X-länkat hyper-IgM syndrom typ 1 (HIGM1)

X-länkt hyper-IgM typ 1-syndrom (NIGM1) är den vanligaste formen av sjukdomen: denna variant står för cirka 70% av fallen av hyper-IgM syndrom.

För mer än 10 år sedan upptäcktes en gen vars mutationer leder till utvecklingen av sjukdomen HIGM1. År 1993 publicerade fem oberoende studiegrupper resultat som visar att mutationer i CD40-ligandgenen (CD40L) är en molekylär defekt som ligger bakom den X-länkade formen av hyper-IgM syndromet. Genen som kodar för gp39 (CD154) -CD40L-proteinet ligger på den långa armen av X-kromosomen (Xq26-27). Ligand-CD40 uttrycks på ytan av aktiverade T-lymfocyter.

Hittills har mer än 100 unika mutationer av genen CD40L upptäckts. Mutationer uppträder genom hela genen. I vissa mutationer kan uttryckas små mängder av CD40L, vilket orsakar en mildare klinisk fenotyp av sjukdomen. Ett brett utbud av infektiösa manifestationer hos patienter XHIGM förklarade kombinerad immunbrist. Defekten är en direkt följd av växelverkan antikropp överträdelse receptorpar CD40-CD40L, vilket leder till störning av signalen genom CD40 B-lymfocyter och IgG-syntes. Celldefekt, på grund av vilka bryts mot infektioner resistens mot intracellulära patogener och opportunistiska infektioner utvecklas och störd mognad av T-lymfocyt orsakad av kränkning av interaktionen av T-lymfocyter med antigenpresenterande celler (APC). Troliga nivåer av IgM hos patienter ökar med ålder, särskilt i fall av sent debuterande ersättningsterapi, vilket speglar en högre grad av kronisk antigen stimulering än en direkt följd av den molekylära defekten.

Symtom på X-länkt hyper-IgM syndrom typ 1 (NIGM1)

De första kliniska manifestationerna av HIGM1 kan hänföras till infektioner på olika platser.

Liksom vid andra antikroppsdefekter domineras den kliniska bilden av HIGMI av upprepade bakterieinfektioner. Inblandning av olika avdelningar i broncho-pulmonal systemet, ENT-organen noteras med störst frekvens. Upprepad lunginflammation kännetecknas av en tendens till långvarigt flöde, ett otillräckligt svar på standard antibiotikabehandling.

Dessutom innehåller det infektiösa spektratet Toxoplasma gondii P. Carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, d.v.s. Opportunistiska infektioner som är speciella för cellulära defekter. Virus- och svampinfektioner noteras också. Cirka en tredjedel av patienter med hyper-IgM diagnostiserad med ett immunbristtillstånd placeras när en patient utvecklar pneumocystis lunginflammation vid 1 års ålder.

Karaktäristiskt för XHIGM syndrom är inblandning av mag-tarmkanalen i smittsamma processen, med ulcerativa lesioner av dess olika avdelningar. Diarré som utvecklas hos 50% av patienterna kan vara både akut och kronisk och orsakas ofta av kryptosporidios. Denna infektion är också associerad med en hög förekomst av skleroserande kolangit - en svår och ofta dödlig komplikation av X-länkat gynep-IgM syndrom. Den höga incidensen av levertumörer och gallvägar är också karakteristisk för patienter med XHIGM. Normalt uttrycks CD40 inte av biliärt epitel, och dess uttryck inträffar när inflammation, infektion uppträder. Bristen på bindning av CD40-celler av biliärt epitel med CD40-ligand leder till deras okontrollerade proliferation. Leverskador i denna patientgrupp kan identifieras som en av de allvarligaste komplikationerna som bestämmer sjukdomsförloppet och prognosen.

Bland infektionerna i centrala nervsystemet hos patienter med hyper-IgM syndrom noteras meningoencefalit på grund av enterovirus och toxoplasma.

Den vanligaste icke-smittsamma sjukdomar är manifestation av neutropeni. Neytoropeniya, med återkommande stomatit uppträder i 50% av fallen av X-bundet hyper-IgM-syndrom, vissa patienter under neutropeni, svår, med frekventa återfall, medan andra - är intermittent till sin natur, genesis neutropeni vid XH1GM inte klart, autoantikroppar mot neutrofiler är inte definierad det finns ingen tydlig korrelation mellan mutationen i en CD40 ligand gen och utvecklingen av neutropeni. Neutropeni också i patienter infekterade med parvovirus B19 infektion. B-lymfocyter, tymiska epitelceller, och möjligen andra (mikromiljö av de benmärgsceller) utsöndrar granulocytkolonistimulerande faktor som svar på CD40-receptorstimulering, men detta inte förklaras av frånvaron neutropeni i resten av patienterna med brist CD40-ligand.

