Valcite

Ett högaktivt antiviralt terapimedel som förskrivs till patienter med allvarliga virusinfektioner, vars användning kräver att vissa regler följs.

Indikationer Valcite

• cytomegalovirusskador på ljuskänsliga celler i näthinnan hos patienter över 16 år med förvärvat immunbristsyndrom;
• förebyggande av cytomegalovirusinfektion hos organmottagare över 16 år.

[ 1 ]

Släpp formulär

Finns i filmdragerad tablettform. Varje enhet innehåller 450 mg ganciklovir L-valylester.

Farmakodynamik

Ett derivat av den aktiva substansen (L-valylester av ganciklovir eller valganciklovirhydroklorid) är ganciklovir, en syntetisk substans med egenskaper som liknar 2-deoxyguanosin. Denna substans uppvisar aktivitet mot virus: herpes (typ 1, 2, 6, 7 och 8), Epstein-Barr, vattkoppor, hepatit B och cytomegalovirus.

Katalysatorerna för hydrolysprocessen av eterföreningen ganciklovir är esterasenzymer, som snabbt bryter ner Valcyte som har kommit in i människokroppen.

När ganciklovir penetrerar virusinfekterade celler börjar en fosforyleringsreaktion, katalyserad av viralt proteinkinas, med bildandet av monofosfat och sedan trifosfat av detta ämne. Eftersom början av denna process aktiveras av viralt proteinkinas, sker den huvudsakligen i infekterade celler.

Mekanismen för hämning av biosyntesen av viralt deoxiribonukleas beror på att deoxyguanosintrifosfat i viralt deoxiribonukleas ersätts med ganciklovirtrifosfat, vilket ersätter det naturliga elementet och leder till att konstruktionen av den virala DNA-kedjan avbryts eller avsevärt begränsar dess förlängning. Enligt laboratoriestudier är den optimala densiteten för läkemedlets aktiva komponent, som hämmar aktiviteten hos cytomegaloviruskinaser med 50 % (IC50), från 0,02 μg/ml till 3,5 μg/ml.

Inuti de drabbade cellerna metaboliseras ganciklovirtrifosfat gradvis. Från det ögonblick då detta ämne upphör att detekteras i den extracellulära vätskan är dess halveringstid från celler som drabbats av cytomegalivirus ¾ av en dag; från herpes simplexvirus - från sex timmar till en dag.

Läkemedlets virostatiska effekt bekräftas av en minskning av utsöndringen av cytomegalovirus från 46 till 7 % från kroppen hos individer med AIDS och nydiagnostiserad cytomegalovirusassocierad retinit efter fyra veckors behandling med Valcyte.

Farmakokinetik

Processerna som sker i kroppen efter administrering av detta läkemedel studerades med hjälp av exemplet individer som genomgår behandling, cytomegalovirus- och HIV-seropositiva, med förvärvat immunbristsyndrom och CMV-associerad retinit, samt mottagare av solida organ.

De värden som kännetecknar effekten av ganciklovir på kroppen efter intag av Valcyte är dess förmåga att absorberas (biotillgänglighet) och bevarandet av njurfunktionen. Dess biotillgänglighet var likartad för alla patientgrupper som tog läkemedlet. Den systemiska effekten av den aktiva komponenten efter organtransplantation motsvarade doseringsordningen enligt njurfunktionen.

Sugning

Läkemedlets aktiva substans absorberas väl i den gastroduodenala zonen, bryts snabbt ner och bildar ganciklovir, vars andel i den allmänna blodomloppet efter oral administrering av Valcyte är cirka 60%. Läkemedlets systemiska effekt är obetydlig och kortvarig. Den totala serumkoncentrationen under studiens första dag och den högsta plasmadensiteten är cirka 1% respektive 3% av dosen av den aktiva komponenten. Dessa indikatorer ökar när Valcyte-tabletter tas tillsammans med mat.

