Urval av patienter för levertransplantation

Levertransplantation är indicerat för patienter med irreversibel, progressiv leverskada när alternativa behandlingsmetoder inte finns tillgängliga. Patienten och dennes anhöriga bör vara medvetna om operationens komplexitet och vara förberedda på eventuella allvarliga komplikationer i den tidiga postoperativa perioden och för livslång immunsuppressiv behandling.

Urvalet av patienter för operation är särskilt svårt på grund av bristen på donatorer. Det utförs av transplantationspatientutvalskommittén. Potentiella mottagare delas in i låg-, måttlig- och högriskgrupper baserat på hur allvarligt deras tillstånd är. Tyvärr kan patientens tillstånd försämras medan de väntar på operation, vilket gör att de hamnar i en högre riskgrupp. Patienter i lågriskgruppen (öppenvårdspatienter) har mycket bättre behandlingsresultat och lägre kostnader än patienter i högriskgruppen, som behöver intensivvård medan de väntar.

I USA ökar antalet patienter som behöver levertransplantation, men antalet donatorer förändras bara marginellt. Antalet patienter på väntelistan för levertransplantation överstiger nu antalet operationer som utförs på ett år. Lågriskpatienter kan vänta 6–12 månader på ett donatororgan. En patient med fulminant leversvikt (FLF) kan bara vänta 4 dagar. Patienter med sällsynta blodgrupper i ABO-systemet – B(III) och AB(IV) – får vänta längst. Det är extremt sällsynt att hitta en lämplig donator för barn, vilket har bidragit till utvecklingen av metoden med delad levertransplantation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Potentiella mottagare av levertransplantation

I Europa ses över de absoluta indikationerna för levertransplantation. Den huvudsakliga indikationen för kirurgi är cirros, inklusive primär biliär cirros (PBC). Patienter med akut och subakut leversvikt och gallvägsatresi opereras oftare, medan transplantation utförs mer sällan hos patienter med levercancer.

Cirros

Levertransplantation bör övervägas för alla patienter med cirros i slutstadiet. Den optimala tidpunkten för operation är svår att fastställa. Patienter som är döende har minimala chanser att lyckas, och patienter som kan leva relativt normala liv under lång tid behöver inte operation.

Indikationer för kirurgi är en ökning av protrombintiden (PT) med mer än 5 sekunder, en minskning av albuminnivåerna till mindre än 30 g/l och ascites som är resistenta mot behandling. En indikation är blödning från esofagusvaricer i avsaknad av effekt av konservativ behandling, inklusive skleroterapi. Kostnaden för levertransplantation är något högre än kostnaden för långvarig konservativ och kirurgisk behandling av komplikationer som blödning, koma och ascites.

Kirurgi hos dessa patienter är förknippat med hög risk på grund av störningar i blodets koagulationssystem och förekomsten av portalhypertension, vilket leder till betydande blodförlust. Vid levercirros är kirurgi tekniskt sett mer komplext, särskilt när levern är liten och svår att ta bort. Överlevnaden vid alla typer av cirros är nästan densamma.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk autoimmun hepatit

Levertransplantation utförs vid cirrosstadiet, såväl som vid allvarliga biverkningar av kortikosteroidbehandling, såsom osteoporos och återkommande infektioner. Efter transplantation återkommer inte leversjukdomen (se kapitel 17).

Överlevnad bland 9966 patienter med levercirros, akut leversvikt och levercancer (data från European Liver Transplant Registry, 1993)

Diagnos	Ettårig överlevnad, %	Tvåårig överlevnad, %	Treårig överlevnad, %
Cirros	80	73	71
Akut leversvikt	60	56	54
Levercancer	64	42	36

Sjukdomar som kan kräva levertransplantation

Cirros

• Kryptogen
• Autoimmuna
• Hepatit B (HBV-DNA-negativ)
• Hepatit D
• Hepatit C
• Alkoholhaltig

Kolestatiska leversjukdomar

• Primär biliär cirros
• Gallvägsatresi
• Primär skleroserande kolangit
• Sekundär skleroserande kolangit
• Transplantat versus värdsjukdom
• Kronisk leveravstötning
• Leversarkoidos med kolestassyndrom
• Kroniska läkemedelsreaktioner (sällsynta)

Primära metabola störningar

Fulminant leversvikt

Maligna tumörer

• Hepatocellulärt karcinom
• Epitelioid hemangioendoteliom
• Hepatoblastom

Andra sjukdomar

• Budd-Chiari syndrom
• Korttarmssyndrom

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Transplantation vid kronisk viral hepatit

Levertransplantation utförd för akut fulminant hepatit (A, B, D och E) åtföljs inte av reinfektion av transplantatet på grund av mycket låga nivåer av viremi. Vid kronisk hepatit är transplantatet dock ofta mottagligt för reinfektion.

