Systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och sepsis

Inflammation är en typisk skyddande reaktion på lokal skada. Utvecklingen av synen på inflammationens natur återspeglar till stor del utvecklingen av grundläggande allmänna biologiska koncept för kroppens reaktion på effekterna av skadliga faktorer. Generalisering av nya data har gjort det möjligt för oss att nå en kvalitativt ny nivå av förståelse för inflammation som en generell patologisk process som ligger till grund för patogenesen av många kritiska tillstånd, inklusive sepsis, allvarliga brännskador och mekaniska trauman, destruktiv pankreatit, etc.

Huvudinnehållet i moderna inflammationsbegrepp

Inflammation har en adaptiv natur och orsakas av kroppens försvarsmekanismers reaktion på lokal skada. Klassiska tecken på lokal inflammation - hyperemi, lokal temperaturökning, svullnad, smärta - är förknippade med:

• morfofunktionell omstrukturering av endotelceller i postkapillära venoler,
• blodkoagulering i postkapillära venoler,
• adhesion och transendotelial migration av leukocyter,
• komplementaktivering,
• kininogenes,
• utvidgning av arterioler,
• degranulering av mastceller.

En särskild plats bland inflammationsmediatorer intas av cytokinnätverket, som styr processerna för implementering av immun- och inflammatorisk reaktivitet. De huvudsakliga producenterna av cytokiner är T-celler och aktiverade makrofager, såväl som, i varierande grad, andra typer av leukocyter, endotelocyter i postkapillära venoler, trombocyter och olika typer av stromala celler. Cytokiner verkar främst i inflammationsfokus och i de reagerande lymfoida organen, och utför i slutändan ett antal skyddande funktioner.

Mediatorer i små mängder kan aktivera makrofager och trombocyter, vilket stimulerar frisättningen av adhesionsmolekyler från endotelet och produktionen av tillväxthormon. Den utvecklande akutfasreaktionen kontrolleras av proinflammatoriska mediatorer som interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, såväl som deras endogena antagonister som IL-4, IL-10, IL-13, lösliga receptorer för TNF, kallade antiinflammatoriska mediatorer. Under normala förhållanden skapar upprätthållandet av en balans mellan pro- och antiinflammatoriska mediatorer förutsättningar för sårläkning, destruktion av patogena mikroorganismer och upprätthållande av homeostas. Systemiska adaptiva förändringar vid akut inflammation inkluderar:

• stressreaktivitet i det neuroendokrina systemet,
• feber,
• frisättningen av neutrofiler till cirkulationen från kärl- och benmärgsdepåerna,
• ökad leukopoes i benmärgen,
• hyperproduktion av akutfasproteiner i levern,
• utveckling av generaliserade former av immunsvar.

Den normala koncentrationen av viktiga proinflammatoriska cytokiner i blodet överstiger vanligtvis inte 5–10 pg/ml. Vid allvarlig lokal inflammation eller fel i de mekanismer som begränsar dess förlopp kan vissa cytokiner – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF – komma in i den systemiska cirkulationen och utöva långdistanseffekter bortom det primära fokuset. I dessa fall kan deras innehåll i blodet överstiga normala värden tiotals och till och med hundratals gånger. När regleringssystem inte kan upprätthålla homeostas börjar de destruktiva effekterna av cytokiner och andra mediatorer dominera, vilket leder till nedsatt permeabilitet och funktion hos kapillärendotelet, uppkomsten av DIC-syndrom, bildandet av avlägsna fokus för systemisk inflammation och utvecklingen av organdysfunktion. Sekundära humorala faktorer för systemisk inflammation inkluderar praktiskt taget alla kända endogena biologiskt aktiva substanser: enzymer, hormoner, metaboliska produkter och regulatorer (mer än 200 biologiskt aktiva substanser totalt).

De kombinerade effekterna av mediatorer bildar det systemiska inflammatoriska responssyndromet (SIRS).

Tre huvudstadier började urskiljas i dess utveckling.

Steg 1. Lokal produktion av cytokiner som svar på infektion

En särskild plats bland inflammationsmediatorer intas av cytokinnätverket, som styr processerna för implementering av immun- och inflammatorisk reaktivitet. De huvudsakliga producenterna av cytokiner är T-celler och aktiverade makrofager, såväl som, i varierande grad, andra typer av leukocyter, endotelocyter i postkapillära venoler (PCV), trombocyter och olika typer av stromala celler. Cytokiner verkar främst i inflammationsfokus och på de reagerande lymfoida organens territorium, och utför slutligen ett antal skyddande funktioner, genom att delta i processerna för sårläkning och skydd av kroppens celler från patogena mikroorganismer.

Steg 2: Frisättning av små mängder cytokiner i den systemiska cirkulationen

Små mängder mediatorer kan aktivera makrofager, blodplättar, frisättning av adhesionsmolekyler från endotelet och produktion av tillväxthormon. Den utvecklande akutfasreaktionen kontrolleras av proinflammatoriska mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumörnekrosfaktor (TNF), etc.) och deras endogena antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, lösliga receptorer för TNF, etc., vilka kallas antiinflammatoriska mediatorer. Genom att upprätthålla en balans och kontrollerade relationer mellan pro- och antiinflammatoriska mediatorer under normala förhållanden skapas förutsättningar för sårläkning, destruktion av patogena mikroorganismer och upprätthållande av homeostas. Systemiska adaptiva förändringar under akut inflammation inkluderar stressreaktivitet i det neuroendokrina systemet, feber, frisättning av neutrofiler i cirkulationen från kärl- och benmärgsdepåer, ökad leukopoes i benmärgen, hyperproduktion av akutfasproteiner i levern och utveckling av generaliserade former av immunsvar.

