Tourettes syndrom - Behandling

Först och främst måste läkaren avgöra om behandling av Tourettes syndrom är indicerad för den givna svårighetsgraden av symtomen. Läkemedelsprövningar för Tourettes syndrom kompliceras av det vågliknande förloppet med exacerbationer och remissioner, vilka inte nödvändigtvis uppstår under påverkan av läkemedel. Kortsiktiga fluktuationer i symtomens svårighetsgrad kräver inte nödvändigtvis omedelbara förändringar i behandlingen av Tourettes syndrom. Det allmänna målet med behandlingen är att delvis lindra symtomen: fullständig läkemedelsdämpning av tics är osannolik och är förknippad med uppkomsten av biverkningar.

Särskilda utbildningsprogram behövs för patienten, dennes familj och skolpersonal för att främja förståelse för sjukdomen och utveckling av tolerans mot symtom. Samsjuklighet kan vara den främsta orsaken till obehag och försämrad social anpassning. Adekvat behandling av samsjuklighet med ADHD, OCD, ångest och depression minskar ibland svårighetsgraden av tics, troligen på grund av förbättring av patientens psykologiska tillstånd och stresslindring.

Neuroleptika och andra antidopaminerga medel

I nästan tre decennier har dopamin D2-receptorantagonister som haloperidol och pimozid varit den huvudsakliga behandlingen för Tourettes syndrom. Hos cirka 70 % av patienterna ger dessa läkemedel initialt kliniskt signifikant ticsdämpning. Långtidsuppföljning visar dock att endast en minoritet upprätthåller en ihållande förbättring. Under många år var haloperidol den behandling som valdes för Tourettes syndrom, delvis för att det var det läkemedel som hade visat sig framgångsrikt vid Tourettes syndrom och även för att det ansågs säkrare än pimozid.

Tourettes syndrom behandlas även med andra effektiva antidopaminerga medel, inklusive flufenazin och sulpirid, risperidon och tetrabenazin. Uppmuntrande resultat har erhållits i öppna studier med flufenazin, ett fenotiazin-neuroleptikum. Sulytirid, en selektiv dopamin D2-receptorantagonist som är strukturellt besläktad med metoklopramid, har också rapporterats vara effektiv vid tics. Biverkningar i samband med ökad prolaktinproduktion kan dock bli ett betydande problem vid användning av läkemedlet. Tvetydiga resultat har erhållits vid behandling av barn och ungdomar med Tourettes syndrom med tiaprid, som är strukturellt besläktad med sulpirid. Tetrabenazin, som utarmar presynaptiska monoaminlager, var måttligt effektivt vid Tourettes syndrom i en öppen studie. Emellertid har signifikanta biverkningar noterats vid dess användning: Parkinsonism i 28,5 % av fallen och depression i 15 % av fallen.

Nyligen har en ny generation neuroleptika introducerats för behandling av psykiska sjukdomar. Denna grupp inkluderar klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin och ziprasidon. Behandling av Tourettes syndrom med klozapin har visat sig ineffektiv, men uppmuntrande resultat har erhållits i flera öppna studier med risperidon. Risperidons affinitet för dopamin D2-receptorer är ungefär 50 gånger högre än klozapins. Incidensen av extrapyramidala biverkningar och tardiv dyskinesi med risperidon är lägre än med typiska neuroleptika. En jämförande studie av risperidons effektivitet och andra neuroleptika har dock inte genomförts. Således är den största fördelen med risperidon för närvarande dess bättre tolerabilitet och större säkerhet.

En dubbelblind, placebokontrollerad studie visade effekten av olanzapinisiprasidon vid Tourettes syndrom. Det finns för närvarande inga studier om effekten av quetiapin vid Tourettes syndrom, även om vissa läkare har rapporterat framgång med det. Den övergripande rollen för dessa atypiska antipsykotika vid behandling av Tourettes syndrom är dock fortfarande oklar.

Verkningsmekanism

Även om antipsykotika har komplexa effekter på många typer av receptorer som tillhör olika neurotransmittorsystem, är deras primära verkningsmekanism vid Tourettes syndrom troligen relaterad till blockaden av dopamin D2-receptorer i hjärnan. Denna förmåga är inneboende i alla antipsykotika som hämmar tics. Pimozid och flufenazin blockerar också kalciumkanaler – detta kan vara orsaken till de EKG-förändringar som observerats vid behandling med dessa läkemedel. Risperidon har en dubbelt så låg affinitet för dopamin D2-receptorer, men är 500 gånger mer potent på att blockera serotonin 5-HT2-receptorer än haloperidol. Tetrabenazin minskar dopaminlagren i presynaptiska vesiklar.

