Trombotisk mikroangiopati - Orsaker och patogenes

Orsakerna till trombotisk mikroangiopati varierar. Det finns infektiösa former av hemolytiskt-uremiskt syndrom och sporadiska former som inte är associerade med infektion. De flesta fall av infektiöst hemolytiskt-uremiskt syndrom (90 % hos barn och cirka 50 % hos vuxna) har ett intestinalt prodrom - typiskt, associerat med diarré eller postdiarréalt hemolytiskt-uremiskt syndrom. Den vanligaste patogenen i denna form av hemolytiskt-uremiskt syndrom är E. coli, som producerar verotoxin (även känt som shiga-liknande toxin på grund av dess strukturella och funktionella likhet med toxinet från Shigella dysenteriae typ I, vilket också orsakar hemolytiskt-uremiskt syndrom). Nästan 90 % av patienterna med diarré + hemolytiskt uremiskt syndrom i ekonomiskt utvecklade länder är infekterade med E. coli serotyp 0157: H, men minst 10 fler serotyper av denna patogen associerade med utvecklingen av trombotisk mikroangiopati är kända. I utvecklingsländer är patogenen, tillsammans med E. coli, ofta Shigella dysenteriae typ I.

Postdiarréhemolytiskt uremiskt syndrom är den vanligaste orsaken till akut njursvikt hos barn. Incidensen av diarré + hemolytiskt uremiskt syndrom är i genomsnitt 1,5–2,1 fall per 100 000 barn per år, med den högsta incidensen hos barn under 5 år (6/100 000 per år). Hos vuxna i åldern 20–49 år minskar incidensen till 1/100 000 och når minst 0,5/100 000 hos personer över 50 år. Postdiarréhemolytiskt uremiskt syndrom är utbrett över hela världen, med utbrott som ibland förekommer i epidemiska proportioner, oftast på barninstitutioner och vårdhem. Incidensen kännetecknas av säsongsvariationer, med en topp under sommarmånaderna. Boskap är en naturlig reservoar av patogener som orsakas av diarré + hemolytiskt uremiskt syndrom. Bakteriell kontaminering av livsmedelsprodukter, särskilt kött och mejeriprodukter, samt vatten, kan leda till utveckling av hemorragisk kolit, vilket kompliceras av hemolytiskt uremiskt syndrom i 5–10 % av fallen. Barn i åldern 9 månader till 4 år drabbas oftast, med lika stor sannolikhet för pojkar och flickor.

10 % av hemolytiskt uremiskt syndrom hos barn och mer än 50 % hos vuxna uppstår utan ett diarréprodrom (s.k. atypiskt, icke-associerat med diarré, D-HUS). Även om det i vissa fall kan vara av infektiös natur (utvecklas efter en virusinfektion, infektion orsakad av pneumokockproducerande neuraminidas, AIDS), är denna form av hemolytiskt uremiskt syndrom vanligtvis inte associerat med infektion. De flesta fall av D-HUS är idiopatiska, vissa är ärftliga.

Trombotisk trombocytopen purpura är mycket mindre vanligt än hemolytiskt uremiskt syndrom (0,1–0,37 fall per 100 000), främst hos vuxna kvinnor. Toppincidensen inträffar under 3–4 år av livet. Trombotisk trombocytopen purpura kan utvecklas de novo, utan tidigare faktorer (idiopatisk eller klassisk trombotisk trombocytopen purpura), men det finns också en familjär form av sjukdomen. Hos de flesta patienter med denna form blir sjukdomen kronisk och återkommande med frekventa exacerbationer.

Tillsammans med hemolytiskt uremiskt syndrom och trombotisk trombocytopen purpura särskiljs sekundära former av trombotisk mikroangiopati. Ett symtomkomplex som i morfologiska och kliniska tecken liknar HUS/TTP kan utvecklas hos kvinnor under graviditet och efter förlossning, med malign arteriell hypertoni och systemiska sjukdomar - systemisk lupus erythematosus och systemisk sklerodermi, AIDS. I slutet av 1900-talet var dess förekomst också associerad med antifosfolipidsyndrom. Utveckling av trombotisk mikroangiopati är möjlig hos patienter med maligna neoplasmer (i 50 % av fallen upptäcks metastatiskt adenokarcinom i magen, mer sällan - tjocktarmscancer, bröstcancer, småcellig lungcancer), hos mottagare av benmärgs-, hjärt-, lever- och njurtransplantationer. Nyligen har trombotisk mikroangiopati i allt högre grad beskrivits med användning av läkemedel, vars lista ständigt utökas. De vanligaste agensen som leder till utveckling av HUS/TTP är p-piller, antitumörläkemedel (mitomycin, bleomycin, cisplatin), kalcineurinhämmare (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa och kinin.