Steg 3. Generalisering av den inflammatoriska reaktionen

Vid svår inflammation eller dess systemiska svikt kan vissa typer av cytokiner TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformerande tillväxtfaktor ß, IFN-y (vid virusinfektioner) penetrera den systemiska cirkulationen och ackumuleras där i mängder som är tillräckliga för att genomföra sina långdistanseffekter. Vid oförmåga hos regleringssystem att upprätthålla homeostas börjar de destruktiva effekterna av cytokiner och andra mediatorer dominera, vilket leder till nedsatt permeabilitet och funktion hos kapillärendotelet, uppkomsten av DIC-syndrom, bildandet av avlägsna fokus för systemisk inflammation och utvecklingen av mono- och polyorgandysfunktion. Eventuella störningar i homeostasen som kan uppfattas av immunsystemet som skadliga eller potentiellt skadliga kan tydligen också fungera som faktorer för systemisk skada.

I detta skede av SVR-syndromet är det möjligt att villkorligt särskilja två perioder med tanke på interaktionen mellan pro- och antiinflammatoriska mediatorer.

Den första, initiala perioden är en period av hyperinflammation, som kännetecknas av frisättning av extremt höga koncentrationer av proinflammatoriska cytokiner, kväveoxid, vilket åtföljs av utveckling av chock och tidig bildning av multipelt organsviktssyndrom (MOFS). Redan vid denna tidpunkt sker dock kompensatorisk frisättning av antiinflammatoriska cytokiner, deras utsöndringshastighet, koncentration i blod och vävnader ökar gradvis med en parallell minskning av innehållet av inflammationsmediatorer. Ett kompensatoriskt antiinflammatoriskt svar utvecklas, i kombination med en minskning av den funktionella aktiviteten hos immunkompetenta celler - en period av "immunförlamning". Hos vissa patienter, på grund av genetisk bestämning eller reaktivitet förändrad av miljöfaktorer, registreras omedelbart bildandet av en stabil antiinflammatorisk reaktion.

De grundläggande skillnaderna mellan systemisk inflammation och "klassisk" inflammation uttrycks i utvecklingen av en systemisk reaktion på primär förändring. I detta fall förlorar proinflammatoriska mekanismer sin skyddande funktion av att lokalisera skadefaktorer och blir själva den huvudsakliga drivkraften för den patologiska processen.

Ackumuleringen av proinflammatoriska mediatorer i blodet och de kliniska förändringar som utvecklas med det betraktas som SIRS. Formaliseringen av idéer om inflammationens natur i form av SIRS var till viss del oavsiktlig; konceptet sepsissyndrom introducerades i ett försök att mer exakt definiera en grupp patienter med sepsis under kliniska prövningar. Nästa steg var avgörande - i arbetet med uppgiften att definiera sepsis formulerades 1991 års konsensuskonferens mellan American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, baserad på grundforskning inom inflammationsområdet, konceptet SIRS med betoning på dess icke-specificitet.

Patogenesen av sepsis

En figurativ definition av patogenesen för sepsis formulerades av IV Davydovsky på 1930-talet: "En infektionssjukdom är en säregen återspegling av tvåsidig aktivitet; den har inget gemensamt med vare sig banal berusning eller med en attack av en 'aggressor' med hjälp av giftiga ämnen."

Orsakerna till infektion måste sökas i organismens fysiologi, och inte i mikrobens fysiologi."

Under 2000-talet (2001) återspeglades denna definition i PIRO-konceptet, vilket antyder fyra länkar i patogenesen av sepsis. Predisposition, inklusive olika genetiska faktorer (genetisk polymorfism av Toll-liknande receptorer, polymorfism i kodningen av generna IL-1, TNF, CD14, etc.), förekomst av samtidiga sjukdomar, immunsuppression, åldersfaktor, infektion, patogenicitetsfaktorer, lokalisering av lesionen, kroppens respons på infektion - SVR-syndrom och organdysfunktion.

PIRO-konceptet

Faktor	Karakteristisk
Anlag	Ålder, genetiska faktorer, samtidiga sjukdomar, immunsuppressiv behandling etc.
Infektion (infektion)	Lokalisering av infektionskällans patogen
Svar	Kliniska manifestationer av den infektiösa processen (såsom kroppstemperatur, hjärtfrekvens, leukocytosgrad, koncentration av procalcitonin, C-reaktivt protein)
Organdysfunktion	S0FA-skalan används för att bedöma graden av organdysfunktion.

Experimentella studier av de patofysiologiska mekanismerna för sepsisutveckling i slutet av 1900-talet ledde till slutsatsen att multipel organdysfunktion vid sepsis är en konsekvens av tidig och överdriven produktion av proinflammatoriska cytokiner ("överskott av SIRS") som svar på infektion, men misslyckandena med anticytokinbehandling har ifrågasatt detta koncept.

Det ”nya” patofysiologiska konceptet (”kaosteorin”, J Marshall, 2000) antyder en mängd olika interagerande pro- och antiinflammatoriska mekanismer. ”Grunden för det systemiska inflammatoriska svaret är inte bara och inte så mycket verkan av pro- och antiinflammatoriska mediatorer, utan oscillerande multisysteminteraktioner. Det systemiska inflammatoriska svarssyndromet vid sepsis är inte en monoton reaktion, utan en kaosymfoni”, och ”bestämningsfaktorn för sepsis svårighetsgrad är en obalans i immuniteten och depression av alla endogena mekanismer för antiinfektivt försvar”.

Aktivering av systemisk inflammation vid sepsis börjar med aktivering av makrofager. Mediatorn mellan makrofagen och mikroorganismen (infektorn) är de så kallade Toll-liknande receptorerna (TLR), vars subtyp interagerar med patogenicitetsfaktorerna hos en viss grupp patogener (till exempel interagerar TLR typ 2 med peptidglykan, lipoteikoesyra, cellväggen hos svampar etc., TLR typ 4 - med lipopolysackariden hos gramnegativa bakterier).