Biverkningar

Biverkningar begränsar ofta neuroleptikas terapeutiska potential och är orsaken till låg patientföljsamhet och behandlingsavbrott. Biverkningar som trötthet, intellektuell slöhet och minnesförlust kan vara orsaken till låg prestation och dåliga skolresultat. Viktökning ökar patientens missnöje med sitt utseende (utöver de problem som orsakas av själva sjukdomen). Leverdysfunktion har nyligen rapporterats hos unga män som tar risperidon, vilket utvecklades efter att övervikt uppstått. Ultraljudsundersökning visade tecken på fettlever. Extrapyramidala biverkningar är tydligen relaterade till blockad av dopamin D2-receptorer i nucleus caudatus och substantia nigra och inkluderar akaté, parkinsonism och muskeldystoni. I studier på vuxna observerades extrapyramidala biverkningar relativt sällan, medan en ökad risk för dystopi observerades hos barn. Prolaktinsekretion är under hämmande tonisk kontroll av det dopaminerga systemet och förstärks genom att ta dopaminreceptorblockerare. Ökade prolaktinnivåer kan orsaka bröstsvullnad, galaktorré, amenorré och sexuell dysfunktion. Prolaktinnivåer kan vara en användbar vägledning för pimozidbehandling: de möjliggör snabb begränsning av läkemedelsdosen och förebyggande av extrapyramidala biverkningar. Vid användning av neuroleptika i mer än 1 år utvecklas tardiv dyskinesi hos 10–20 % av patienterna. Risken är högre hos barn, äldre kvinnor, afroamerikaner och patienter med affektiva störningar. Tardiv dyskinesi kan vara svår att upptäcka mot bakgrund av tics. Fall av skolfobi hos barn efter att neuroleptikabehandling påbörjats har beskrivits. Dysfori är en vanlig biverkning av neuroleptika, men sann depression är ett betydande problem endast vid användning av tetrabenazin. Vid användning av pimozid har EKG-förändringar (förlängning av QTc-intervallet) noterats. Detta har lett till att experter rekommenderar regelbunden EKG-övervakning och begränsning av den dagliga dosen av läkemedlet till högst 10 mg. Dessutom ökar risken för epileptiska anfall vid användning av pimozid i en dos som överstiger 20 mg/dag.

Kontraindikationer

Neuroleptika är kontraindicerade vid Parkinsons sjukdom, CNS-depression och överkänslighet mot läkemedel. Det rekommenderas inte att använda neuroleptika under graviditet och amning – under dessa omständigheter kan läkemedlen endast användas vid mycket svåra tics, när nyttan av att undertrycka dem kan överväga risken för barnet. Pimozid och eventuellt flufenazin kan orsaka kardiovaskulär dysfunktion på grund av kalciumkanalblockad. Pimozid är kontraindicerat vid kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtrytmrubbningar. Det kan inte kombineras med makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin, azitromycin, diritromycin) eller andra läkemedel som förlänger QT-intervallet.

Toxisk effekt

Överdosering av neuroleptika kan leda till epileptiska anfall, hjärtarytmier och andra livshotande tillstånd. Malignt neuroleptiskt syndrom är sällsynt, men det är allvarligt och kan utvecklas även med normala terapeutiska doser av läkemedel. Blodtryckssänkning, sedering och allvarliga extrapyramidala komplikationer såsom akut dystoni och rigiditet är också möjliga. Fall av plötslig död hos patienter med schizofreni har rapporterats vid användning av pimoeid i höga doser (80 mg/dag).

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerga receptoragonister

Klonidin och guanfacin används främst som blodtryckssänkande medel. Klonidin har dock använts i ett antal år för att behandla tics och ADHD. Många läkare anser att klonidin är förstahandsvalet eftersom det inte orsakar allvarliga neurologiska komplikationer såsom tidiga extrapyramidala syndrom eller tardiv dyskinesi. Placebokontrollerade studier har dock visat att det är ineffektivt eller endast delvis effektivt hos vissa patienter. Klonidin har störst effekt på motoriska tics. Effekten av klonidin är ofta fördröjd och blir inte uppenbar förrän 3–6 veckor senare. Den största fördelen med klonidin är dock förbättringen av associerade beteendestörningar såsom hyperaktivitet, ökad sårbarhet, sömnstörningar och aggression, vilka är vanliga hos patienter med Tourettes syndrom och ADHD. Många patienter kan dock inte tolerera klonidin på grund av dess lugnande effekt och ortostatiska hypotoni. Av särskild oro är risken för att allvarliga symtom utvecklas om läkemedlet plötsligt sätts ut (t.ex. på grund av dålig patientföljsamhet) och nyligen rapporterade fall av plötslig död hos barn som tar klonidin.

Nyligen har det visats att behandling av Tourettes syndrom och ADHD med guanfacin kan vara mer effektiv och orsaka färre biverkningar än klonidin. Guanfacins förmåga att minska associerade beteendestörningar har bevisats inte bara i öppna utan även i placebokontrollerade studier.

Verkningsmekanism

Vid låga doser har klonidin en stimulerande effekt på presynaptiska alfa2-adrenoreceptorer, vilka fungerar som autoreceptorer. Vid högre doser stimulerar det även postsynaptiska receptorer. Läkemedlets verkningsmekanism är förknippad med förmågan att hämma frisättningen av noradrenalin. Förutom effekten på det noradrenerga systemet har det förmodligen en indirekt effekt på aktiviteten hos dopaminerga system, vilket framgår av studier av nivån av homovanillinsyra - HMA.

