X-kromosombundet hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1)

X-länkat hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1) är den vanligaste formen av sjukdomen och står för cirka 70 % av fallen av hyper-IgM-syndrom.

För mer än 10 år sedan upptäcktes en gen vars mutationer leder till utvecklingen av HIGM1-formen av sjukdomen. År 1993 publicerades resultaten av fem oberoende forskargruppers arbete, vilket visar att mutationer i CD40-ligandgenen (CD40L) är en molekylär defekt som ligger bakom den X-länkade formen av hyper-IgM-syndrom. Genen som kodar för proteinet gp39 (CD154) - CD40L, är lokaliserad på den långa armen av X-kromosomen (Xq26-27). CD40-liganden uttrycks på ytan av aktiverade T-lymfocyter.

Hittills har mer än 100 unika mutationer i CD40L-genen upptäckts. Mutationer förekommer i hela genen. Vissa mutationer kan uttrycka små mängder CD40L, vilket orsakar en mildare klinisk fenotyp av sjukdomen. Ett brett spektrum av infektiösa manifestationer hos patienter med XHIGM förklaras av kombinerad immunbrist. Defekten i antikroppsbildning är en direkt konsekvens av försämrad interaktion mellan CD40-CD40L-receptorparet, vilket leder till försämrad signalöverföring genom CD40 B-lymfocyter och IgG-syntes. Den cellulära defekten, på grund av vilken antiinfektiös resistens mot intracellulära patogener försämras, opportunistiska infektioner utvecklas och mognaden av T-lymfocyter försämras, orsakas av försämrad interaktion mellan T-lymfocyter och antigenpresenterande celler (APC). Det är troligt att IgM-nivåerna hos patienter ökar med åldern, särskilt i fall med sen initiering av ersättningsterapi, vilket återspeglar kronisk antigenstimulering snarare än en direkt konsekvens av en molekylär defekt.

Symtom på X-länkat hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1)

De första kliniska manifestationerna av HIGM1 kan inkludera infektioner i olika lokalisationer.

Liksom vid andra defekter i antikroppsproduktionen domineras den kliniska bilden av höggradig hjärtinfarkt (HIGMI) av upprepade bakterieinfektioner. Engagemang av olika delar av bronkopulmonella systemet och ÖNH-organen noteras med störst frekvens. Upprepade lunginflammationer kännetecknas av en tendens till ett utdraget förlopp och ett otillräckligt svar på standard antibakteriell behandling.

Dessutom inkluderar det infektionsspektrumet Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidier, Mycobacteria, dvs. opportunistiska infektioner karakteristiska för cellulära defekter. Virus- och svampinfektioner noteras också. Ungefär en tredjedel av patienter med hyper-IgM diagnostiseras med immunbrist när patienten utvecklar pneumocystis-pneumoni vid 1 års ålder.

Karakteristiskt för XHIGM-syndrom är att mag-tarmkanalen är involverad i den infektionsmässiga processen, med ulcerösa lesioner i dess olika sektioner. Diarré, som utvecklas hos 50 % av patienterna, kan vara både akut och kronisk och orsakas ofta av kryptosporidiosinfektion. En hög incidens av skleroserande kolangit, en allvarlig och ofta dödlig komplikation av X-länkat ginep-IgM-syndrom, är också associerad med denna infektion. En hög incidens av lever- och gallvägstumörer är också karakteristiskt för patienter med XHIGM. Normalt uttrycks inte CD40 av gallvägsepitelet, och dess uttryck sker under inflammation och infektion. Avsaknaden av CD40-bindning av gallvägsepitelceller till CD40-liganden leder till deras okontrollerade proliferation. Leverskador hos denna patientgrupp kan identifieras som en av de allvarligaste komplikationerna som bestämmer sjukdomens förlopp och prognos.

Bland CNS-infektioner hos patienter med hyper-IgM-syndrom observeras meningoencefalit orsakad av enterovirus och toxoplasma.

Den vanligaste icke-infektiösa manifestationen av sjukdomen är neutropeni. Neutropeni, med återkommande stomatit, förekommer i 50 % av fallen med X-länkat hyper-IgM-syndrom. Hos vissa patienter är neutropenins förlopp allvarligt, med frekventa återfall, medan det hos andra är intermittent. Genesen av neutropeni vid XH1GM är inte helt klarlagd, autoantikroppar mot neutrofiler detekteras inte, och det finns ingen tydlig korrelation mellan mutationsvarianten i CD40-ligandgenen och utvecklingen av neutropeni. Neutropeni detekteras också hos patienter infekterade med B19-parvovirusinfektion. B-lymfocyter, tymiska epitelceller och eventuellt andra (benmärgsmikromiljöceller) utsöndrar granulocytkolonistimulerande faktor som svar på stimulering av CD40-receptorn, men detta förklarar inte avsaknaden av neutropeni hos de återstående patienterna med CD40-ligandbrist.