Patogenesen för gramnegativ sepsis är den mest välstuderade. När lipopolysackarid (LPS) i cellväggen hos gramnegativa bakterier kommer in i blodomloppet binder den till lipopolysackaridbindande protein (LPS-BP), vilket överför LPS till makrofagernas CD14-receptorer, vilket ökar makrofagernas svar på LPS med 1000 gånger. CD14-receptorn i ett komplex med TLR4 och MD2-proteinet genom ett antal mellanhänder orsakar aktivering av syntesen av nukleär faktor kappa B (NFKB), vilket förbättrar transkriptionen av gener som är ansvariga för syntesen av proinflammatoriska cytokiner - TNF och IL-1.

Samtidigt, med en stor mängd lipopolysackarid i blodomloppet, spelar "proinflammatoriska" mediatorer mellan LPS och makrofager en antiinflammatorisk roll, genom att modulera immunsvaret ("kaosteorin"). Således binder LPS-SB överskott av LPS i blodomloppet, vilket minskar överföringen av information till makrofager, och den lösliga receptorn CD14 förbättrar överföringen av monocytbunden LPS till lipoproteiner, vilket minskar det inflammatoriska svaret.

Vägarna för modulering av systemisk inflammation vid sepsis är olika och praktiskt taget outforskade, men var och en av de "proinflammatoriska" länkarna blir i vissa situationer en "antiinflammatorisk" länk i detta "kaos".

En ospecifik faktor för antiinfektivt skydd är aktiveringen av komplementsystemet, och utöver de klassiska och alternativa vägarna för komplementaktivering har lektinvägen på senare år identifierats, där mannosbindande lektin (MBL) binder till en mikrobiell cell i ett komplex med serinproteaser (MBL/MASP), direkt klyver C3 och ospecifikt aktiverar komplementsystemet.

En ökning av koncentrationen av TNF och IL-1 i blodomloppet blir den utlösare som initierar en kaskad av huvudlänkarna i patogenesen av sepsis: aktivering av inducerbart NO-syntas med en ökning av syntesen av kväveoxid (II), aktivering av koagulationskaskaden och hämning av fibrinolys, skada på lungans kollagenmatris, ökad endotelpermeabilitet, etc.

En ökning av blodkoncentrationen av IL-1, TNF, aktiverar inducerbart NO-syntas, vilket leder till en ökning av syntesen av kväveoxid (II). Det är ansvarigt för utvecklingen av organdysfunktion vid sepsis på grund av följande effekter: ökad frisättning av fria radikaler, ökad permeabilitet och shunt, förändringar i enzymaktivitet, hämning av mitokondriefunktion, ökad apoptos, hämning av leukocytadhesion, adhesion och aggregation av trombocyter.

TNF och IL-1, liksom närvaron av kemoattraktanter i fokus, leder till migration av leukocyter till inflammationsfokus, deras syntes av adhesionsfaktorer (integriner, selektiner), utsöndring av proteaser, fria radikaler, leukotriener, endoteliner, eikosanoider. Detta leder till skador på endotelet, inflammation, hyperkoagulation, och dessa effekter ökar i sin tur leukocyternas migration, deras adhesion och degranulering, vilket sluter den onda cirkeln.

Lymfopeni, ”redifferentiering” av proinflammatoriska T-hjälpare 1 till antiinflammatoriska T-hjälpare 2 och ökad apoptos är karakteristiska för störningar i blodets lymfocythärstamning vid SIRS.

Störningar i hemostassystemet vid sepsis utlöses också av en ökning av koncentrationen av TNF, IL-1.6 i blodet, skador på kapillärendotelet med en ökning av vävnadsfaktor IL-6 och vävnadsfaktor aktiverar den externa koagulationsmekanismen genom att aktivera faktor VII, TNF hämmar naturliga antikoagulantia (protein C, antitrombin III, etc.) och stör fibrinolysen [(till exempel på grund av aktivering av plasminogenaktivatorhämmare-1 (PAI-1)].

I patogenesen av sepsis urskiljs således tre viktiga länkar till mikrocirkulationsstörningar: det inflammatoriska svaret på infektion (vidhäftning av neutrofiler till kapillärendotelet, kapillärt "läckage", endotelskada), aktivering av koagulationskaskaden och hämning av fibrinolys.

Systemiskt inflammatoriskt svar och organdysfunktion

Lokal inflammation, sepsis, svår sepsis och septisk chock är länkar i samma kedja i kroppens reaktion på inflammation på grund av bakteriell, virus- eller svampinfektion. Svår sepsis och septisk chock utgör en betydande del av kroppens SIRS (sjukdomsrespons på infektion) och utvecklas som ett resultat av progressionen av systemisk inflammation med dysfunktion i organ och deras system.

I allmänhet, ur modern kunskapssynpunkt, innefattar patogenesen för organdysfunktion 10 på varandra följande steg.

Aktivering av systemisk inflammation

SIRS bildas mot bakgrund av bakteriell, viral eller svampinvasion, chock av någon art, fenomenet ischemi-reperfusion, massiv vävnadsskada, translokation av bakterier från tarmen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivering av initierande faktorer

De systemiska aktiverande faktorerna inkluderar koagulationsproteiner, trombocyter, mastceller, kontaktaktiveringssystem (produktion av bradykinin) och komplementaktivering.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Förändringar i mikrocirkulationssystemet

Vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet. Vid lokal inflammation är syftet med dessa förändringar att underlätta fagocyternas penetration till skadestället. Vid SV-aktivering observeras en minskning av systemisk vaskulär tonus och skador på vaskulärt endotel på avstånd från primärfokus.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produktion av kemokiner och kemoattraktanter

De viktigaste effekterna av kemokiner och kemoattraktanter:

• neutrofilmarginalisering,
• frisättning av proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1, IL-6) från monocyter, lymfocyter och vissa andra cellpopulationer,
• aktivering av antiinflammatoriskt svar (möjligen)

Marginering ("adhesion") av neutrofiler till endotelet

Vid lokal inflammation orienterar den kemoattraktiva gradienten neutrofiler mot lesionens centrum, medan vid utveckling av SV infiltrerar aktiverade neutrofiler diffust perivaskulära utrymmen i olika organ och vävnader.