Biverkningar

De huvudsakliga biverkningarna av klonidin är dåsighet, yrsel, bradykardi, förstoppning, muntorrhet och viktökning. Irritabilitet och dysfori utvecklas ibland hos barn strax efter behandlingsstart. Fall av depression som uppstår eller förvärras har rapporterats. Abrupt utsättning av klonidin kan orsaka en återhämtning av blodtrycket, takykardi, psykomotorisk agitation, muskelsmärta, ökad svettning, salivutsöndring och eventuellt ett maniliknande tillstånd. Fall har beskrivits av en kraftig ökning av tics vid utsättning av klonidin, vilken kvarstod under lång tid trots återinsättning av klonidin. Några fall av plötslig död hos barn har rapporterats under eller efter klonidinanvändning. I de flesta av dessa fall kan dock andra faktorer ha bidragit till dödsfallet, och klonidins roll är fortfarande oklar.

Kontraindikationer

Klonidin bör undvikas hos patienter med hjärt- eller klaffsjukdom (särskilt med vänsterkammarminsufficiens), synkope och bradykardi. Njursjukdom (på grund av ökad risk för hjärt-kärlsjukdom) är en relativ kontraindikation. Noggrann undersökning för hjärt-kärlsjukdomar är nödvändig före behandling, och regelbunden övervakning av puls, blodtryck och EKG rekommenderas under behandlingen.

Toxisk effekt

Allvarliga biverkningar kan uppstå vid plötslig utsättning eller överdosering av klonidin. Barn kan vara särskilt utsatta i dessa situationer. Abstinenssyndrom uppstår ofta när föräldrar inte förstår vikten av att strikt följa läkarens instruktioner och barnet missar flera doser av läkemedlet. Överdosering kan uppstå när klonidintabletter förväxlas med tabletter av ett annat läkemedel, såsom metylfenidat, vilket resulterar i att barnet tar tre tabletter istället för en. Även minimala doser av klonidin (t.ex. 0,1 mg) kan ha en toxisk effekt hos barn. Symtom på överdosering inkluderar bradykardi, CNS-depression, hypertoni alternerande med hypotoni, andningsdepression och hypotermi.

[ 3 ], [ 4 ]

Behandling av Tourettes syndrom med andra läkemedel

Även om tricykliska antidepressiva medel endast minskar tics marginellt, är de användbara vid behandling av patienter med milda tics som också lider av VHD, depression eller ångest. Tricykliska antidepressiva medel rekommenderas också när tics åtföljs av nattlig enures eller sömnstörningar. Deras användning kan orsaka takykardi och EKG-förändringar (ökade QRS-, PR-, QTc-intervall) med en potentiell risk för kardiotoxicitet. Därför krävs regelbunden övervakning av EKG, plasmanivåer av läkemedel och vitala tecken. Möjligheten till interaktioner mellan tricykliska antidepressiva medel och andra läkemedel bör också beaktas. Sju fall av plötslig död, möjligen i samband med användning av desipramin och imipramin, har rapporterats. Selegilin kan också vara användbart i kombinationen av tics och VHD.

Öppna studier har visat att nikotin kan förstärka effekten av neuroleptika på motoriska och vokala tics vid Tourettes syndrom. Forskare noterade en signifikant minskning av tics svårighetsgrad efter 24 timmars användning av nikotinplåster. Förbättringen varade i genomsnitt 11 dagar (om behandlingen av Tourettes syndrom inte avbröts). I andra öppna studier erhölls liknande resultat med nikotinplåster som monoterapi för Tourettes syndrom. Nikotin är känt för att påverka många neurotransmittorsystem. Genom att stimulera nikotinreceptorer för acetylkolin ökar det frisättningen av beta-endorfin, dopamin, serotonin, noradrenalin, acetylkolin och kortikosteroider. Mekanismen genom vilken nikotin förstärker effekten av neuroleptika vid Tourettes syndrom är dock fortfarande oklar. Nikotins förstärkande effekt kan blockeras av nikotinreceptorantagonisten mecamylamin.

Behandling av Tourettes syndrom med bensodiazepinläkemedel är mest effektiv vid användning av klonazepam. Klonazepam kan användas:

1. som monoterapi för att undertrycka tics, särskilt motoriska;
2. för behandling av samtidiga ångestsyndrom, inklusive panikattacker;
3. som ett sätt att förstärka effekten av neuroleptika.

Flera andra läkemedel har också visat sig ha gynnsamma effekter vid Tourettes syndrom i öppna studier: naloxon, antiandrogener, kalciumantagonister, litium och karbamazepin. Baklofen och dopaminreceptoragonisten pergolid har visat sig vara måttligt effektiva i dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Botulinumtoxininjektioner har använts för att behandla ett fåtal fall av svår koprolali.