Syndrom av systemisk inflammatorisk reaktion och sepsis

Inflammation är en typisk defensiv reaktion på lokal skada. Utveckling av syn på inflammationens art återspeglar i stor utsträckning utvecklingen av grundläggande allmänna biologiska begrepp i kroppens svar på effekterna av skadliga faktorer. Generalisering av de nya uppgifterna har gjort för att nå en kvalitativt ny nivå av förståelse av inflammation som en allmän patologiska processer som ligger bakom patogenesen av många kritiska förhållanden, inklusive sepsis, svåra brännskador och mekaniska skador, destruktiva pankreatit och andra.

Huvudinnehållet i moderna idéer om inflammation

Inflammation är den adaptiva-adaptiva natur, som orsakas av reaktion av kroppens mekanismer för lokala skador klassiska tecken på lokal inflammation - rodnad, lokal temperaturökning, svullnad, smärta - som hör samman med:

• morfofunktionell omläggning av endotelcellyter av postkapillära venules,
• koagulering av blod i postkapapillar venules,
• vidhäftning och transendotel migrering av leukocyter,
• komplement aktivering,
• kininogenezom,
• expansion av arterioler,
• degranulering av mastceller.

Speciell plats bland de inflammatoriska mediatorer tar cytokinnätverket, som styr genomförandet processer av de immunologiska och inflammatoriska reaktivitet största producenterna av cytokiner - T-celler och aktiverade makrofager, och även, i varierande grad, andra typer av leukocyter, endotelceller i postkapillära venoler, blodplättar och olika typer av stromaceller . Cytokiner verkar primärt i inflammation och reaktiva lymfoidorgan, utföra som ett resultat av ett antal skyddsfunktioner.

Mediatorer i små kvantiteter kan aktivera makrofager och blodplättar för att stimulera emission av endoteliala adhesionsmolekyler och produktionen av tillväxthormon. Utveckla akut fasreaktion styrs av proinflammatoriska mediatorer interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, och deras endogena antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, lösliga receptorer för TNF, som kallas anti-inflammatoriska mediatorer . Under normala förhållanden, genom att upprätthålla förhållandet mellan summan av pro- och anti-inflammatoriska mediatorer är förutsättningar för att läka sår, förstöring av patogena mikroorganismer, upprätthålla homeostas. Systemiska anpassningsändringar vid akut inflammation inkluderar:

• stressorreaktivitet hos det neuroendokrina systemet,
• feber,
• frisättningen av neutrofiler i cirkulationskanalen från kärl- och benmärgsdepositionen,
• en ökning av leukocytopoiesis i benmärgen,
• hyperproduktion av akutfasproteiner i levern,
• utveckling av generaliserade former av immunsvar.

Den normala koncentrationen av viktiga proinflammatoriska cytokiner i blodet överskrider normalt inte 5-10 pg / ml. I markanta lokala inflammation eller felmekanismer begränsar dess Naturligtvis en del av cytokinerna - tumörnekrosfaktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - kan fly in i den systemiska cirkulationen, vilket ger dlinnodistantnye exponering för gränser för det primära fokuset. I dessa fall kan deras innehåll i blodet vara tiotals eller till och med hundratals gånger högre än de normala värdena. När misslyckande regelsystem för att upprätthålla homeostas av de destruktiva effekterna av cytokiner och andra mediatorer börjar dominera, vilket leder till störningar i permeabilitet och kapillär endotel funktion, lanseringen av ICE syndrom, bildandet avlägsna fickor av systemisk inflammation och utveckling av organfunktion. Sekundära humorala faktorer systemisk inflammation inkluderar praktiskt taget alla kända endogena bioaktiva substans enzymer, hormoner, produkter och metabolismregulatorer (mer än 200 biologiskt aktiva substanser).

Mediators totala effekter utgör ett syndrom av systemisk inflammatorisk reaktion (CBP).