Hepatit B

Resultaten av levertransplantation hos patienter med kronisk hepatit B är otillfredsställande, troligen på grund av extrahepatisk replikation av viruset, särskilt i monocyter. 1-årsöverlevnaden är 80 %, men 2-årsöverlevnaden är endast 50–60 %. Transplantation bör endast utföras när HBV-DNA och HBeAg saknas i serumet. Hos HBV-positiva patienter är perioden efter transplantationen vanligtvis svår, med ett progressivt sjukdomsförlopp; efter 2–3 år utvecklas levercirros eller cirros och cancer. Vid retransplantation är remissionen ännu kortare och ger snabbt vika för återfall och leversvikt.

Svår fibroserande kolestatisk hepatit med uppsvällning av leverceller och glasfiberhepatocyter kan utvecklas efter transplantation. Detta kan bero på högt uttryck av virala antigener i cytoplasman mot bakgrund av immunsuppression. HBV kan ibland ha en cytopatisk effekt. Försök att förhindra transplantatreinfektion med interferon (IFN)-behandling har i stort sett varit misslyckade. Långvarig användning av HBV-immunglobulin minskar sannolikheten för återfall hos HBV-DNA-positiva patienter om det administreras efter transplantation, sedan dagligen i en vecka, sedan månadsvis i 1 år och eventuellt längre. Detta är en mycket dyr förebyggande metod. Lamivudin administrerat före och efter transplantation kan förhindra reinfektion. Ganciklovir kan minska HBV-replikation. Hepatocellulärt karcinom kan utvecklas i den transplanterade levern.

Hepatit D

Efter levertransplantation vid hepatit D observeras nästan alltid infektion i transplantatet. HDV-RNA och HDAg kan detekteras i den transplanterade levern, och HDV-RNA i serum. Hepatit utvecklas endast vid samtidig infektion eller superinfektion med HBV.

HBV hämmas av HDV, och HDV-infektion kan minska återfall av hepatit B. Sammantaget är överlevnaden efter levertransplantation hos HDV-infekterade patienter hög. Ettårsöverlevnaden är 76 % och tvåårsöverlevnaden är 71 %.

Hepatit C

Terminal hepatit C är i allt högre grad en indikation för levertransplantation; för närvarande genomgår en tredjedel av patienterna operation specifikt för detta tillstånd.

Nästan alla patienter upplever återinfektion av donatororganet efter transplantation. Källan till återinfektionen är värdorganismen, eftersom genotypen av virus före och efter transplantation är likartad. Genotyp 1b är en av faktorerna som påverkar frekvensen av återfall. Sjukdomen kan överföras från en anti-HSCV-positiv donator. För närvarande observeras denna infektionsväg mer sällan på grund av donatorscreening för HCV. Trots massiva blodtransfusioner har sannolikheten för HCV-positiv blodtransfusion och utveckling av hepatit C inte ökat.

Överlevnadsgraden efter ett, två och tre år för patienter med god transplantationsfunktion är hög och hos patienter med levercirros är den 94, 89 respektive 87 %.

Efter transplantation, även utan histologiska tecken på hepatit, noteras en 10-faldig ökning av nivån av HCV-RNA i serum. Oftare beror processens aktivitet på antalet förskrivna kortikosteroider och andra kemoterapeutiska läkemedel.

Reinfektion är vanligare efter flera episoder av avstötning.

Transplantationshepatit har varierande svårighetsgrad. Den är vanligtvis mild och har en hög överlevnadsgrad. Längre uppföljning visar dock ett ökande antal patienter som utvecklar kronisk hepatit och cirros. Kvarvarande HCV kan orsaka allvarliga transplantatskador, särskilt med lb-virusgenotypen.

Interferonbehandling ger endast en tillfällig effekt och kan öka incidensen av transplantatavstötning. Kombinerad behandling med interferon och ribavirin verkar vara mer effektiv; den histologiska bilden av levervävnad förbättras och incidensen av avstötning av donatororgan minskar.