Patogenes av trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati är ett tillstånd som är vanligt för många sjukdomar med olika patogenetiska mekanismer. Oavsett om trombotisk mikroangiopati utvecklas primärt eller sekundärt är den centrala länken i patogenesen skador på det vaskulära endotelet i målorganen, främst i njurarna. Samtidigt är utlösningsmekanismerna för aktivering av endotelceller olika: bakteriella exo- och endotoxiner vid typiska former av hemolytiskt uremiskt syndrom, effekten av antikroppar eller immunkomplex vid systemiska sjukdomar, läkemedel.

Patogenesen för postdiarréalt hemolytiskt-uremiskt syndrom har studerats mycket noggrant. Vid denna form av sjukdomen, vars orsakande agens är Escherichia coli serotyp 0157:H7, inducerar i de flesta fall skador på endotelet i mikrokärl i njuren verotoxin. Verotoxin består av subenhet A, som har en cytotoxisk effekt, och 5 subenheter B, som binder till specifika glykolipidreceptorer i cellmembranet, vilket gör att subenhet A kan penetrera cellen. Efter internalisering hämmar subenhet A proteinsyntesen, vilket leder till celldöd. Receptorer för verotoxin bestäms på membranen i endotelet i mikrokärl, inklusive glomerulära kapillärer, främst i barndomen. Med åldern minskar deras antal, vilket förklarar den dominerande förekomsten av hemolytiskt-uremiskt syndrom hos barn. När verotoxinproducerande stammar av E. coli kommer in i kroppen med förorenad mat eller vatten binder de till specifika receptorer på tjocktarmsslemhinnan, producerar exo- och endotoxiner, förökar sig och orsakar skador och celldöd, vilket leder till utveckling av kolit, ofta hemorragisk. När verotoxin kommer in i den systemiska blodomloppet orsakar det skador på målorganen, vilket i de allra flesta fall manifesterar sig i kliniska symtom på hemolytiskt uremiskt syndrom, mer sällan - trombotisk trombocytopen purpura.

Bakteriell lipopolysackarid (endotoxin) kan verka synergistiskt med verotoxin och förvärra endotelcellsskador genom att inducera lokal syntes av proinflammatoriska cytokiner - tumörnekrosfaktor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). En ökning av TNF-α-produktionen bidrar i sin tur till ökad endotelskada genom att stimulera aktiveringen av neutrofiler i det skadade området av kärlet med efterföljande frisättning av mediatorer som är toxiska för kärlväggen. Den synergistiska effekten av verotoxin och bakteriellt endotoxin på lokal njurförstärkning av TNF-α-syntes, som demonstrerats i experimentet, förklarar delvis svårighetsgraden av njurskador vid typiskt hemolytiskt uremiskt syndrom.

Den viktigaste länken i patogenesen av trombotisk trombocytopen purpura anses för närvarande vara närvaron av superstora multimerer av von Willebrand-faktor (v. W.) i blodet, vars massiva frisättning från endotelceller under trombotisk mikroangiopati anses vara en viktig mekanism för ökad trombocytaggregation, eftersom dessa superstora multimerer binder receptorer på trombocytmembranet mer effektivt än vanliga multimerer, vilket leder till snabb trombbildning i mikrocirkulationsbädden. Superstora v. W.-multimerer detekteras i blodomloppet hos patienter med trombotisk trombocytopen purpura och försvinner efter tillfrisknande, troligen som ett resultat av att deras överskottsmängd under den akuta perioden av sjukdomen överstiger proteolysens kapacitet. Persistensen av superstora v. W.-multimerer vid trombotisk trombocytopen purpura är förknippad med en brist på proteaset som bryter ner dem. I familjära fall av sjukdomen är denna defekt ärftlig och permanent; Vid förvärvade former av trombotisk trombocytopen purpura är den övergående och orsakad av närvaron av hämmande antikroppar.