I sin utveckling, tre huvudfaser

Steg 1. Lokal produktion av cytokiner som svar på infektion

En speciell plats bland mediatorerna av inflammation är cytokin-nätverket, som styr processerna för att realisera immun och inflammatorisk reaktivitet. Stora producenter av cytokiner - T-celler och aktiverade makrofager, såväl som olika grader av andra typer av leukocyter, endotelceller i postkapillära venoler (PCI), blodplättar och olika typer av stromaceller. Cytokiner prioriteras i inflammationsstället och reaktiva lymfoida organ verksamma, slutligen, ett antal skyddsfunktioner, som deltar i processen för sårläkning och skydd av kroppens celler mot patogena mikroorganismer.

Steg 2. Kasta en liten mängd cytokiner i den systemiska cirkulationen

Små mängder av mediatorer med förmåga att aktivera makrofager, trombocyter, frisättning av endoteliala adhesionsmolekyler, produktionen av tillväxthormon. Utveckla akut fasreaktion styrs av proinflammatoriska mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumör necrosis factor (TNF), etc.) och deras endogena antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, lösliga receptorer TNF et al., fick namnet av antiinflammatoriska mediatorer. Genom att upprätthålla balans och kontrollerad förhållandet mellan pro- och anti-inflammatoriska mediatorer under normala förhållanden, är en förutsättning för att läka sår, förstöring av patogena mikroorganismer, upprätthålla homeostas. System adaptiva förändringar i akut inflammation kan hänföras stressor reaktiviteten för det neuroendokrina systemet, feber, neutrofil utträde från cirkulationen och benmärg vaskulär depå leukopoiesis förbättring i benmärg, hyperproduktion av akutfasproteiner i lever, utvecklingen av generaliserade former av immunsvar.

Steg 3. Allmänisering av inflammatorisk reaktion

I tydlig inflammation eller ett systemfel vissa typer av TNF-en cytokin, IL-1, IL-6, IL-10, transformerande tillväxtfaktor ß tillväxt, IFN-y (virusinfektioner) kan tränga in i systemcirkulationen, ackumuleras det i kvantiteter tillräcklig för att inse deras långsiktiga effekter. I händelse av fel på regleringssystem för att upprätthålla homeostas av de destruktiva effekterna av cytokiner och andra mediatorer börjar dominera, vilket leder till störning av permeabilitet och kapillär endotelfunktion, lanseringen av ICE-syndrom, bildandet avlägsna fickor av systemisk inflammation och utvecklingen av mono- och multiorgandysfunktion. Som systemet skadefaktorer tydligen kan agera homeostas eventuella överträdelser som kan uppfattas av immunsystemet som en skadlig eller potentiellt skadligt.

Vid detta stadium av CBPs syndrom ur interaktionssynpunkt mellan pro- och antiinflammatoriska mediatorer är ett villkorligt frisläppande av två perioder möjligt.

Först, initial - period gipervospaleniya känneutstötnings ultrahög koncentration av proinflammatoriska cytokiner, kväveoxid, som åtföljes av utvecklingen av chock och tidig bildning av multiorgansvikt (MODS). Emellertid, för närvarande finns det en kompensations urval av antiinflammatoriska cytokiner, deras hastighet av utsöndring, i blod och vävnader koncentrationen gradvis ökar med samtidig minskning av innehållet av inflammatoriska mediatorer. Utveckla kompenserande antiinflammatoriskt svar, i kombination med en minskning av den funktionella aktiviteten hos immunkompetenta celler - period "immun förlamning" Vissa patienter på grund av genetisk bestämning eller förändras av faktorer externa reaktivitet inspelat medium omedelbart bilda en stabil anti-inflammatoriskt svar.

Huvudsakliga skillnader i systemisk inflammation från "klassisk" uttrycks i utvecklingen av en systemisk reaktion på primär förändring. Proinflammatoriska mekanismer i detta fall förlorar sin skyddande funktion av lokalisering av skadafaktorer och blir själva den huvudsakliga drivkraften för den patologiska processen.