Distribution

Eftersom valganciklovirhydroklorid metaboliseras snabbt ansågs det inte praktiskt att bestämma dess bindning till serumalbumin. Ganciklovirs bindning till serumalbumin vid en läkemedelsdensitet på 0,5–51 μg/ml bestämdes till 1–2 %. Dess distributionsvolym vid steady state efter en enstaka intravenös injektion är 0,680 ± 0,161 l per kilogram kroppsvikt.

Metabolism

När läkemedlets aktiva substans kommer in i människokroppen hydrolyseras den med god hastighet för att bilda ganciklovir; inga andra nedbrytningsprodukter har identifierats.

Uttag

Läkemedlets aktiva komponent och metaboliten elimineras genom glomerulärfiltret och njurtubuli. Mer än 80 % av ganciklovirs totala clearance beror på blodets rening via njurarna.

Nedsatt njurfunktion resulterade i en långsammare eliminering av ganciklovir från blodet, vilket bidrog till en ökning av den terminala halveringstiden. Denna patientkategori kräver en justerad dos.

Farmakokinetiska index hos personer som genomgick levertransplantation, med en engångsadministrering av en standarddos Valcyte (900 mg per dag), var jämförbara med liknande parametrar hos personer med en stabilt fungerande transplanterad lever.

I en engångsdos av Valcyte (900 mg dagligen) påverkade inte förekomsten av cystisk fibros den kliniska absorptionen av ganciklovir hos lungtransplantationspatienter. Komplexet av kliniska manifestationer var jämförbart med exponeringen vid behandling av andra organtransplantationspatienter med cytomegalovirusassocierade lesioner.

[ 2 ], [ 3 ]

Dosering och administrering

Detta läkemedel kräver noggrann efterföljning av doseringsanvisningarna, eftersom ganciklovir absorberas tio gånger bättre från det än från kapslar med samma namn.

Grundläggande doser av läkemedlet

Induktionsbehandling: Individer med cytomegalovirusassocierad inflammation i näthinnan under den akuta perioden ordineras en engångsdos på 0,9 g (två tabletter morgon och kväll med 12 timmars mellanrum) i tre veckor. Det bör beaktas att långvarig induktionsbehandling ökar sannolikheten för myelotoxicitet.

Underhållsbehandling innebär en engångsdos på 0,9 g per dag. Samma ordination ges till patienter med cytomegalovirusassocierad inflammation i näthinnan i remission. Vid klinisk försämring kan läkaren ordinera upprepad induktionsbehandling.

För att förhindra cytomegalovirusinfektion hos mottagare av donatororgan förskrivs 0,9 g Valcyte en gång från den tionde till den hundrade postoperativa dagen.

Använd Valcite under graviditet

Läkemedlets tillåtna cancerframkallande egenskaper har experimentellt bevisats på försöksdjur (möss). Ganciklovir, som bildas som ett resultat av nedbrytningen av läkemedlets aktiva substans, påverkar reproduktionsförmågan negativt och har teratogena egenskaper.

Under behandling med Valcyte måste kvinnliga patienter i fertil ålder använda tillförlitliga preventivmedel, och manliga patienter måste använda barriärmetoder under hela behandlingsperioden och efter avslutad behandling – i minst tre månader.

Kontraindicerat för gravida och ammande kvinnor.

Kontra

• allergiska reaktioner på läkemedlets komponenter, såväl som acyklovir, valacyklovir;
• gravida och ammande kvinnor;
• barn 0-12 år;
• neutropeni (absolut antal neutrofiler i 1 µl blod <500);
• anemi (hemoglobinnivå <80 g/l);
• trombocytopeni (absolut antal blodplättar i 1 µl blod <25 tusen);
• kreatininclearance <10 ml/min.

Var försiktig vid val av behandlingsregim för äldre patienter och personer med nedsatt njurfunktion.