Konsekvensen av endotelskador, oavsett orsak, är förlusten av dess naturliga trombosresistens, vilken upprätthålls av ett antal biologiskt aktiva substanser som produceras av intakta endotelceller (trombomodulin, vävnadsplasminogenaktivator, prostacyklin, kväveoxid). Deras verkan förhindrar trombocytaggregation och bildandet av fibrinkoagler. Aktivt endotel producerar däremot mediatorer som har en uttalad prokoagulerande och proaggregerande effekt: von Willebrands faktor, plasminogenaktivatorhämmare, vävnadsfaktor. Som svar på skador på det vaskulära endotelet vid trombotisk mikroangiopati sker, utöver överdriven frisättning av f. V., en minskning av produktionen av prostacyklin och kväveoxid, vilka är kraftfulla antiaggregerande medel, vilket också bidrar till trombbildning. Förutom förbättringen av trombocytfunktionen påverkas patogenesen för trombotisk mikroangiopati i hög grad av störningen av plasmalänken mellan koagulation och fibrinolys. Detta orsakas av ökat uttryck av vävnadsfaktor på ytan av endotelceller, följt av lokal aktivering av koagulation i områden med endotelskador med ökad bildning och avsättning av fibrin. Fibrinbildningsprocesser underlättas också av minskad produktion av vävnadsfaktorhämmare, ett endogent antikoagulerande protein som tillhör serinproteasfamiljen. Dessutom kännetecknas trombotisk mikroangiopati av lokal hämning av fibrinolys i områden med mikrovaskulär skada på grund av ökad produktion av plasminogenaktivatorhämmare. Således leder skador på det vaskulära endotelet vid trombotisk mikroangiopati till en uttalad obalans mellan anti- och prokoagulerande mekanismer med en övervikt av de senare, vilket resulterar i ökad trombbildning i mikrocirkulationsbädden i olika organ, men främst njurarna och det centrala nervsystemet.

Patogenesen för D-HUS är mindre väl förstådd. De flesta fall är förknippade med effekterna av läkemedel eller andra faktorer som skadar endotelet eller förstärker mikrovaskulär trombos. I familjära former av sjukdomen finns låga nivåer av komplementkomponenten C3 i blodplasman, vilket är en konsekvens av en brist på faktor H, ett protein som reglerar den alternativa vägen för komplementaktivering. Denna defekt orsakas av multipla mutationer i faktor H-genen. Som ett resultat av förlusten av faktor H:s reglerande inflytande sker en konstant aktivering av komplement, vilket leder till endotelskador och mikrotrombos.

De viktigaste symtomen på HUS/TTP: trombocytopeni, hemolytisk anemi, njursvikt - är direkt relaterade till intravaskulär trombbildning. Trombocytopeni är en konsekvens av aktivering med efterföljande konsumtion av trombocyter i områden med skadat vaskulärt endotel, hemolytisk anemi är skada på erytrocyter vid kontakt med tromber som fyller mikrocirkulationsbädden. Nedsatt njurfunktion är förknippad med deras ischemiska skada orsakad av en minskad perfusion på grund av trombotisk ocklusion av intrarenala kärl.

Patomorfologi för trombotisk mikroangiopati

Oavsett orsak och huvudsakliga patogenetiska mekanismer är den morfologiska bilden densamma för alla former av trombotisk mikroangiopati. Vaskulär njurpatologi, karakteristisk för trombotisk mikroangiopati, kännetecknas av skador på endotelet och trombos i småkalibriga kärl, övervägande skador på arterioler och glomerulär ischemi. De huvudsakliga morfologiska tecknen på trombotisk mikroangiopati är ödem i endotelcellerna med deras avlossning från basalmembranet, expansion av subendotelrummet med ansamling av nybildat membranliknande material i det. Trombotisk mikroangiopati är en speciell typ av kärlskada, där trombos och nekros i njurartärerna och arteriolerna inte åtföljs av cellulär infiltration av kärlväggen.