Uppbyggnaden av proinflammatoriska mediatorer i blodet och de utvecklande kliniska förändringarna betraktas som SSRS. Formaliseringen av idéer om vilken typ av inflammation i form av SIRS var i viss mån begreppet slump sepsis syndrom in när man försöker att mer exakt bestämma den grupp av patienter med sepsis under de kliniska prövningarna. Nästa steg var att bestämma - arbetar på problemet att bestämma sepsis konsensuskonferens 1991 American College Chest Physicians / Samhälle Critical Care Medicine, studsade från grundforskning inom inflammation, formulerade begreppet herrar, betonar dess icke-specificitet.

Patogenes av sepsis

Figurativa definition av patogenesen av sepsis formulerad i Davydovsky på 30-talet av XX-talet "Infectious sjukdom - det är en slags återspegling av de bilaterala aktiviteter, det har ingenting att göra med banala berusning, eller attacken" angripare", tillgripa det giftiga ämnet.

Orsakerna till infektion bör sökas i kroppens fysiologi och inte i mikrobiens fysiologi. "

I XXI århundradet (2001), är denna definition återspeglas i PIRO konceptet (pyro), som förutsätter 4 patogenes av sepsis. Predisposition (predisposition), innefattande olika genetiska faktorer (genetisk polymorfism Toll-liknande receptor polymorfism kodande gener IL-1, TNF, CD14, etc.), närvaron av åtföljande sjukdomar, immunsuppression, ålder faktor, Infection (Infection), patogenicitet faktorer lokaliserings hjärtat, kroppens reaktion mot infektion - syndrom av CBP och organdysfunktion (organdysfunktion).

PIRO-konceptet

faktor	funktionen
Predisposition (predisposed till	Ålder, genetiska faktorer, samtidiga sjukdomar, immunosuppressiv behandling etc.
Infektion (infektion)	Lokalisering av infektionens fokus är orsakssambandet till infektion
Svar (respons)	Kliniska manifestationer av den infektiösa processen (såsom kroppstemperatur, hjärtfrekvens av leukocytos, koncentrationen av procalcitonin C-reaktivt protein)
Orgndysfunktion (organdysfunktion)	För att bedöma graden av organdysfunktion, använd skalan S0FA

Experimentella studier av patofysiologiska mekanismer för sepsis i slutet av XX-talet ledde till slutsatsen att multipel organsvikt i sepsis - en konsekvens av den tidiga och överdriven produktion av proinflammatoriska cytokiner ( "överskott SIRS") som svar på infektion, men de anti cytokinbehandling misslyckanden har lagt detta begrepp i fråga.

"Nya" patofysiologisk konceptet ( "kaosteorin», J Marshall, 2000) tyder på grenröret samverkande pro- och anti-inflammatoriska mekanismer "Basis systemisk inflammatorisk respons inte bara och inte så mycket effekten av pro- och anti-inflammatoriska mediatorer och oscillerande multisystem interaktion, systemiskt inflammatoriskt responssyndrom vid sepsis - inte monoton respons, men en symfoni av kaos "och" avgörande för hur allvarlig sepsis -. En obalans av immunitet och depression av endogena mekanismer för anti-försvar "

Aktivering av systemisk inflammation i sepsis börjar med aktivering av makrofager. Medlare mellan makrofag- och mikroorganism (infekta) tjänar som så kallade Toll-liknande receptorer (TLR), var och en av de undertyper som interagerar med faktorerna av patogenicitet av vissa patogener grupper (t.ex. TLR typ 2 vzamodeystviya med peptidoglykan, lipoteichoic acid, en cell svampar vägg och t d, TLR typ 4 - med lipopolysackarid av gramnegativa bakterier).