[ 4 ]

Bieffekter Valcite

De experimentellt identifierade biverkningarna av att ta Valcyte liknar de som registrerats vid terapeutisk användning av ganciklovir.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter med cytomegalovirusretinit och förvärvat immunbristsyndrom är diarré, minskat antal neutrofiler, feber, oral Candida-infektion, migrän och trötthet.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades av mottagare av organdonatorer var magbesvär, skakningar i armar och ben och i hela kroppen, avstötning av transplantat, illamående, migrän, svullnad i benen, förstoppning, sömnlöshet, ryggsmärtor, högt blodtryck och kräkningar. De flesta biverkningarna var milda eller måttliga. Enligt forskarna var de vanligaste biverkningarna som rapporterades av mottagare av organdonatorer leukopeni, diarré, illamående och neutropeni av varierande svårighetsgrad.

Biverkningar efter organtransplantation observerade i minst 2 % av fallen och inte registrerade i gruppen personer med CMV-associerad retinit: högt blodtryck, förhöjda nivåer av kreatinin och/eller kalium i blodet, leverdysfunktion.

Biverkningar av att ta Valcyte, observerade oftare än i 5 % av fallen av profylaktisk administrering hos mottagare av donatororgan, såväl som vid behandling av cytomegalovirusassocierad inflammation i näthinnan:

Matsmältningssystemet: diarré, illamående och kräkningar, buksmärtor och smärtor i epigastriet, förstoppning, matsmältningsstörningar, gaser, vätskeansamling i bukhålan, leverdysfunktion.

Systemiska besvär: feber, trötthet, bensvullnad, perifert ödem, viktminskning, anorexi, vätskeförlust, avstötning av organtransplantationer.

Hematopoies: minskade nivåer av neutrofiler, hemoglobin, blodplättar och leukocyter.

Infektion i munhålan med Candida-svampar.

Organ i centrala och perifera nervsystemet: diffust smärtsyndrom i huvudet, sömnlöshet, skador på perifera nerver, domningar och tremor i kroppsdelar, yrsel, depressiva tillstånd.

Hud: kliande irritationer, överdriven svettning på natten, akne.

Andningsvägarna: andnöd, luftvägssymtom och infektion i övre luftvägarna, vätskeansamling i pleurahålan, lunginflammation, inklusive pneumocystisk lunginflammation.

Syn: suddig syn, separation av näthinnan från åderhinnan.

Skelett och muskler: smärta i rygg, lemmar, leder, muskelspasmer.

Isolering: njurfunktionsnedsättning, urinvägsproblem, urinvägsinfektioner.

Hjärta och blodkärl: ökning eller minskning av blodtryck.

Analysparametrar: förhöjda nivåer av kreatinin och kalium, minskade nivåer av kalium, magnesium, glukos, fosfor, kalcium.

Olika postoperativa komplikationer: smärtsyndrom, infektion i det postoperativa såret, ökad dränering och långsam läkning.

Biverkningar som komplicerar patienternas tillstånd och är förknippade med att ta läkemedlet, vars förekomstfrekvens inte överstiger 5%:

Hematopoies: hämning av benmärgsaktivitet och, som en konsekvens, otillräcklig produktion av blodkroppar (pancytopeni, aplastisk anemi). En minskning av neutrofiler till mindre än 500 celler per mikroliter blod observerades med högre frekvens hos patienter med cytomegalovirusassocierad retinal inflammation (16 %) än hos mottagare av donatororgan (5 %).

Isolering: minskat kreatininclearance och, som ett resultat, dess hyperkoncentration, vilket observerades med större frekvens hos mottagare av donatororgan än hos individer med CMV-associerad retinal inflammation. Njurfunktionsnedsättning är en specifik konsekvens av transplantation.

Hemostas: livshotande blödning, troligen på grund av en kraftig minskning av antalet trombocyter.

Centrala och perifera nervsystemet: muskelspasmer, hallucinationer, förvirring, hyperarousal och andra psykiska störningar.

Övrigt: sensibilisering mot Valcyte.

[ 5 ]

Överdos

Det finns bevis för utveckling av medullär aplasi med dödlig utgång hos en vuxen som tog en tiofaldig överdos av läkemedelsdosen (med hänsyn till nedsatt njurfunktion) under flera dagar.