Systemisk aktivering av monocyter/makrofager.

Skador på mikrocirkulationsbädden

Initieringen av SV åtföljs av aktivering av fria radikaloxidationsprocesser och skada på endotelet med lokal aktivering av blodplättar på skadans plats.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Vävnadsperfusionsstörningar

På grund av skador på endotelet, uppkomsten av mikrotrombos och minskad perfusion i vissa områden av mikrocirkulationen kan blodflödet upphöra helt.

Fokal nekros

Fullständigt upphörande av blodflödet i vissa områden av mikrocirkulationsbädden är orsaken till lokal nekros. Organen i den splankniska bassängen är särskilt sårbara.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivering av inflammationsinitierande faktorer

Vävnadsnekros, som uppstår som ett resultat av SV, stimulerar i sin tur dess reaktivering. Processen blir autokatalytisk och upprätthåller sig själv även under förhållanden med radikal sanering av det infektiösa fokuset, eller stopp av blödning eller eliminering av en annan primär skadlig faktor.

Septisk chock uppstår som ett resultat av överdriven vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet och myokardiell dysfunktion på grund av hämning av myokardiell beta- och alfa-adrenerga receptoraktivitet (begränsning av inotropiskt och kronotropiskt svar), depressiv effekt av NO på kardiomyocyter, ökad koncentration av endogena katekolaminer, men minskad effektivitet på grund av oxidation av superoxidas, minskad densitet av beta-adrenerga receptorer, nedsatt Ca2+-transport, minskad känslighet hos myofibriller för Ca2+, progredierande, septisk chock leder till hypoperfusion av organ och vävnader, multipel skleros och död.

Obalans i mediatorkaskaden vid sepsis leder till endotelskador och betydande hemodynamiska störningar:

• öka hjärtminutvolymen,
• minskning av totalt perifert vaskulärt motstånd,
• omfördelning av organens blodflöde,
• minskning av myokardiell kontraktilitet.

Septisk chock är ett resultat av överdriven vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet och svår hypotoni, vilket utvecklas till organ- och vävnadshypoperfusion, multipel skleros och död.

Det finns för närvarande inga enhetliga, allmänt accepterade kriterier för organsystemdysfunktion. De mest acceptabla kriterierna för daglig klinisk praxis är de som anges av A. Baue et al. och SOFA.

Kriterier för organdysfunktion vid sepsis (2000)

System, organ	Kliniska och laboratorieparametrar
Hjärt-kärlsystemet	Kliniska och laboratoriekriterier Systoliskt blodtryck <90 mm Hg eller medelblodtryck <70 mm Hg i 1 timme eller mer trots korrigering av hypovolemi
Urinvägarna	Urinproduktion <0,5 ml/kg/h under 1 timme med adekvat volympåfyllning eller kreatininnivån ökar med dubbelt så mycket som det normala värdet
Andningssystemet	RD/TO, <250, eller förekomst av bilaterala infiltrat på röntgenbild eller behov av mekanisk ventilation
Lever	En ökning av bilirubinnivåerna över 20 μmol/l i 2 dagar eller en ökning av transaminasaktiviteten med två gånger eller mer än normen
Koagulationssystem	Trombocytantal <100 000 mm3 eller en minskning med 50 % från det högsta värdet inom 3 dagar
Metabolisk dysfunktion	PH <7,3, basunderskott >50 mEq/L, plasmalaktathalt 1,5 gånger högre än normalt
CNS	Mindre än 15 poäng på Glasgowskalan

SOFA-skalan (Sepsis organ failure assessment) gör det möjligt att kvantitativt fastställa svårighetsgraden av organsystemstörningar. Ett nollvärde på SOFA-skalan indikerar avsaknad av organdysfunktion. Idag har SOFA-skalans informationsmässiga betydelse, med ett minimum av komponentparametrar, den mest fullständiga vetenskapliga bekräftelsen, vilket gör det möjligt att använda den på de flesta inhemska medicinska institutioner.

Riskfaktorer för utveckling av organsystemdysfunktion:

• ålderdom,
• allvarlig samtidig patologi,
• kronisk alkoholism,
• APACHE-II allmäntillstånds svårighetsgradsindex över 15 poäng,
• genetisk predisposition för snabb generalisering av systemisk inflammation.

Det organ som befinner sig i början av kedjan av patologiska skador vid sepsis är vanligtvis lungorna. Vid svår sepsis mot bakgrund av peritonit uppstår ALI i genomsnitt i 40–60 % av fallen, och dess allvarligaste form – ARDS – diagnostiseras i 25–42 % av fallen. Funktionssvikt hos andra organ/system i 83,7 % av fallen inträffar mot bakgrund av ALI. I detta avseende är njurarna det mest sårbara organet; njurdysfunktion (RD) fungerar som en komponent i MOF hos 94,8 % av patienterna med svår buksepsis. Om oliguri elimineras ganska lätt inom 1–3 dagar, kvarstår störningen av njurarnas kväveutsöndrande funktion under en längre tid.

Akut leverdysfunktionssyndrom registreras hos en tredjedel av patienterna med abdominell sepsis, mer sällan - vid andra kliniska former av sepsis. Tecken på leversvikt utvecklas nästan alltid mot bakgrund av redan befintlig funktionssvikt i andra organ, oftast i kombination med följande kombinationer av multiorgansyndrom APL + APD eller chock + APL + APD.