Autoimmuna störningar är en karakteristisk manifestation av hyper-IgM syndrom. Bland autoimmuna komplikationer är frekvensen av ospecifik ulcerös kolit, skleroserande kolangit hög. Utvecklat även immuncytopeni, seronegativ artrit, nefrit,

För X-länkade formen Giler-IgM-syndrom kännetecknas av lymfadenopati, i vissa fall betydande, hepatosplenomegali. Lymfkörtlar CD40L-saknande patienter kännetecknas av störning av strukturen, hypoplasi eller frånvaron av germinala centra, beroende på ineffektiv interaktionen av CD40-CD40L i eksgrafollikulyarnyh zoner, och följaktligen, rubbning av cellrekrytering av progenitor terminalcentraler.

Diagnos av X-länkt hyper-IgM syndrom typ 1 (NIGM1)

Immunologiskt kännetecknas patienter med CD40L-mutationer av en kraftig minskning av serum IgG, IgA, IgE vid normala eller höga IgM-nivåer.

Antalet cirkulerande B-lymfocyter och stora subpopulationer av lymfocyter normalt, även om befolknings IgDSD27 + minnes-B-lymfocyter i dessa patienter är kraftigt reducerad. I de flesta fall är det proliferativa svaret på anti-CD3-antikroppar och PHA inte bruten, positiva hudtester med bakterie- och svamp antigener. Funktion CD40-receptorn av B-lymfocyter i form av X-bundet hyper-IgM bevaras som demonstreras av förmågan in vitro-IgG och IgE produktion Perifera blodlymfocyter när deras inkubation med anti-CD40-antikropp eller löslig CD40L, i närvaro av cytokiner. Hos patienter med X-bunden formen är frånvarande eller drastiskt reducerad (sällan) uttrycket av CD40L aktiverade CD4 + lymfocyter, som är ett diagnostiskt kriterium för X-kopplad form av hyper-IgM,

Behandling av X-länkt hyper-IgM syndrom typ 1 (NIGM1)

Om patientens ålder är mindre än 8 år, i avsaknad av allvarliga smittsamma manifestationer, och även i närvaro av en optimal givare, är transplantationen av benmärgsstamceller en valfri terapi. Konservativ terapi XHIGM består av profylaktisk ersättning med intravenösa immunoglobulinpreparat (DIGI) i doser på 400-600 mg / kg per månad.

Pre-transfusionsnivån av IgG hos patienter bör bibehållas vid en koncentration av 500 mg / dL. Kontroll av infektioner uppnås genom upprätthållande av en normal nivå av serum IgG, antibiotikabehandling. Unga barn är särskilt mottagliga för pneumocysinfektion och lunginflammation och bör därför få profylax med trimetoprim / sulfametoxazol (biseptol). Patienter med neutropeni föreskrivs granulatberedningar för en cytotoxisk kolonistimulerande faktor (granitocyt, neurogen). Med utvecklingen av allvarliga autoimmuna komplikationer terapi inkluderar kortikosteroider, immunosuppressiva läkemedel, intravenöst immunglobulin in av hög (1-5 g / kg) läge. För att förhindra utvecklingen av leverceller och gallvägar är det nödvändigt med noggrann övervakning av deras tillstånd, inklusive regelbunden ultraljud, om nödvändigt, leverbiopsi. Eftersom utvecklingen av kronisk kolangit hos dessa patienter är associerad med kryptosporidios, är det nödvändigt att utesluta eventuella infektionskällor, d.v.s. Använd kokt eller filtrerat vatten.

Prognosen för X-länkad hyper-IgM syndrom typ 1 (NIGM1)

Den långsiktiga prognosen för XHIGM är fortfarande ogynnsam. En multicenter europeisk studie visade att endast 20% av patienterna överlevde till 25 års ålder. Orsakerna till död är infektion i tidig ålder, sjukdomar i lever och tumörprocesser, I detta avseende är den optimala behandlingen av dessa patienter benmärgstransplantation från HLA identiska syskon, identisk eller orelaterad donator navelsträngsblod är partiellt kompatibla. Även om de första rapporterna om benmärgstransplantation hos dessa patienter var mycket uppmuntrande, visade resultaten från en nyligen genomförd studie hos en grupp patienter med XHIM transplanterade i europeiska centra enbart 68% överlevnad.