Den mest väl studerade patogenesen av gram-negativ sepsis. Lipopolysackarid (LPS) av gramnegativa bakterier cellväggen, om den kommer in i systemiska cirkulationen binder lipopolysackarid bindande protein (LPS-SB), som bär LPS-receptorn CD14 på makrofager, öka makrofag som svar på LPS 1000 gånger. CD14-receptorkomplexet är ett protein med TLR4 och MD2 genom ett antal mediatorer förorsakar aktiveringen av nukleär faktor kappa B syntes (NFKB), som förstärker transkriptionen av gener som ansvarar för syntesen av proinflammatoriska cytokiner - TNF och IL-1.

I det här fallet, när en stor mängd av LPS i blodet, "pro-inflammatoriska" mellanhänder mellan LPS och anti-inflammatoriska makrofager spela en roll i att modulera immunsvaret ( "kaosteorin"). Sålunda, LPS binder Sa överskott LPS i blodet, vilket minskar överföringen av informationsmakrofager och lösliga CD14-receptorn förbättrar överföringen associerad med LPS i monocyter lipoproteiner, minska det inflammatoriska svaret.

Way modulering av systemisk inflammation i sepsis är varierande och praktiskt taget inte studerats, men var och en av de "pro-inflammatoriska" länkar i vissa situationer bli "antiinflammatorisk" länken i "kaos".

Icke-specifik skyddsfaktor av anti - aktivering av komplementsystemet, i detta fall förutom den klassiska och alternativa vägen av komplementaktivering på senare år återhämtade lektin reaktionsvägen i vilken manno- zosvyazyvayushy lektin (MBL) är associerad med de mikrobiella cellerna i kombination med serinproteaser (MBL / MASP), direkt splittring av SC, aktiverar icke-specifikt komplementsystemet.

Ökning av koncentrationen av en TNF blodomloppet och IL-1 blir startpunkten, utlöser en kaskad av grundläggande patogenesen av sepsis aktivering av inducerbart NO-syntas med ökad syntes av kväveoxid (II), aktivering av koagulationskaskaden och inhibitionen av fibrinolys skador kollagenlungmatrisen, ökar endotel permeabilitet och t .d.

Ökningen i blodkoncentrationen av IL-1, TNF aktiverar det inducerbara NO-syntas, vilket resulterar i ökad syntes av kväveoxid (II) Det är ansvarig för utvecklingen av organdysfunktion vid sepsis på grund av dessa effekter öka frisättningen av fria radikaler, ökad permeabilitet, och en shunt, en förändring i enzymaktivitet , inhibering av mitokondriell funktion, ökad apoptos, undertryckande av leukocytadhesion, trombocytadhesion och aggregering.

TNF och IL-1 samt närvaro i källan av kemoattraktanter leder till migration av leukocyter till det inflammatoriska fokus, syntesen av adhesionsmolekyler (integriner, selektiner), utsöndring av proteaser och fria radikaler, leukotriener, endoteliner, eikosanoider. Detta leder till endotelskada, inflammation, hyperkoagulationsbenägenhet och dessa effekter i sin tur öka migreringen av leukocyter och deras vidhäftning och degranulering, stänga den onda cirkeln.

För störningar av blodlymfocyt groddar med SIRS känne lymfopeni, "peredifferentsirovka" proinflammatoriska T-hjälpar 1 till T-hjälpar anti-2, ökad apoptos.

Störningar av det hemostatiska systemet i sepsis också köra ökning i koncentrationen av TNF i blod, IL-1,6, skador på endotelet av kapillärerna med en ökning i vävnadsfaktor IL-6 och aktivera vävnadsfaktor koagulering extern mezanizm genom aktivering Faktor VII, TNF inhiberar naturliga antikoagulantia (protein C, antitrombin III, etc.) och fibrinolys ger [(t ex på grund av aktivering av plasminogen aktivator-inhibitor-1 (PAI-1)].

Sålunda, i patogenesen av sepsis utsöndrar nyckelenheten 3 mikrocirkulation störningar inflammatoriska svaret på infektion (neutrofil vidhäftning till endotelet av kapillärerna, kapillär "läcka", endotelskada), aktivering av koagulering och inhibering av fibrinolys kaskad.