Nedsatt medvetandegrad - encefalopatisyndrom - uppstår i genomsnitt senast den andra dagen av sepsisutveckling och är vanligare hos äldre och åldrade patienter vid tillstånd med befintligt MODS-syndrom. Svårighetsgraden av funktionella organ- och homeostatiska störningar, kumulativa effekter av arteriell hypotoni och hypoxemi spelar en betydande roll i utvecklingen av encefalopati. Till skillnad från ARDS överstiger varaktigheten av de resulterande medvetandestörningarna inte 5–6 dagar.

I sin vanligaste form ser utvecklingsförloppet för PON ut så här: ALI ± CHOCK -» SPD -» Encefalopati -» Akut leverdysfunktionssyndrom.

Huvuddragen i organdysfunktion vid abdominell sepsis, till skillnad från andra lokaliseringar av det primära fokuset, är svårighetsgraden av multiorgansyndromet och involveringen av ett större antal system i dess struktur. Riskfaktorer för septisk chock:

• ålderdom,
• allvarlig samtidig patologi i hjärt-kärlsystemet,
• kroniska leversjukdomar,
• ARASNE-I-index >17 poäng,
• bakteriemi orsakad av en gramnegativ mikroorganism.

Refraktär septisk chock och progressiv MOD är de främsta dödsorsakerna hos patienter med sepsis under sjukdomens akuta period. En ökning av antalet organ som är involverade i MOD-processen ökar risken för dödlig utgång av sjukdomen, där den infektiösa processen spelar en ledande roll i utvecklingen av organdysfunktion. Utvecklingen av organdysfunktion, utöver den initialt befintliga, ökar risken för död med 15–20 %. Den genomsnittliga dödligheten vid sepsis med fel i två system är 30–40 %.

Bakteriemi och sepsis

Bakteriemi är närvaron av ett bakteriellt infektiöst agens i blodomloppet, en av de möjliga men inte obligatoriska manifestationerna av sepsis. Vid förekomst av ovan angivna sepsiskriterier bör avsaknaden av bakteriemi inte påverka diagnosen. Även med noggrann iakttagande av blodprovstagningsteknik och användning av modern teknik för att detektera mikroorganismer överstiger frekvensen av bakteriemiregistrering hos de svåraste patienterna som regel inte 45 %. Detektion av mikroorganismer i blodomloppet i avsaknad av klinisk och laboratoriebekräftelse av systemiskt inflammationssyndrom hos patienten bör betraktas som övergående bakteriemi.

Den kliniska betydelsen av bakteriemidetektion kan innefatta:

• bekräfta diagnosen och bestämma etiologin för den infektiösa processen,
• bevis på mekanismen för sepsisutveckling (t.ex. kateterrelaterad infektion),
• bedömning av svårighetsgraden av den patologiska processen (i vissa situationer, till exempel vid detektion av K pneumoniae, P aeruginosa),
• motivering av valet av antibakteriell behandlingsregim,
• bedöma behandlingens effektivitet.

[ 44 ], [ 45 ]

Kliniska och laboratoriekriterier för systemisk inflammation

Kliniska och laboratoriemässiga tecken på SIRS är ospecifika, dess manifestationer kännetecknas av ganska enkla diagnostiska parametrar:

• hyper- eller hypotermi i kroppen,
• takypné,
• takykardi,
• förändring i antalet leukocyter i blodet.

Diagnosen SIRS-syndrom baseras på registrering av minst två av de fyra kliniska och laboratorieparametrar som anges i tabellen.

Diagnostiska kriterier för sepsis och septisk chock

Patologisk process	Kliniska och laboratoriemässiga egenskaper
SIRS är en systemisk reaktion i kroppen på effekterna av olika starka irriterande ämnen (infektion, trauma, kirurgi, etc.)	Kännetecknas av två eller flera av följande tecken: kroppstemperatur >38 °C eller <36 °C; hjärtfrekvens >90/min; andningsfrekvens >20/min eller hyperventilation (PaCO2 <32 mm Hg); blodleukocyter >12 x 10 9 /ml, eller <4 x 10 9 /ml eller omogna former >10 %
Sepsis - SIRS för mikrobiell invasion	Förekomst av infektionsfokus och 2 eller fler tecken på systemiskt inflammatoriskt responssyndrom
Svår sepsis	Sepsis, i kombination med organdysfunktion, hypotoni och vävnadsperfusionsrubbningar. Manifestationer av det senare inkluderar ökad laktatkoncentration, oliguri och akut medvetandenedsättning.
Septisk chock	Svår sepsis med tecken på hypoperfusion av vävnader och organ, arteriell hypotoni, som inte kan elimineras med infusionsbehandling
Multipel organdysfunktion/sviktsyndrom (MODS)	Dysfunktion i 2 eller fler system
Refraktär septisk chock	Arteriell hypotoni kvarstår trots adekvat infusion; användning av inotropiskt och vasopressoriskt stöd

Trots SIRS-kriteriernas brister (låg specificitet) når deras känslighet 100 %. Därför är den huvudsakliga praktiska innebörden av att diagnostisera SIRS-syndrom att identifiera en patientgrupp som orsakar oro för läkaren, vilket kräver en omprövning av behandlingstaktiken och korrekt diagnostisk sökning som är nödvändig för snabb och adekvat behandling.

Ur ett generellt biologiskt perspektiv är sepsis en av de kliniska formerna av SIRS, där en mikroorganism agerar som en faktor som initierar skada. Sepsis är således en patologisk process baserad på kroppens reaktion i form av generaliserad (systemisk) inflammation på en infektion av olika ursprung (bakteriellt, viralt, svamp).

