i kroppen leder till utvecklingen av olika tillstånd, från asymptomatisk transport till utveckling av svåra EBV-infektioner, lymfoproliferativa och onkologiska sjukdomar.

Viruspartikeln består av ett skal - superkapsida bär kapsid gener (viral kapsid antigen - VCA och tidig antigen - EA) och yta glykoproteiner som främjar införandet av viruset in i cellen; en etikett innehållande proteinerna som är nödvändiga för replikation av viruset; kärnor innehållande viralt DNA inkapslat i nukleokapsid. En del av dessa proteiner är ansvarig för införande i målcellerna och replikation av viruset. Virkningen av andra virala proteiner syftar till att minska nivån på EBV: er som förloras av värdens immunsystem under latent uthållighet. Virusgenomet är ett dubbelsträngat DNA bestående av approximativt 172 000 nukleotidpar som kodar för omkring 100 proteiner.

Infekterad EBV bland befolkningen är i genomsnitt 90%. I 70% av fallen uppstår infektion upp till 3 år. Vid 50 års ålder når EBV-infektion 100%. De flesta människor lider av infektioner subkliniskt eller i form av mildt catarralt syndrom i barndomen och ungdomar. Kliniskt uttryckt primär infektion sker huvudsakligen i samband med infektiös mononukleos vid 5-15 års ålder. Efter primär primär EBV-infektion kvarstår persistensen av viruset i minnesb-cellerna under hela livet.

E8V introduktion i cellerna i immunsystemet leder till förverkligandet av den kedja av komplexa interaktioner av virala proteiner med cellulära proteiner, som resulterar i polyklonal aktivering av virustransformerade lymfocyter.

Det normala immunsvaret mot en produktiv (akut eller reaktivering av latent) EBV-infektion utförs genom eliminering av virusinfekterade kpetok tsitotaksicheskimi T-lymfocyter (särskilt CD8 +) och NK-celler och verkan av neutraliserande antikroppar som inhiberar spridningen av viruset mellan målcellerna.

Aktivering av T- och NK-celler initieras genom interaktionen av ligander infekterade B-lymfocyt ytmolekyler med relaterad till immunoglobulinsuperfamiljen homologa CD2: signalmolekyl, aktiverande lymfocyter (signalerings Lymfocytisk aktiveringsmolekyl - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Den erhållna föreningen med SLAM med SLAM-associerat protein (SAP) i cytoplasman av T-celler sker lymfocytaktivering signalering. SAP behövs och för att sända en aktiveringssignal från 2B4 på NK-celler.

Vid infektion av EBV-individer med defekter i SAP-genen realiseras fenotypen av det X-länkade lymfoproliferativa syndromet. Sådana patienter kännetecknas av en störning i aktivering och en minskning av cytotoxiciteten hos CD8 + och NK-celler, en minskning av syntesen av proinflammatoriska och regulatoriska cytokiner.

Symtom på X-länkad lymfoproliferativ syndrom

Som en följd av brott mot immunsvaret, vilket leder till den okontrollerade proliferationen av EBV-transformerade B-celler och virusinfektion av nya målceller inträffar debut kliniska och immunologiska manifestationer av XLP. Beskrev fyra vanligaste fenotyp XLP: allvarlig och ofta dödlig, infektiös mononukleos, malignt lymfoproliferativ villkoret (lymfom, leukemi - främst B-cell), anemi eller pancytopeni, bland annat som ett resultat av virusinducerad hemophagocytic syndrom, dysgammaglobulinemi. Utvecklingen av systemisk nekrotiserande lymfoid vaskulit med kiorioretinit beskrivs också. Skälen till utvecklingen av en viss XLP-fenotyp är inte väl förstådda. Det är troligt att kombinationen av genetiska faktorer med externa faktorer förutbestämmer olika kliniska manifestationer.

Bland externa faktorer är kontakten hos patientens XLP med EBV av största vikt för utvecklingen av vissa kliniska manifestationer. Infektion med viruset är utlösningsmekanismen för bildandet av de mest allvarliga, snabb-progressiva och dödliga sjukdomarna, såsom fulminant infektiös mononukleos, hemofagocytisk syndrom. I 10% av fallen förefaller XLP-fenotypen före infektion med EBV. I regel utvecklas disgammaglobulinemi och lymfom.

Den mest allvarliga manifestationen av XLP är fulminant infektiös mononukleo, som hos 58% av patienterna leder till döden. Patienter har feberepisoder med leukocytos och utseendet på atypiska mononukleärer, lymfadenopati och hepatosplenomegali som ett resultat av lymfocytisk infiltration. Det kan observeras makulopapulärt utslag, katarrhalfenomen, svår nuvarande tonsillit. Kursens svårighetsgrad bestäms av progressiv skada på hepatocyter med bildandet av omfattande nekros. Skador på celler och kärl i levern sker under påverkan av cytokiner som produceras av cirkulerande cytotoxiska T-lymfocyter. Akut snabbt progressiv leversvikt är den vanligaste dödsorsaken hos XLP-patienter som utvecklat infektiös mononukleos.

