X-kromosombundet lymfoproliferativt syndrom: symtom, diagnos, behandling

X-länkat lymfoproliferativt syndrom (XLP) är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av en störning i immunsvaret mot Epstein-Barr-virus (EBV). XLP identifierades först 1969 av David T. Purtilo et al., som observerade en familj där pojkar dog av infektiös mononukleos. Sjukdomen kallades "Duncans syndrom" - efter familjens efternamn. Efter en tid började denna immunbrist i litteraturen kallas X-länkat lymfoproliferativt syndrom, och 1998 identifierades genen vars skada leder till Duncans sjukdom - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenes av X-länkat lymfoproliferativt syndrom

EBV tillhör familjen av humana herpesvirus och finns kvar i värdcellerna under hela livet. Introduktionen av EBV i kroppen leder till utveckling av olika tillstånd, från asymptomatisk bärareskap till utveckling av allvarliga EBV-infektioner, lymfoproliferativa och onkologiska sjukdomar.

Viruspartikeln består av ett membran - superkapsid, som bär kapsidgener (viralt kapsidantigen - VCA och tidigt antigen - EA) och ytglykoproteiner som underlättar virusets introduktion i cellen; en märkning, inklusive proteiner som är nödvändiga för virusreplikation; en kärna som innehåller viralt DNA, innesluten i ett membran - nukleokapsid. En del av dessa proteiner ansvarar för virusets introduktion i målcellerna och replikationen. Verkan av andra virusproteiner syftar till att minska detektionen av EBV av värdens immunsystem under latent persistens. Virusgenomet är ett dubbelsträngat DNA som består av cirka 172 tusen nukleotidpar som kodar för cirka 100 proteiner.

EBV-infektionsgraden bland befolkningen är i genomsnitt 90 %. I 70 % av fallen inträffar infektionen före 3 års ålder. Vid 50 års ålder når EBV-infektionen 100 %. De flesta bär på infektionen subkliniskt eller som ett milt katarrsyndrom i barndomen och tonåren. Kliniskt uttryckt primärinfektion förekommer huvudsakligen i form av infektiös mononukleos i åldern 5–15 år. Efter primär EBV-infektion kvarstår viruset i minnes-B-celler under hela livet.

Introduktionen av E8V i immunsystemets celler leder till implementeringen av en kedja av komplexa interaktioner mellan virala proteiner och cellulära proteiner, vars resultat är polyklonal aktivering av lymfocyter som transformerats av viruset.

Normalt sett sker immunsvaret mot produktiv (akut eller reaktivering av latent) EBV-infektion genom eliminering av virusinfekterade B-celler av cytotaktiska T-lymfocyter (främst CD8+) och NK-celler samt genom neutraliserande antikroppar, vilka hämmar virusets spridning mellan målcellerna.

Aktivering av T- och NK-celler initieras genom interaktion mellan ligander från den infekterade B-lymfocyten och ytmolekyler som tillhör immunoglobulinsuperfamiljen homologa med CD2: signalerande lymfocytaktiveringsmolekyl - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Som ett resultat av SLAM:s koppling till SLAM-associerat protein (SAP) i T-cellens cytoplasma överförs signalen för lymfocytaktivering. SAP är också nödvändig för överföring av aktiveringssignalen från 2B4 till NK-celler.

När individer med defekter i SAP-genen infekteras med EBV, uppstår fenotypen av X-länkat lymfoproliferativt syndrom. Sådana patienter kännetecknas av nedsatt aktivering och minskad cytotoxicitet av CD8+ och NK-celler, samt minskad syntes av proinflammatoriska och regulatoriska cytokiner.