Den histologiska bilden av hemolytiskt uremiskt syndrom beror på dess form och patienternas ålder. Det finns två huvudtyper av patologi som kan överlappa varandra. D+HUS hos barn under 2 år kännetecknas huvudsakligen av glomerulär skada. I sjukdomens tidiga fas dominerar tromber i glomerulära kapillärer utan eller med minimal skada på arterioler. Efter flera månader försvinner förändringarna praktiskt taget i de flesta glomeruli, men vissa glomeruli blir sklerotiska. I de mest kliniskt allvarliga fallen observeras fokal kortikal nekros. Diffus kortikal nekros, beskriven 1955 av S. Gasser, är för närvarande extremt sällsynt.

Hos äldre barn, vuxna och vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom utvecklas huvudsakligen arteriolär skada med den vanligaste lokaliseringen av den mikroangiopatiska processen i de afferenta arteriolerna. Vid akut skada på arteriolerna observeras ödem och proliferation av myointimala celler, vilket leder till förträngning eller utplåning av kärlets lumen. Segmentell nekros av kärlväggen eller arterioltrombos med avsättning av fibrin på skadade ställen är möjlig. Kroniskt förlopp av processen kännetecknas av ansamling av kollagenfibrer i kärlväggen, sträckning och hyperplasi av myointimala celler, vilket får ett säreget koncentriskt arrangemang som liknar ett "lökskal", vilket orsakar fibrös ocklusion av kärlets lumen. Dessa förändringar leder till sekundär glomerulär ischemi med glomerulär kollaps, vilket manifesteras av retraktion av kapillärslingor, förtjockning och rynkning av kapillärväggen. Vid fullständig utplåning av arteriolernas lumen utvecklas glomerulär nekros. Allvarlig ischemisk skada på glomeruli kan leda till fokal kortikal nekros. Morfologiska tecken på glomerulär ischemi kombineras vanligtvis hos patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom med trombos i glomerulära kapillärer. Vid arteriolär skada utvecklas även förändringar i de bågformade och interlobära artärerna.

Trombotisk trombocytopen purpura kännetecknas av skador på mikrocirkulationsbädden, inte bara i njurarna utan även i hjärnan, hjärtat, bukspottkörteln och binjurarna. Morfologiska förändringar i njurarna vid trombotisk trombocytopen purpura liknar dem vid arteriolär skada inom hemolytiskt uremiskt syndrom.

Vid alla former av trombotisk mikroangiopati är glomerulära lesioner fokala, och som regel påverkas endast enskilda glomerulära segment. Viktiga tecken på trombotisk mikroangiopati är förtjockning och dubbelkonturering av glomerulära basalmembran, vilket kan imitera bilden av mesangiokapillär glomerulonefrit. Mesangiolys och aneurysmatisk dilatation av glomerulära kapillärer och arterioler observeras i njurbiopsier hos ett litet antal patienter med trombotisk mikroangiopati. Immunhistokemisk undersökning vid alla typer av trombotisk mikroangiopati avslöjar fibrinavlagringar i glomerulära kapillärer och arterioler; vid trombotisk trombocytopen purpura kan IgG-avlagringar detekteras, och vid hemolytiskt uremiskt syndrom IgM och C3 längs kapillärväggen. Efter akut trombotisk mikroangiopati kan fokal segmental glomeruloskleros utvecklas, vilket vanligtvis detekteras hos patienter med långvarig arteriell hypertoni.

Klassificering av trombotiska mikroangiopatier

I. Primärformer:

• Hemolytiskt uremiskt syndrom
  • Typisk
  • Atypisk
  • Ärftlig
• Trombotisk trombocytopen purpura
  • Akut
  • Kroniskt återfall
  • Ärftlig

II. Sekundära former associerade med: graviditet och förlossning (preeklampsi-eklampsi, HELLP-syndrom)

• malign arteriell hypertoni
• systemiska sjukdomar (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antifosfolipidsyndrom
• maligna tumörer
• transplantation av organ och vävnader
• HIV-infektion
• läkemedelsbehandling
• andra sjukdomar och tillstånd (pankreatit, glomerulonefrit,
• kranskärlsbypasstransplantation, artificiella hjärtklaffar)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]