Systemiskt inflammatoriskt svar och organdysfunktion

Lokal inflammation, sepsis, svår sepsis och PON är länkar till en kedja under kroppens reaktion på inflammation på grund av bakteriell, viral eller svampinfektion. Allvarlig sepsis och septisk chock utgör en väsentlig del av kroppens SVER för infektion och utveckling på grund av utvecklingen av systemisk inflammation med nedsatta funktioner hos organ och deras system.

I allmänhet innefattar patogenesen av organdysfunktion ur perspektivet av modern kunskap 10 10 på varandra följande steg.

Aktivering av systemisk inflammation

SSRM bildas mot bakgrund av bakteriell, viral eller svampinvasion, chock av vilken typ som helst, fenomen av ischemi / reperfusion, massiv vävnadsskada, translokation av bakterier från tarmen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivering av initierande faktorer

Som systemiska aktiveringsfaktorer, koagulationsproteiner, blodplättar, mastceller, kontaktaktiveringssystem (bradykininproduktion) och komplementaktiveringsåtgärd.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Förändringar i mikrocirkulationssystemet

Vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet. Med lokal inflammation är målet med dessa förändringar att underlätta penetrationen av fagocyter till skadestället. Vid CB-aktivering observeras en minskning av systemisk vaskulär ton och skada på det vaskulära endotelet på avstånd från den primära fokuseringen.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produkter av kemokiner och kemoattraktanter

De huvudsakliga effekterna av kemokiner och kemoattraktanter:

• marginalisering av neutrofiler,
• frisättning av proinflammatoriska cytokiner (TNF-a, IL-1, IL-6) från monocyter, lymfocyter och några andra cellulära populationer,
• aktivering av ett antiinflammatoriskt svar (möjligt)

Marginering ("sticking") av neutrofiler till endotelet

När lokal inflammation chemoattractant lutning orienterar neutrofiler skador till mitten av härden, medan utvecklingen CB diffust aktiverade neutrofiler infiltrerar perivaskulära utrymmen i olika organ och vävnader.

Systemisk aktivering av monocyter / makrofager.

Skada på mikrovasculaturen

Running CB åtföljs av aktivering av friradikaloxidationsprocesser och skada på endotelet med lokal aktivering av trombocyter vid skadestället.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Nedsatt vävnadsp perfusion

På grund av endotelskador, förekomst av mikrotrombos och reduktion av perfusion i vissa områden av mikrocirkulationen kan blodflödet helt sluta.

Fokal nekros

Ett fullständigt stopp av blodflödet i vissa delar av mikrocirkulationsbädden är orsaken till utseendet av lokal nekros. Planknichnyi-bassängens organ är särskilt sårbara.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivering av de faktorer som initierar inflammation

Vävnadsnekros, som orsakas av CB, stimulerar i sin tur dess omaktivering. Processen blir autokatalytisk, stöder sig, även under förhållanden med en radikal sanering av ett infektiöst fokus eller stoppar blödning eller eliminerar en annan primär skadlig faktor.

Septisk chock är ett resultat av överdriven vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet och myokardial dysfunktion på grund av hämning av aktiviteten av beta- och alfa-adrenerga infarkt (restriktions inotropa och kronotropa svar) NR depressiv verkan på kardiomyocyter, ökning av koncentrationen av endogena katekolaminer, men minska deras effektivitet på grund av oxidation superoksidazoy , reducera densiteten hos beta-adrenerga receptorer, kränkning av transport Ca2 + hyposensibilisering myofibrils till Ca2 +, progressiv Sirois leder septisk chock för hypoperfusion av organ och vävnader, MODS och död.

Obalans av mediatorkaskaden under sepsis leder till skador på endotelet och signifikanta störningar i hemodynamiken:

• ökad hjärtproduktion,
• minskning i OPSS,
• omfördelning av organs blodflöde,
• minska myokardiell kontraktilitet.