Neonatal hepatit

Denna sjukdom av okänd etiologi åtföljs av gulsot, utveckling av jättecellshepatit och, i sällsynta fall, leversvikt, vilket kräver levertransplantation, vilket leder till botemedel.

Alkoholhaltig leversjukdom

I västländer utgör dessa patienter majoriteten av dem som behöver levertransplantation.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kolestatiska leversjukdomar

Det terminala stadiet av gallvägssjukdomar, som vanligtvis uppstår med skador på små intrahepatiska gallgångar, är en gynnsam indikation för levertransplantation. Hepatocytfunktionen bevaras vanligtvis under lång tid, och det är lätt att välja den optimala tidpunkten för operation. Alla patienter har tecken på utbredd biliär cirros i levern, ofta i kombination med att gallgångarna försvinner (försvinnande gallgångssyndrom).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Primär biliär cirros

Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation överstiger 75 %. En observation beskrivs där en treorganstransplantation (lever, lunga och hjärta) utfördes för primär biliär cirros och primär pulmonell hypertension med gott resultat under 7 år.

Atresi i de extrahepatiska gallgångarna

Denna sjukdom är en indikation för levertransplantation hos barn i 35–67 % av fallen. Resultaten av operationen är goda, och med hög överlevnad observeras normal fysisk och mental utveckling.

Enligt forskarna i Pittsburgh varierade uppföljningstiderna för 12 av 20 barn efter levertransplantation från 1 till 56 månader, varav 19 % krävde retransplantation och 37 % krävde olika rekonstruktiva operationer. Enligt resultaten från en annan studie var 3-årsöverlevnaden 75 % i en grupp på 36 barn, vars medelålder vid tidpunkten för levertransplantationen var 30 månader.

En tidigare Kasai-operation komplicerar transplantationen och ökar antalet komplikationer.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alagilles syndrom

Levertransplantation utförs endast vid allvarlig sjukdom. Samtidig hjärt-lungsjukdom kan vara dödlig, så noggrann preoperativ undersökning är nödvändig.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Primär skleroserande kolangit

Sepsis och tidigare gallgångskirurgi försvårar levertransplantation. Transplantationsresultaten är dock goda, med en 1-årsöverlevnad på 70 % och en 5-årsöverlevnad på 57 %. Kolangiokarcinom är en komplikation som avsevärt minskar livslängden. Den vanligaste dödsorsaken är tjocktarmscancer.

Langerhans cellhistiocytos står för 15–39 % av fallen av skleroserande kolangit. Resultaten av levertransplantationer för denna sjukdom har varit goda.

Andra terminala kolestatiska sjukdomar

Transplantationen utfördes på en benmärgspatient som utvecklade cirros på grund av graft-versus-host-sjukdom (GVHD). Andra sällsynta indikationer för kirurgi inkluderar leversarkoidos med kolestassyndrom och kroniska läkemedelsreaktioner (t.ex. klorpromazintoxicitet).

Primära metabola störningar

Den transplanterade levern behåller sin inneboende metaboliska aktivitet. I detta avseende utförs levertransplantation på patienter med leverfunktionsdefekter som leder till medfödda metaboliska störningar. Hos patienter som lider av dessa leversjukdomar ger transplantation goda resultat. Vid val av patienter beaktas sjukdomens prognos och sannolikheten för att utveckla primära levertumörer i den avlägsna perioden.

Indikationer för levertransplantation vid metabola sjukdomar:

1. leversjukdom i slutstadiet eller precancerösa tillstånd,
2. betydande extrahepatiska manifestationer.

Total överlevnad över en uppföljningsperiod på mer än 5,5 år är 85,9 %.

Alfa-1-antitrypsinbrist

Detta är den vanligaste metabola sjukdomen som är indikation för levertransplantation. Allvarlig leverskada observeras endast hos ett litet antal patienter, men stor nodulär cirros utvecklas hos cirka 15 % vid 20 års ålder. Hepatocellulärt karcinom är en komplikation. Efter levertransplantation normaliseras plasmanivån av alfa-1-antitrypsin och lungskadorna stabiliseras. Allvarliga förändringar i lungorna är en kontraindikation för kirurgi om inte en lungtransplantation planeras samtidigt med levertransplantationen.