Cytopeni som akuta tillstånd hos patienter med XLP utvecklas sällan. Det kan isoleras rödcellsanemi, aplastisk eller autoimmun anemi. De mest allvarliga cytopenier observeras på grund av utvecklingen av virusassocierade hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), som är resultatet av B-cell-benmärgsexpansion, T-cell-cytotoxicitet och cytokinemia. Kliniken för virusrelaterad HLG kan utvecklas både mot en bakgrund av allvarlig infektiös mononukleos och oberoende. Dess viktigaste symptomen - en progressiv cytopeni med skador på en eller flera bakterier i blod, fenomen lymphohistiocytic hyperplasi och fagocytos av blodceller i benmärgen, åtminstone - i andra organ. Obehandlad lymphohistiocytic aktivering leder till fatala komplikationer till följd av (tung infektion, blödning, cardiopulmonary misslyckande) i nästan 100% av fallen.

Dysgammaglobulinemi, som redan nämnts ovan, kan utvecklas som i EBV-positiva och i EBV-negativa patienter med XLP, oftast finns det olika typer av hypogammaglobulinemi: minskade nivåer av immunglobuliner, selektiv IgA-brist, brist på IgA och IgG vid normal eller förhöjd IgM. Mindre ofta är hypergammaglobulinemi. Immunbrist hos patienter med XLP är en kombinerad natur, vilket leder till utveckling, inte bara för allvarliga bakterie samt svamp-, virus- och opportunistiska infektioner.

Okontrollerad poly- och oligoklonala lymfoproliferation 30% av patienterna med XLP leder till utveckling av lymfom. Oftast detta B-cell-nehodzhkinskkie eller Hodgkins lymfom, inklusive immunoblastiskt sarkom, sällsyntare T- och NK-cellslymfom, nasofaryngealt karcinom, och gastrointestinal, glatta muskeltumörer. Lokalisering av dem i de flesta fall extranodala, cirka 80% av dem utvecklas i ileokalvinkeln.

Diagnos av XLP är ofta svårt på grund av polymorfismen hos den kliniska bilden och sjukdomen sällsynta. Ibland beror emellertid av en tidig och korrekt diagnos prognosen för sjukdomen.

Den slutliga bekräftelsen på diagnosen XLP är detektering av mutationen av SH2D1A-genen genom att genomföra molekylärgenetisk analys. Nedbrytningar i SAP-genen upptäcks emellertid endast hos 60-70% av patienterna med en typisk XLP-klinik och en positiv familjehistoria. Frånvaron av en mutation i genetisk analys bör inte utesluta diagnosen av XLP. När man studerade uttrycket av SAP för patienter med XLP-fenotyp utan en identifierad mutation och hos patienter med en genetiskt bekräftad diagnos var det låg eller frånvarande i båda fallen. För diagnos av sjukdomen hos patienter med typiska och atypiska XLP-fenotyper rekommenderas därför att man använder en kombination av den genetiska analysen av SH2D1A och utvärderingen av graden av SAP-uttryck.

XLP diagnos svårt för atypisk sjukdom som kan försvinna under sken av andra primära immunbrister, primära HLH, leukemi och andra maligniteter. I de flesta fall, vid lägre nivåer av en eller flera fraktioner av immunoglobuliner konjugerade med infektion, autoimmuna sjukdomar (immun cytopeni, hemofagocyterande syndrom, autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar i mag-tarmkanalen), maligna processer och med uteslutande av andra immunbrister produktionen defekt antikropp, diagnostiserad totala variabel immunbrist (OBID). I en genetisk studie diagnostiserades flera patienter med CVID och en familjehistoria med XLP. Därför bör 5H2D1A genanalys utföras på alla patienter med en bild av en manlig CVID, särskilt om vattnet möter familjen ett enda fall av CVID hos män.

Behandling av X-länkad lymfoproliferativ syndrom

Enstaka metoder för behandling av patienter med XLP har inte utvecklats. Olika förebyggande regimer kan användas vid detektering av en defekt i de prekliniska stadierna av XLP. Först och främst kan sjukdomen antas hos pojkar med en karakteristisk familjehistoria och grå eller PCR-negativ med avseende på EBV. Som förebyggande medel kan acyklovir användas. Det visade sig att hans tidiga administrering hämmar viral replikation i orofarynxen. Med det förebyggande målet, rekommenderar vissa författare användningen av IVIG-terapi. Emellertid förhindrar varken acyklovir eller intravenöst immunoglobulin infektion av EBV.

Med utvecklingen av en klinisk bild av en av XLP-fenotyperna behövs särskild terapi. När hypogammaglobulinemi rekommenderas att använda intravenöst immunoglobulin varje månad i en underhållsdos, såväl som antibiotikabehandling.

För behandling av fulminant infektiös mononukleos använt en kombination av höga doser av acyklovir - 500 mg / m ² och metylprednisolon (. 5-6 mg / kg / dag) Av hög IVIG-terapi med hög titer anti-EBV-antikroppar genom hög-och kombinationsterapi med IVIg interferon-a , men vid användning av båda regimerna erhölls endast en kortvarig positiv effekt.

Med utvecklingen av hemofagocyterande syndrom rekommenderas behandlingsprotokoll HLH-94 - hög dos dexametason kombination med etoposid (VP-16) i 15 månader, eller för immunsuppression protokoll som föreslagits av N. Jabado. Båda protokollen tillåter kontroll av lymfocyt-makrofagaktivering inom ramen för XLP och därefter att utföra TSCS.

För behandling av maligna sjukdomar som uppträder i samband med XLP, tillämpas motsvarande standardprotokoll för antineoplastisk terapi.

Utsikterna

Med tanke på den dåliga prognosen för sjukdomsförloppet är en radikal metod att behandla XLP TSCC före infektion med EBV, men erfarenheten av transplantation är mycket begränsad.