Resultatet av den kliniska tolkningen av denna syn på patogenesen av sepsis blev de klassificerings- och diagnostiska kriterier som föreslogs av konsensuskonferensen mellan American College of Chest Physicians och Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

Låg specificitet hos SIRS-kriterierna har lett till utvecklingen av metoder för differentialdiagnostik av syndromets infektiösa och icke-infektiösa ursprung. Hittills är det bästa diagnostiska testet för detta ändamål bestämning av procalcitoninhalten i blodet med hjälp av direkt mätning eller ett semikvantitativt snabbtest. Koncentrationen av procalcitonin i blodet ökar vid bakteriell eller svampsepsis.

Diagnos av sepsis

För närvarande är det möjligt att diagnostisera sekundär immunbrist och dess grad, samt dynamiskt bedöma immunsystemets tillstånd. Det finns dock inga slutgiltiga kriterier.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Krav för indikatorer som används för diagnostik

• vara tillgänglig i praktiken,
• objektivt återspegla tillståndet för olika länkar i immunsystemet,
• reagera dynamiskt på förändringar i patientens kliniska tillstånd under behandlingen.

Laboratorietester som rekommenderas för att upptäcka immunbrist hos kritiskt sjuka patienter:

• bestämning av det absoluta antalet lymfocyter, HLA-DR-monocyter och apoptotiska lymfocyter,
• innehållet av immunoglobuliner M, C, A i blodet,
• neutrofilers fagocytiska aktivitet.

Kriterier för diagnos av immunbrist^

• absolut lymfocytantal i perifert blod mindre än 1,4x10 ⁹ /l,
• antalet HLA-DR-positiva monocyter är mindre än 20%, apoptotiska lymfocyter - mer än 10%,
• en minskning av blodhalten med mer än 1,5 gånger från normen (0,7-2,1 g/l) och under normen (9-15 g/l), det fagocytiska indexet för neutrofiler i de tidiga stadierna av fagocytos (PI 5 min - under 10%).

Beräkning av det absoluta antalet lymfocyter i ett fullständigt blodstatus finns tillgängligt på varje klinik och är mycket informativt. En minskning av lymfocyter under 1,0x10 ⁹ /l indikerar immunbrist. Bestämning av HLA-DR-positiva monocyter och apoptotiska lymfocyter (CD 95) är också informativ, men metoden är mindre tillgänglig eftersom den utförs med flödescytofluorometri. Bestämning av innehållet av immunoglobuliner i blodet (med hjälp av testsystem) och den fagocytiska aktiviteten hos neutrofiler (latextest, mikroskopi) anses vara ganska enkel. Således kan sekundär immunbrist i sammansättningen av PON diagnostiseras baserat på tre kriterier av fem tillgängliga. En signifikant minskning av lymfocyter (mindre än 1,0x10 ⁹ /l) och immunoglobuliner (IgM 1,5 gånger under det normala och IgG under det normala) indikerar sannolikt sekundär immunbrist.

Bestämning av cytokinkoncentration i blodserum används inte i stor utsträckning i klinisk praxis, eftersom ingen av de kända mediatorerna kan anses vara universell. Många studier visar att frisättningen av proinflammatoriska mediatorer är differentierad. Halten av TNF-a, IL-1, 6, 8 i blodet hos friska donatorer ligger i genomsnitt mellan 0 och 100 pg/ml. En koncentration på 3000-4000 pg/ml anses vara dödlig. Halten av TNF-a är associerad med tidiga händelser (chock), IL-8 - med senare kliniska manifestationer (DIC, svår hypoxi, död). Hög koncentration av IL-6 är karakteristisk för den fulminanta utvecklingen av septisk chock och korrelerar med dödlighet. Patienter med septisk chock anses inte vara en homogen grupp baserat på cytokinhalt. Det finns rapporter om ett samband mellan genomgående höga koncentrationer av TNF, IL-1, interferon-a och dödlighet. Det kan finnas ingen korrelation mellan högt cytokinhalt och chock. Vid gramnegativa och svampinfektioner ökar halten av granulocytkolonistimulerande faktor i blodet. Höga koncentrationer finns hos patienter med neutropeni, och de korrelerar med graden av temperaturökning.

Halten av akutfasproteiner (procalcitonin och C-reaktivt protein) är associerad med graden av inflammatoriskt svar och tjänar till övervakning under behandling. Koncentrationen av C-reaktivt protein (mer än 50 mg/l) med en sensitivitet på 98,5 % och en specificitet på 45 % indikerar utveckling av sepsis. Ett procalcitonininnehåll på 1,5 ng/ml och mer möjliggör identifiering av sepsis, med en sensitivitet på 100 % och en specificitet på 72 %. Hos patienter med malign tumör i matstrupen noteras en ökning av koncentrationen av C-reaktivt protein (10–20 gånger, före operationen - <10 mg/l) och procalcitonin (median 2,7 ng/ml, före operationen - <0,5 ng/ml) 1–3 dagar efter esofagektomi. Sepsis diagnostiserades inte hos någon patient, och en ökning av halten av C-reaktivt protein och procalcitonin anses vara ett svar från kroppen på kirurgiskt trauma. Trots sin stora diagnostiska potential används inte procalcitonin som en markör för sepsis hos patienter med SIRS. Detta test används för att utesluta diagnosen sepsis och övervaka behandlingens effektivitet.

En ny diagnostisk markör för inflammation kan vara triggerreceptorn uttryckt på myeloidceller (TREM-1). Halten av lösligt TREM-1 i BAL-vätska hos patienter med bakteriell eller svamppneumoni vid mekanisk ventilation överstiger 5 pg/ml (sensitivitet - 98 %, specificitet - 90 %), och koncentrationerna av procalcitonin och C-reaktivt protein hos patienter med och utan pneumoni skiljer sig inte åt.

Immunterapi för sepsis

Kritiskt tillstånd, svår infektion och postoperativ period (PON) är oupplösligt sammankopplade. Data om patofysiologiska mekanismer gör det möjligt för oss att tala om lämpligheten av att inkludera läkemedel som modulerar och korrigerar det systemiska inflammatoriska svaret i den komplexa behandlingen.