Septisk chock uppstår som en följd av överdriven vasodilation, ökad vaskulär permeabilitet och uttalad hypotension, framskridande leder det till hypoperfusion av organ och vävnader, PON och död.

Det finns inga allmänt accepterade kriterier för organsystem dysfunktion hittills. För rutinmässig klinisk praxis är kriterierna A mest acceptabla. Baue et al. Och SOFA.

Kriterier för organdysfunktion i sepsis (2000)

System, organ	Kliniska indikatorer och laboratorieindikatorer
Kardiovaskulärt system	Kliniska och laboratoriekriterier Systolisk BP <90 mmHg eller genomsnittlig BP <70 mmHg i 1 timme eller mer trots korrigering av hypovolemi
Urinsystem	Urinladdning <0 5 ml / kg / h i 1 timme med adekvat volemisk fyllning eller ökning av kreatininnivå med hälften från det normala värdet
Andningsorganen	RD / TO, <250, eller närvaron av bilaterala infiltrat på röntgenbilden eller behovet av ventilation
Levern	En ökning av bilirubinhalten över 20 μmol / l i 2 dagar eller en ökning av transaminasernas aktivitet är två gånger eller mer än normalt
Convoluting system	Antalet blodplättar <100 000 mm3 eller deras minskning med 50% av högsta värdet inom 3 dagar
Metabolisk dysfunktion	PH <7,3, basbrist> 5 0 mEq / L , laktathalten i plasma är 1 5 gånger högre än normalt
CNS	Mindre än 15 poäng på Glasgow skala

SOFA (Sepsis organsviktbedömningsskala) gör det möjligt att kvantitativt bestämma allvarliga organsystemstörningar. Ett nollvärde på SOFA-skalaen indikerar frånvaro av organdysfunktion. Idag har informationens betydelse för SOFA-skalan med minimala parametrar den mest värdefulla vetenskapliga bekräftelsen, vilket gör det möjligt att använda det i de flesta inhemska medicinska institutioner.

Riskfaktorer för organsystem dysfunktion:

• ålderdom,
• allvarlig samtidig patologi,
• kronisk alkoholism,
• Indexet för svårighetsgrad av det allmänna tillståndet APACHE-II är över 15 poäng,
• genetisk predisposition till snabb generalisering av systemisk inflammation.

Organet, som är i början av kedjan av patologiska lesioner i sepsis, är vanligtvis lätt. I svår sepsis på en bakgrund av peritonit APL sker i ett genomsnitt av 40-60% av fallen, och dess allvarligaste formen - ARDS - diagnostiseras i 25-42% av fallen. Funktionsfel hos andra organ / system i 83,7% av fallen realiseras mot bakgrund av PLN. I detta avseende, de mest utsatta organet - Njure Renal dysfunktion (HPD) fungerar som en komponent av OPA i 94,8% av patienter med svår abdominal sepsis Om oliguri ganska lätt avlägsningsbar under 1-3 dagar, kvarstår njurfunktion azotovydelitelnoy överträdelse längre tid.

Syndromet med akut leverdysfunktion registreras hos en tredjedel av patienterna med abdominal sepsis, mindre ofta med andra kliniska former av sepsis. Symtom på leversvikt förekommer nästan alltid mot bakgrund av redan existerande funktionsnedsättning av andra organ, ofta förbinder följande kombinationer av multipel organsvikt syndrom APL + MPA eller chock PLA + + MPA.

Våldsbrott - syndromet av encefalopati - förekommer i medeltal till den andra dagen för sepsisutveckling och är vanligare hos äldre och äldre patienter under förhållandena i det befintliga PON-syndromet. En viktig roll i utvecklingen av encefalopati spelas av svårighetsgraden av funktionellt organ och hemostatiska störningar, de kumulativa effekterna av arteriell hypotension och hypoxemi. Till skillnad från ARDS överstiger varaktigheten av de resulterande sjukdomsstörningarna inte längre än 5-6 dagar.