Symtom på X-länkat lymfoproliferativt syndrom

Som ett resultat av immunförsvarsstörningen som leder till okontrollerad proliferation av EBV-transformerade B-lymfocyter och infektion av nya målceller med viruset, debuterar de kliniska och immunologiska manifestationerna av XLP. Fyra vanligaste fenotyperna av XLP har beskrivits: svår och ofta dödlig infektiös mononukleos, maligna lymfoproliferativa tillstånd (lymfom, leukemier - främst B-celler), anemi eller pancytopeni, inklusive på grund av virusinducerat hemofagocytiskt syndrom, dysgammaglobulinemi. Utvecklingen av systemisk nekrotiserande lymfoid vaskulit med korioretinit har också beskrivits. Orsakerna till utvecklingen av en eller annan XLP-fenotyp är otillräckligt studerade. Troligtvis förutbestämmer en kombination av genetiska och externa faktorer olika kliniska manifestationer.

Bland externa faktorer är den viktigaste för utvecklingen av vissa kliniska manifestationer kontakten mellan en XLP-patient och EBV. Infektion med viruset är en utlösande mekanism för bildandet av de allvarligaste, snabbt progredierande och dödligaste sjukdomarna, såsom fulminant infektiös mononukleos och hemofagocytiskt syndrom. I 10 % av fallen uppträder XLP-fenotypen före EBV-infektion. Som regel utvecklas dysgammaglobulinemi och lymfom i detta fall.

Den allvarligaste manifestationen av XLP är fulminant infektiös mononukleos, som är dödlig hos 58 % av patienterna. Patienterna har feberepisoder med leukocytos och uppkomsten av atypiska mononukleära celler, lymfadenopati och hepatosplenomegali som ett resultat av lymfocytinfiltration. Makulopapulärt utslag, katarralsymtom och svår tonsillit kan observeras. Svårighetsgraden av förloppet bestäms av progressiv skada på hepatocyter med bildandet av omfattande nekros. Skador på leverceller och kärl uppstår under påverkan av cytokiner som produceras av cytotoxiska T-lymfocyter som migrerar från cirkulationen. Akut snabbt progressiv leversvikt är den vanligaste dödsorsaken hos XLP-patienter som har utvecklat infektiös mononukleos.

Cytopenier som akuta tillstånd hos patienter med XLP utvecklas mer sällan. Detta kan vara isolerad rödcellsanemi, aplastisk eller autoimmun anemi. De allvarligaste cytopenierna observeras på grund av utvecklingen av virusassocierad hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH), vilket är ett resultat av B-cellsexpansion i benmärgen, T-cellscytotoxicitet och cytokinemi. Kliniken för virusassocierad HLH kan utvecklas både mot bakgrund av svår infektiös mononukleos och oberoende. Dess huvudsakliga manifestationer är progressiv cytopeni med skada på en eller flera hematopoetiska bakterier, lymfohistiocytisk hyperplasi och fagocytos av blodkroppar i benmärgen, mer sällan - i andra organ. Utan behandling leder lymfohistiocytisk aktivering till döden på grund av komplikationer (allvarliga infektioner, blödningar, hjärt-lungsvikt) i nästan 100 % av fallen.

Dysgammaglobulinemi, som nämnts ovan, kan utvecklas hos både EBV-positiva och EBV-negativa patienter med XLP. De vanligaste typerna av hypogammaglobulinemi är: minskade nivåer av alla immunglobuliner, selektiv IgA-brist, IgA- och IgG-brist med normala eller förhöjda IgM-nivåer. Hypergammaglobulinemi är mindre vanligt. Immunbrist hos patienter med XLP är kombinerad, vilket leder till utveckling av inte bara allvarliga bakteriella, utan även svamp-, virus- och opportunistiska infektioner.

Okontrollerad poly- och oligoklonal lymfoproliferation hos 30 % av patienter med XLP leder till utveckling av lymfom. Oftast är det B-cells icke-Hodgkins eller Hodgkins lymfom, inklusive immunoblastiska sarkom, mindre vanliga är T- och NK-cellslymfom, nasofaryngeala och gastrointestinala karcinom, glattmuskeltumörer. Deras lokalisering är i de flesta fall extranodal, cirka 80 % av dem utvecklas i ileocekalvinkeln.