Autoimmuna sjukdomar är en karakteristisk manifestation av hyper-IgM-syndrom. Bland autoimmuna komplikationer är frekvensen av ospecifik ulcerös kolit och skleroserande kolangit hög. Immuncytopenier, seronegativ artrit, nefrit,

Den X-länkade formen av HI-IgM-syndrom kännetecknas av lymfadenopati, i vissa fall signifikant hepatosplenomegali. Lymfkörtlarna hos patienter med CD40L-brist kännetecknas av strukturella störningar, underutveckling eller avsaknad av germinalcentra, vilket förklaras av ineffektiv CD40-CD40L-interaktion i exgrafollikulära zoner, och som ett resultat av nedsatt rekrytering av terminala centrala progenitorceller.

Diagnos av X-länkat hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1)

Immunologiskt kännetecknas patienter med CD40L-mutationer av en kraftig minskning av serum-IgG, IgA, IgE med normala eller höga nivåer av IgM.

Antalet cirkulerande B-lymfocyter och större lymfocytsubpopulationer är normalt, även om populationen av IgDCD27+ minnes-B-lymfocyter hos dessa patienter är signifikant reducerad. I de flesta fall är det proliferativa svaret på anti-CD3-antikroppar och FHA inte nedsatt, hudtester med bakteriella och svampantigener är positiva. Funktionen av CD40-receptorn hos B-lymfocyter i den X-länkade formen av hyper-IgM är bevarad, vilket demonstreras in vitro genom perifera blodlymfocyters förmåga att producera IgG och IgE när de inkuberas med anti-CD40-antikroppar eller lösligt CD40L i närvaro av cytokiner. Hos patienter med den X-länkade formen är uttrycket av CD40L av aktiverade CD4+ lymfocyter frånvarande eller kraftigt reducerat (sällan), vilket är ett diagnostiskt kriterium för den X-länkade formen av hyper-IgM.

Behandling av X-länkat hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1)

Om patienten är under 8 år, i frånvaro av allvarliga infektiösa manifestationer och i närvaro av en optimal donator, är benmärgsstamcellstransplantation den behandling som valts. Konservativ behandling för XHIGM består av profylaktisk ersättning med intravenösa immunglobulin (DIGI)-preparat i doser på 400-600 mg/kg per månad.

IgG-nivån före transfusion hos patienter bör bibehållas vid 500 mg/dl. Infektionskontroll uppnås genom att upprätthålla normala serum-IgG-nivåer och antibakteriell behandling. Små barn är särskilt mottagliga för Pneumocystis-pneumoni och utveckling av lunginflammation, och bör därför få profylax med trimetprim/sulfametoxazol (Biseptol). Patienter med neutropeni ordineras granulatinnehållande kolonistimulerande faktorpreparat (Granocyte, Neurogen). Vid allvarliga autoimmuna komplikationer ingår glukokortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel och högdos intravenöst immunglobulin (1-5 g/kg) i behandlingen. För att förhindra utveckling av lever- och gallvägsskador är noggrann övervakning av deras tillstånd nödvändig, inklusive regelbunden ultraljudsundersökning och vid behov leverbiopsi. Eftersom utvecklingen av kronisk kolangit hos dessa patienter är förknippad med kryptosporidios är det nödvändigt att utesluta möjliga infektionskällor, t.ex. dricka kokt eller filtrerat vatten.

Prognos för X-länkat hyper-IgM-syndrom typ 1 (HIGM1)

Den långsiktiga prognosen för XHIGM är fortfarande dålig. En multicenter europeisk studie visade att endast 20 % av patienterna överlever till 25 års ålder. Dödsorsaker inkluderar tidiga infektioner, leversjukdom och tumörprocesser. Därför är den optimala behandlingen för dessa patienter benmärgstransplantation från ett HLA-matchat syskon, en identisk icke-besläktad donator eller ett delvis matchat navelsträngsblod. Även om tidiga rapporter om benmärgstransplantation hos dessa patienter var mycket uppmuntrande, visade resultaten av en nyligen genomförd studie i en grupp XHIM-patienter som transplanterats på europeiska centra endast en överlevnadsgrad på 68 %.