Posttraumatiska immunsjukdomar inkluderar hyperaktivering av inflammatoriska processer och djup depression av cellmedierade immunfunktioner. Immunmodulering återställer det undertryckta immunsvaret utan att öka hyperinflammationen. Strategin för immunmodulering är att förhindra utvecklingen av PON genom att blockera eller försvaga manifestationerna av SIRS. Immunmodulering bör utföras så snart som möjligt efter skadan. Målet är att skydda lymfocyter, makrofager, granulocyter och endotelceller från hyperaktivering och funktionell utmattning. Immunologiska sjukdomar vid trauma och sepsis kan inte orsakas av en förändring i koncentrationen av ett enda cytokin. Cytokinernas verkan kan vara synergistisk eller antagonistisk, och effekterna korsar varandra upprepade gånger.

Immunterapi löser två problem:

1. Avlägsnande av infektiösa agens och deras giftiga produkter. Detta minskar infektiösa agens roll i att upprätthålla det systemiska inflammatoriska svaret.
2. Minska manifestationen av det systemiska inflammatoriska svaret orsakat av trauma och allvarlig infektion för att förhindra hemodynamisk och organdysfunktion samt utveckling av multipel skleros.

Huvudkriterier för immunmodulerande behandling (enligt BaM E, 1996)

• förebyggande av överdriven stimulering av makrofager genom att neutralisera cirkulerande exo- och endotoxiner med höga doser av polyvalenta immunoglobuliner och lösliga komplementreceptorer,
• global kortvarig (<72 timmar) hämning av inflammatorisk aktivitet hos makrofager och neutrofiler - granulocytkolonistimulerande faktor, pentoxifyllin, IL-13,
• återställande av cellmedierad immunitet för att förhindra posttraumatisk funktionell förlamning - indometacin, interferon-y.

Användningsområden för immunkorrigering:

• humoral, cellulär, ospecifik immunitet,
• cytokinnätverk,
• koagulationssystem.

Vid humoral immunitet anses prioriteten vara att öka innehållet av immunoglobuliner av klass M och C (i processerna för opsonisering och avdödning av infektiösa agens, aktivering av fagocytos och neutralisering av komplement), samt stimulering av B-lymfocyter.

För cellulär immunitet är det nödvändigt att återställa det normala förhållandet mellan T-hjälpare och T-suppressorer (kännetecknas av övervägande av suppressorer) och aktivera NK-celler.

Ospecifik immunitet är det första hindret för infektion. Dess uppgift är att återställa neutrofilers och makrofagers fagocytiska aktivitet, minska makrofagernas hyperproduktion av proinflammatoriska cytokiner (TNF och IL-1) och neutralisera aktiverade membranförstörande komponenter i komplementet (C5-9).

Egenskaper som är karakteristiska för cytokiner

• en mindre roll i normal homeostas,
• produceras som svar på exogena stimuli,
• syntetiseras av många typer av celler (lymfocyter, neutrofiler, makrofager, endotelceller, etc.),
• skada kroppens immunreglerande och metaboliska funktioner,
• undertryckande av överskottsfrisättning av cytokiner är nödvändigt, men inget mer.

Hyperproduktion av sådana proinflammatoriska cytokiner som TNF och IL-1 leder till ökad vaskulär permeabilitet, hyperaktivering av lymfocyter och bildandet av hyperkatabolism. IL-8 främjar migrationen av granulocyter från kärlbädden till det interstitiella utrymmet. Ökade koncentrationer av antiinflammatoriska cytokiner (IL-4, 10, löslig TNF-receptor, IL-1-receptorantagonist) leder till utveckling av anergi mot infektion, eller så kallad immunförlamning. Det är mycket svårt att återställa den optimala balansen mellan pro- och antiinflammatoriska cytokiner, samt att förhindra att höga koncentrationer av TNF och IL-6 kvarstår i området för cytokinnätverkskorrigering.

I koagulationssystemet är det nödvändigt att uppnå undertryckande av trombbildning och aktivera fibrinolys. Parallellt minskas apoptosprocesserna i endotelceller.

Beroende på verkningsmekanismen kan behandlingen vara immunersättning (ersättning av immunbrist) eller immunkorrigerande (modulering av immunlänkar - stimulering eller undertryckande).

Patientens kritiska tillstånd leder till utveckling av en akut form av immunbrist (uttalade förändringar i immunsystemet ersätter snabbt varandra). De studerade fallen som förekommer i inhemsk litteratur klassificeras som kroniska immunbrister (förändringar i immunsystemet är inte så signifikanta och påverkar inte patientens allmänna tillstånd, vilket inte kan kallas kritiskt). Emellertid anses inte alla immunkorrigerande läkemedel som används i detta fall vara effektiva, och studierna anses inte vara korrekt genomförda.

Kriterier för läkemedel som används för immunkorrigering

• bevisad effektivitet,
• säkerhet,
• målmedveten handling (närvaro av ett mål),
• handlingshastighet,
• dosberoende effekt,
• tydliga kontrollparametrar.

Att förskriva ett läkemedel till en patient i ett allvarligt tillstånd som får starka läkemedel bör ha motiverade indikationer och bevis på dess effektivitet. Huvudkravet är frånvaron av biverkningar. Ett immunkorrigerande läkemedel kan inte verka på alla länkar i immunsystemet samtidigt. Dess effektivitet uppnås tack vare den riktade verkan på ett specifikt mål i patogenesen. Verkningshastighet och dosberoende av effekten är universella krav för läkemedel som används inom intensivvård. Effekten av behandlingen är nödvändig inom några dagar, och inte 2-3 veckor efter att den avslutats. En indikator på behandlingens effektivitet, utöver den allmänna kliniska bedömningen av tillståndets svårighetsgrad (APACHE, SOFA-skalor, etc.), anses vara förändringar i den patogenetiska länken, vilket är den huvudsakliga effekten av immunkorrigering. Dessa förändringar diagnostiseras med hjälp av tillgängliga laboratorieforskningsmetoder.