Diagnos av XLP är ofta svår på grund av polymorfismen i den kliniska bilden och sjukdomens sällsynthet. Ibland beror dock sjukdomens prognos på tidig och korrekt diagnos.

Den slutgiltiga bekräftelsen av XLP-diagnosen är detektionen av SH2D1A-genmutationen genom molekylärgenetisk analys. SAP-genmutationer detekteras dock endast hos 60–70 % av patienterna med typiska XLP-kliniska särdrag och en positiv familjehistoria. Avsaknaden av mutation under genetisk analys bör inte utesluta diagnosen XLP. När man studerar SAP-uttrycket hos patienter med XLP-fenotypen utan en identifierad mutation och hos patienter med en genetiskt bekräftad diagnos var det lågt eller frånvarande i båda fallen. Därför rekommenderas en kombination av SH2D1A-genetisk analys och SAP-uttrycksbedömning för att diagnostisera sjukdomen hos patienter med typiska och atypiska XLP-fenotyper.

Diagnosen av XLP kompliceras av sjukdomens atypiska förlopp, vilket kan döljas under maskeringen av andra primära immunbrister, primär HLH, hemoblastoser och andra maligna neoplasmer. Oftast, med en minskning av nivåerna av en eller flera immunglobulinfraktioner associerade med infektiösa komplikationer, autoimmuna sjukdomar (immuncytopenier, hemofagocytiskt syndrom, autoimmuna inflammatoriska sjukdomar i mag-tarmkanalen), maligna processer, och med uteslutning av andra immunbrister med defekter i antikroppsproduktion, diagnostiseras gemensam variabel immunbrist (CVID). Genetisk testning har diagnostiserat XLP hos flera patienter med CVID och en familjehistoria. Därför bör 5H2D1A-genanalys utföras på alla manliga patienter med en bild av CVID, särskilt om det finns mer än ett fall av CVID hos män i en familj.

Behandling av X-länkat lymfoproliferativt syndrom

Det finns inga enhetliga metoder för behandling av patienter med XLP. Olika profylaktiska behandlingar kan användas om defekten upptäcks i de prekliniska stadierna av XLP. Först och främst kan sjukdomen antas hos pojkar med en karakteristisk familjehistoria och sero- eller PCR-negativ för EBV. Acyklovir kan användas som ett profylaktiskt medel. Tidig administrering har visat sig hämma virusreplikation i orofarynx. För profylaktiska ändamål rekommenderar vissa författare IVIG-behandling. Emellertid förhindrar varken acyklovir eller intravenöst immunglobulin EBV-infektion.

Vid utvecklad klinisk bild av någon av XLP-fenotyperna krävs specifik behandling. Vid hypogammaglobulinemi rekommenderas intravenöst immunoglobulin varje månad i underhållsdos, samt antibakteriell behandling.

För behandling av fulminant infektiös mononukleos användes en kombination av höga doser aciklovir - 500 mg/m2 ^och metylprednisolon (upp till 5-6 mg/kg/dag), högdos IVIG-behandling med hög titer av anti-EBV-antikroppar och en kombination av högdos IVIG-behandling med interferon-alfa. Vid användning av båda behandlingsregimerna uppnåddes dock endast en kortsiktig positiv effekt.

Vid utveckling av hemofagocytiskt syndrom rekommenderas behandling enligt HLH-94-protokollet - en kombination av höga doser dexametason med etoposid (VP-16) i 15 månader, eller enligt det immunsuppressiva protokoll som föreslagits av N. Jabado. Båda protokollen möjliggör övervakning av lymfocyt-makrofagaktivering inom ramen för XLP och därefter utförande av HSCT.

För behandling av maligniteter som uppstår i samband med XLP används lämpliga standardprotokoll för antineoplastisk behandling.

Prognos

Med tanke på sjukdomens dåliga prognos är den radikala metoden för behandling av XLP HSCT före EBV-infektion, men erfarenheten av transplantation är mycket begränsad.