Det finns en möjlighet att högre doser än rekommenderat kan öka läkemedlets nefrotoxiska egenskaper.

Det är möjligt att minska serumhalten av den aktiva ingrediensen genom att använda hemodialys och hydrering.

Konsekvenserna av att överskrida dosen av ganciklovir som administreras intravenöst bör beaktas vid doseringen av Valcyte, eftersom den aktiva substansen i detta läkemedel omvandlas till ganciklovir. Det finns beskrivningar av episoder av överdosering av ganciklovir under kliniska prövningar och användning genom injektion direkt i venen. Hos vissa observerade individer orsakade överdosering inte negativa konsekvenser.

I de flesta fall observerades en eller en kombination av flera av följande toxiska effekter:

• på blodets sammansättning: benmärgsdysfunktion, en minskning av antalet blodkroppar av alla typer - leukopeni, neutropeni, granulocytopeni;
• på levern: hepatit, dysfunktion;
• på njurarna: försämrad njurfunktionsnedsättning om sådan finns före behandling, akut njursvikt, serumhyperkreatinemi;
• i mag-tarmkanalen: buksmärtor, matsmältningsstörningar:
• på nervsystemet: generaliserad tremor, muskelspasmer.

[ 6 ], [ 7 ]

Interaktioner med andra droger

Djurstudier har inte visat signifikanta interaktioner med följande läkemedel som mest sannolikt kommer att administreras samtidigt med Valcyte: valacyklovir och didanosin, nelfinavir och ciklosporin, mykofenolatmofetil och omeprazol.

Interaktioner med andra läkemedel specifika för ganciklovir kan förväntas, eftersom nedbrytningen av valganciklovirhydroklorid sker med dess utsöndring ganska snabbt.

Ganciklovir binder till plasmaalbumin med högst 2 %, så substitutionsreaktioner med de resulterande föreningarna förväntas inte.

Kombination med ß-laktamantibiotikumet Imipenem+Cilastatin är oönskad, eftersom konvulsiva reaktioner i sådana fall observerats hos patienter.

Kombinerad administrering med probenecid kan minska renal utsöndring och öka absorptionen av ganciklovir, och därmed dess toxicitet.

Samtidig användning med zidovudin ökar risken för neutropeni och anemi; dosen av dessa läkemedel bör justeras hos vissa patienter.

I kombination med didanosin ökar plasmakoncentrationerna av det senare avsevärt. Det är nödvändigt att beakta möjligheten av toxisk effekt av didanosin och övervaka tillståndet hos patienter som får dessa läkemedel samtidigt.

Kombinationen av en intravenös injektion av en standarddos ganciklovir och administrering av mykofenolatmofetilpulver, med tanke på effekten av njursvikt på farmakokinetiken hos dessa läkemedel, skulle hypotetiskt kunna leda till en ökning av deras koncentrationer. Det antas att ingen dosjustering av mykofenolatmofetil kommer att krävas, men dosen av Valcyte måste justeras för patienter med njursvikt, och de bör övervakas noggrant.

I kombination med zalcitabin ökar absorptionen av oralt ganciklovir med 13 %.

Kombination med stavudin, trimetoprim och ciklosporin visade inga signifikanta läkemedelsinteraktioner och dosjusteringar krävs inte.

Kombination av ganciklovir med andra läkemedel som har myelosuppressiv effekt eller orsakar njursvikt är oönskad, eftersom de ömsesidigt kan förstärka de biverkningar som finns på kroppen. Vid förskrivning av dessa läkemedel i kombination med ganciklovir är det nödvändigt att väga den potentiella nyttan mot den sannolika risken.

[ 8 ], [ 9 ]

Förvaringsförhållanden

Förvaras vid temperaturer upp till 30 °C. Förvaras utom räckhåll för barn.

Hållbarhetstid

Hållbarheten är 3 år.