Möjliga anvisningar för korrigering av de huvudsakliga patofysiologiska aspekterna av systemisk inflammation vid kritiska tillstånd och sepsis presenteras i tabellen.

Möjliga riktningar för korrigering av de viktigaste patofysiologiska aspekterna av systemisk inflammation vid kritiska tillstånd och sepsis

Mål	Ombud	Verkningsmekanism
Endotoxin	Monoklonala antikroppar mot endotoxin	Opsonisering
LPS-LPS-bindande proteinkomplex	Antikroppar mot LPS	Minskning av LPS-inducerad makrofagaktivering
TNF	Monoklonala antikroppar mot TNF, lösliga receptorer mot TNF	TNF-bindning och inaktivering
IL-1	IL-1-receptorantagonist	Konkurrerar med IL-1-receptorn
Cytokiner	Glukokortikoider, pentoxifyllin	Blockering av cytokinsyntes
Trombocytaktiverande faktor	Trombocytaktiverande faktor-antagonist, fosfolipas A2-hämmare, trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas	Konkurrens med receptorn till PAF, minskning av innehållet av PAF och leukotriener
Tromboxan	Ketokonazol	Hämning av tromboxansyntes
NEJ	NO-synteshämmare	Hämning av NO-syntes
Fria radikaler	Acetylcystein, natriumselenit, vitamin C och E, katalas, superoxiddismutas	Inaktivering och minskning av utsläpp av fria radikaler
Arakidonsyrametaboliter	Indometacin, ibuprofen leukotrienreceptorantagonist	Hämning av cyklo- och lipoxygenasvägar, blockering av prostaglandinreceptorer
Koagulationssystem	Antitrombin III, aktiverat protein C	Antikoagulation, minskning av trombocytaktivering, minskning av proinflammatoriska cytokiner, effekt på neutrofiler
Humoral immunitet i cytokinnätverket	Interferon-y, granulocytkolonistimulerande faktor, immunglobulin	Återställande av antikroppsbrist, återställande av neutrofilaktivitet, minskning av koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner

För närvarande genomförs kliniska prövningar av användningen av immunterapi vid svåra infektioner och kritiska tillstånd. Effektiviteten av berikat immunglobulin (pentaglobin) och aktiverat protein C [drotrecogin-alfa aktiverat (zigris)] anses bevisad. Deras verkan är förknippad med att ersätta immunbrist i den humorala immuniteten (pentaglobin) och koagulationssystemet [drotrecogin-alfa aktiverat (zigris)] - en direkt immunterapeutisk effekt. Dessa läkemedel har också en immunmodulerande effekt på cytokinnätverket, ospecifik och cellulär immunitet. Kliniska studier har bevisat effektiviteten av berikat immunglobulin (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 dagar i rad) vid neutropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, för att förebygga polyneuropati vid kritiska tillstånd. Aktivt protein C [24 mcg/(kg h), som kontinuerlig infusion, i 96 timmar] är effektivt vid svår sepsis.

Interferon-y återställer uttrycket av HLA-DR av makrofager och TNF-produktion. Användningen av antikroppar mot aktiverat komplement (C5a) minskar förekomsten av bakteriemi, förhindrar apoptos och ökar överlevnaden. Användningen av antikroppar mot faktorn som hämmar makrofagmigration skyddar råttor från peritonit. Kväveoxid är en endogen vasodilatator som syntetiseras av KGO-syntetas från L-arginin. Dess hyperproduktion orsakar hypotoni och myokarddepression vid septisk chock, och användningen av hämmare (KT-metyl-L-arginin) återställer blodtrycket. Under aktivering och degranulering av neutrofiler bildas ett stort antal fria radikaler, vilket orsakar vävnadsskador vid systemisk inflammation. Möjligheterna för endogena antioxidanter (katalas och superoxiddismutas) att neutralisera fria radikaler vid sepsis studeras.

Tabellen sammanfattar resultaten från multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studier om effektiviteten av immunkorrigerande behandling för sepsis och MOF.

Resultat av multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studier om effektiviteten av immunkorrigerande behandling för sepsis och MOF

Förberedelse	Forskningsresultat	Författare, datum
Granulocytkolonistimulerande faktor (filgrastim)	Minskar inte 28-dagarsmortaliteten	Rott RK, 2003
Antikroppar mot endotoxin (E5)	Minska inte dödligheten hos patienter utan chock	Ben RC, 1995
Antikroppar mot totalt endotoxin från enterobakterier	Minska inte dödligheten	Albertson TE, 2003
Pentoxifyllin	Minskning av dödligheten - 100 nyfödda	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoider	Använd "små doser" Stabilisering av hemodynamiken	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-receptorantagonist	Minskar inte dödligheten	Opal SM 1997
Antikroppar mot TNF	Minskar inte 28-dagarsmortaliteten	Abraham E. 1997, 1998
PAF-receptorantagonist	Minskar inte dödligheten	Dhamaut JF 1998
COX-hämmare	Minska inte dödligheten	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Minskar inte dödligheten	Warren BL 2001
Ketokonazol	Minskar inte dödligheten	ARDS-nätverket, 2000
Immunglobuliner (G+M)	Minska dödligheten avsevärt	Alejandria MM 2002
Aktiverat protein C	Minskar dödligheten	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antikroppar mot C5a-antikroppar mot FUM-hämmare N0-antioxidanter	Effektiv i djurmodeller	Hotchkiss RS 2003

Genom att studera patogenesen vid kritiska tillstånd och förstå immunsystemets roll i dessa processer kommer kriterier för att diagnostisera immunbrist i samband med PON att utvecklas och effektiva läkemedel för dess korrigering kommer att föreslås.