I den vanligaste formen ser sekvensen av utvecklingen av NON som följande: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopati - »Akut leverdysfunktionssyndrom.

Det viktigaste inslaget i organdysfunktion i buken sepsis, till skillnad från andra platser i fokus - svårighetsgraden av multipel organsvikt syndrom och omfattar ett större antal system i sin struktur Riskfaktorer för septisk chock:

• ålderdom,
• allvarlig samtidig patologi hos det kardiovaskulära systemet,
• kronisk leversjukdom,
• ARASNE-I-indexet är 17 poäng,
• bakterie orsakad av en gram-negativ mikroorganism.

Eldfast septisk chock och progressiv PON är de främsta orsakerna till död hos patienter med sepsis under den akuta perioden av sjukdomen. En ökning av antalet organ som är involverade i MES-processen ökar risken för ett dödligt utfall av sjukdomen, medan utvecklingen av organdysfunktion domineras av den smittsamma processen. Utvecklingen av organdysfunktion, som kompletterar den ursprungligen befintliga, ökar risken för dödsfall med 15-20%. Den genomsnittliga mortalitetsnivån vid sepsis med insufficiens i de två systemen är 30-40%.

Bakterieemi och sepsis

Bakterie - närvaron av ett bakteriellt infektiöst medel i systemcirkulationen är en av de möjliga men inte nödvändiga manifestationerna av sepsis. I närvaro av kriterier för sepsis, som nämns ovan, bör frånvaron av bakterieemia inte påverka diagnosen. Även med den mest noggranna överensstämmelsen med blodprovtagningstekniker och användningen av modern teknik för detektering av mikroorganismer hos de mest allvarliga patienterna, uppvisar frekvensen av bakterie-detektion vanligtvis inte 45%. Detektion av mikroorganismer i blodet i avsaknad av klinisk och laboratoriebekräftelse av syndromet av systemisk inflammation bör ses som övergående bakterieemi.

Den kliniska signifikansen av bakteriememia-registrering kan vara:

• Bekräftelse av diagnosen och bestämning av etiologin hos den smittsamma processen,
• bevis på mekanismen för sepsisutveckling (t.ex. Kateterrelaterad infektion),
• bedömning av svårighetsgraden av den patologiska processens gång (för vissa situationer, exempelvis vid upptäckt av K pneumoniae, P aeruginosa),
• underbyggnad av valet av systemet med antibakteriell behandling,
• utvärdering av behandlingseffektivitet.

[44], [45]

Kliiko-laboratoriekriterier för systemisk inflammation

Kliniska och laboratorie tecken på SSRM är icke-specifika, dess manifestationer kännetecknas av ganska enkla diagnostiska parametrar:

• hyper- eller hypotermi hos kroppen,
• takhipnoe
• takykardi,
• förändring av antalet leukocyter i blodet.

Diagnos av SSRS-syndrom baseras på registrering av minst två av de fyra kliniska och laboratorieparametrar som anges i tabellen.

Kriterier för diagnos av sepsis och septisk chock

Patologisk process	Kliniska och laboratorieegenskaper
SSSR - kroppens systemiska reaktion till följd av olika starka irritationer (traumakirurgisk infektion, etc.)	Som kännetecknas av två eller flera av följande kroppstemperatur> 38 C eller <36 'med en puls> 90 / min andningsfrekvens> 20 / min eller hyperventilation (PACO 2 <32 mm Hg), leukocyter blod> 12x10 9 / ml eller <4x10 9 / ml eller omogna former> 10%
Sepsis - SSRS för invasion av mikroorganismer	Förekomst av infektionsfokus och 2 eller fler tecken på ett syndrom av systemisk inflammatorisk reaktion
Allvarlig sepsis	Sepsis, kombinerad med organdysfunktion av hypotension med störningar i vävnadsp perfusion. Den senare speciella manifestationen - ökad koncentration av laktat, oliguri akut nedsatt medvetenhet
Septisk chock	Allvarlig sepsis med tecken på vävnad och organs hypoperfusion, arteriell hypotension, som inte kan elimineras med hjälp av infusionsterapi
Syndrom med multipel organdysfunktion / insufficiens (NSP)	Dysfunktion för 2 eller fler system
Eldfast septisk chock	Arteriell hypotension kvarstår trots tillräcklig infusion av inotrop och vasopressorstöd