Wilsons sjukdom

Levertransplantation bör utföras hos patienter med kliniska tecken på fulminant hepatit, hos unga patienter med svår dekompenserad levercirros och utan effekt av 3 månaders adekvat behandling med penicillamin, samt hos patienter som effektivt behandlats med penicillamin vid utveckling av svår dekompensation av sjukdomen efter utsättning av läkemedel. Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation är cirka 68 %. Kopparmetabolismen är normaliserad.

Neurologiska manifestationer försvinner med varierande frekvens

Levertransplantation för metabola störningar

Leversjukdom i slutstadiet eller precancerösa tillstånd

• a1-antitrypsinbrist
• Wilsons sjukdom
• Tyrosinemi
• Galaktosemi
• glykogenlagringssjukdomar
• Protoporfyri
• Neonatal hemokromatos
• beta-talassemi
• Cystisk fibros
• Bylers sjukdom

Betydande extrahepatiska störningar

• Primär oxaluri typ I
• Homozygot hyperkolesterolemi
• Crigler-Najjars syndrom
• Primära störningar i blodkoagulationssystemet (faktorer VIII, IX, protein C)
• Defekter i ureasyntescykeln
• Mitokondriella respiratoriska kedjedefekter
• Primär familjär amyloidos

Glykogenlagringssjukdomar

Levertransplantation utförs framgångsrikt vid glykogenos typ I och IV; patienterna överlever till vuxen ålder.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Galaktosemi

Ett litet antal patienter med sen diagnos av sjukdomen har progressiv utveckling av cirros i barndomen och ung vuxen ålder. Sådana patienter rekommenderas för levertransplantation.

Protoporfyri

Denna sjukdom kan leda till terminal cirros, vilket är en indikation för levertransplantation. I den postoperativa perioden kvarstår höga nivåer av protoporfyrin i erytrocyter och avföring, dvs sjukdomen botas inte.

Tyrosinemi

Levertransplantation är en radikal behandlingsmetod och bör utföras i sjukdomens tidiga stadier, innan hepatocellulärt karcinom utvecklas.

Neonatal hemokromatos

Neonatal hemokromatos kan vara snabbt dödlig. Det är en manifestation av flera sjukdomar. Transplantationsresultaten är blandade.

Beta-thalassemi

Det finns en rapport om kombinerad hjärt- och levertransplantation hos en vuxen patient med homozygot beta-talassemi vid organsvikt i slutstadiet på grund av järnöverskott.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Cystisk fibros

Levertransplantation är indicerad när leversjukdom är dominerande. Komplikationer kan inkludera infektion med Pseudomonas spp. och Aspergillus spp. Förbättring av lungfunktionen är möjlig efter transplantation.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ]

Bylers sjukdom

Denna familjära sjukdom, som kännetecknas av intrahepatisk kolestas, leder till dödsfall på grund av cirros eller hjärtsvikt. Levertransplantation utförd vid cirros normaliserar den minskade serumkoncentrationen av apolipoprotein A1.

Oxalaturia

Primär oxaluri typ I, orsakad av brist på det peroxisomala enzymet alaninglykosylaminotransferas, korrigeras genom samtidig lever- och njurtransplantation. Hjärtfunktionen återställs. Levertransplantation kan vara nödvändig innan njurskada utvecklas.

Homozygot hyperkolesterolemi

Levertransplantation resulterar i en 80% minskning av serumlipidnivåerna. Hjärttransplantation eller kranskärlsbypass är vanligtvis också nödvändig.

Crigler-Najjars syndrom

Levertransplantation är indicerat för att förhindra neurologiska komplikationer när serumbilirubinnivåerna är mycket höga och inte kontrolleras med fototerapi.

Primära störningar i blodkoagulationssystemet

Levertransplantation utförs i de terminala stadierna av cirros orsakad av viral hepatit B eller C. Som ett resultat bibehålls normala nivåer av faktorerna VIII och IX i blodet och hemofili A botas. Protein C-brist korrigeras.

Brist på enzymet Urea Cycle

Transplantationen utfördes vid ornitinkarbamoyltransferasbrist, eftersom enzymerna i ureasyntesen huvudsakligen är lokaliserade i levern. Det är inte lätt att avgöra behovet av levertransplantation, eftersom en normal livskvalitet upprätthålls vid vissa sjukdomar som är förknippade med en störning av ureasyntescykeln.

[ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]

Mitokondriella respiratoriska kedjedefekter

Dessa defekter ligger till grund för en neonatal leversjukdom som kännetecknas av postprandial hypoglykemi och hyperlaktacidemi. Levertransplantation har botat dessa barn.

[ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ]

Primär familjär amyloidos

Levertransplantation utförs vid obotlig polyneuropati. Graden av förbättring av neurologiska symtom efter operation varierar.

Fulminant leversvikt

Indikationer för levertransplantation inkluderar fulminant viral hepatit, Wilsons sjukdom, akut fettlever under graviditet, överdos av läkemedel (t.ex. paracetamol) och läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. isoniazid och rifampicin).

Maligna tumörer

Transplantationsresultaten hos patienter med maligna levertumörer är dåliga, trots noggrann preoperativ uteslutning av extrahepatisk tumörspridning. Hos cancerpatienter är den kirurgiska dödligheten låg, men långtidsöverlevnaden är sämst. Karcinomatos är den vanligaste dödsorsaken. Tumören återkommer i 60 % av fallen, möjligen på grund av användning av immunsuppressiva läkemedel för att förhindra avstötning.

Perioperativ överlevnad är 76 %, men 1-årsöverlevnaden är endast 50 % och 2-årsöverlevnaden är 31 %. Oavsett vilken typ av tumör levertransplantationen utfördes för är 5-årsöverlevnaden 20,4 %. Sådana resultat motiverar transplantation.

Hepatocellulärt karcinom

Tumörstorleken bör inte överstiga 5 cm. Vid multifokala lesioner utförs transplantation i närvaro av upp till tre tumörfokuser som inte är större än 3 cm. Vid tidpunkten för transplantation spelar laparoskopi en viktig roll för att specificera sjukdomsstadiet [118]. Förekomsten av även mikroskopisk vaskulär invasion av tumören ökar frekvensen av återfall och mortalitet. Preoperativ kemoterapi eller kemoembolisering kan fördröja uppkomsten av återfall.

2-årsöverlevnaden är 50 %, medan den för andra sjukdomar än maligna tumörer är 83 %. Detta väcker frågan om levertransplantation från en donator är motiverad hos patienter med maligna tumörer.

Transplantation kan vara att föredra framför resektion när små tumörer upptäcks av en slump hos en patient med kompenserad cirros.

Fibrolamellärt karcinom

Tumören är lokaliserad i levern och det finns ingen cirros. Dessa patienter är de mest lämpliga "kandidaterna" för transplantation bland alla patienter med maligna levertumörer.

[ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Epitelioid hemangioendoteliom

Denna tumör representeras av multipla fokala lesioner i båda leverloberna, som utvecklas mot bakgrund av oförändrat parenkym. Sjukdomsförloppet är oförutsägbart och sannolikheten för återfall är 50 %. Förekomsten av metastaser är inte en kontraindikation för kirurgi och korrelerar inte med överlevnad. Levertransplantation kan vara framgångsrik.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ]

Hepatoblastom

Som ett resultat av transplantation överlever 50 % av patienterna i 24–70 månader. Dåliga prognostiska tecken är mikroskopisk kärlinvasion och epitelial anaplasi med extrahepatisk spridning.

Leverapudom

Transplantation utförs ibland som en palliativ intervention även vid närvaro av sekundära tumörfokus.

Transplantation av komplexa bukorgan för maligna tumörer i den övre högra kvadranten av buken

De flesta organ som härrör från den embryonala förtarmen, inklusive lever, tolvfingertarm, bukspottkörtel, magsäck och tunntarm, avlägsnas. Genom att använda potenta immunsuppressiva medel cirkulerar donatorns lymforetikulära celler utan att orsaka kliniska tecken på GVHD och blir självassocierade med mottagaren; avstötning förhindras därmed. Komplex organtransplantation är sannolikt inte motiverad, eftersom patienter vanligtvis dör av tumöråterfall.

Kolangiokarcinom

Resultaten av transplantation för denna sjukdom är otillfredsställande, eftersom tumören vanligtvis återkommer och livslängden inte når 1 år.

[ 87 ], [ 88 ], [ 89 ]

Budd-Chiari syndrom

Trots fall av lyckad levertransplantation är återfallet av trombos högt, särskilt vid Budd-Chiari syndrom, som utvecklas som ett resultat av myeloproliferativ sjukdom.

[ 90 ], [ 91 ], [ 92 ]

Korttarmssyndrom

Komplex tunntarm- och levertransplantation utförs på patienter med korttarmssyndrom med sekundär leversvikt.

Levertransplantation är också indicerat för cystisk fibros med samtidig levercirros och för Niemann-Picks sjukdom hos vuxna.