Trots ofullständigheten av SSRS-kriterierna (låg specificitet) når deras känslighet 100%. Därför är det viktigaste praktisk mening SIRS diagnos av syndromet till separata grupper av patienter, vilket leder till oro bland läkare som kräver en omprövning av behandlings taktik och korrekt diagnostik ökning, som krävs för snabb och adekvat behandling.

Från generella biologiska positioner är sepsis en av de kliniska formerna av SSRM, där mikroorganismen fungerar som en faktor som initierar skada. Sålunda, septikemi - en patologisk process, baserad på reaktionen av organismen i form av generaliserad (systemisk) inflammation vid infektion av olika natur (bakterie, virus, svamp).

Resultatet av den kliniska tolkningen av denna syn på patogenesen av sepsis var klassificering och diagnostiska kriterier som föreslagits av konsensuskonferens i American College of Chest Physicians och Society of Critical medicin specialister (ASSR / BSSM).

Den låga specificiteten av SSRS-kriterierna ledde till utvecklingen av metoder för differentialdiagnos av syndromet hos infektiös och icke-infektiös genesis. Hittills är det bästa diagnostiska testet för detta syfte att bestämma innehållet av procalcitonin i blodet med en direkt mätning eller ett halvkvantitativt snabbtest. Koncentrationen av procalcitonin i blodet ökar med bakteriens eller svampens art av sepsis

Diagnos av sepsis

För närvarande är det möjligt att diagnostisera sekundär immunbrist och dess grad samt en dynamisk bedömning av immunsystemets tillstånd. Det finns dock inga slutliga kriterier.

[46], [47], [48]

Krav på indikatorer som används för diagnos

• vara tillgänglig i praktiken
• objektivt reflektera tillståndet för de olika länkarna av immunitet,
• reagera dynamiskt på förändringar i patientens kliniska tillstånd under behandlingen.

Laboratorieundersökningar rekommenderade för upptäckt av immunbrist hos patienter i kritiskt tillstånd:

• bestämning av det absoluta antalet lymfocyter, HLA-DR-monocyter och apoptotiska lymfocyter,
• innehållet i immunoglobulinerna M, C, A i blodet,
• fagocytisk aktivitet hos neutrofiler.

Kriterier för diagnos av immunbrist ^

• Absoluta antalet lymfocyter i perifert blod av åtminstone 1,4h10 ⁹ / l,
• antalet HLA-DR-positiva monocyter är mindre än 20%, apoptotiska lymfocyter - mer än 10%
• en minskning i halt av mer än 1,5 gånger den norm (0,7- 2,1 g / l), och blod - under den normala (9-15 g / l), den fagocytiska index av neutrofiler i de tidiga stadierna av fagocytos (FI 5 min - under 10%).

Att räkna det absoluta antalet lymfocyter med ett allmänt blodprov är tillgängligt i varje klinik och är väldigt informativ. Reduktion av lymfocyter under 1,0 × ^{10 9} / l indikerar immunbrist. Definition av HLA-DR-positiva monocyter och apoptotiska lymfocyter (CD 95) är också informativ, är dock mindre tillgängliga metoden för att det utförs genom flödescytometri. Definitionen av innehållet i immunoglobuliner (med användning av testsystem) och den fagocytiska aktiviteten hos neutrofiler (latextest, mikroskopi) är ganska enkel. Sålunda kan sekundär immunbrist i kompositionen av PON diagnostiseras på grundval av tre kriterier av fem tillgängliga. Betydande minskning av lymfocyter (mindre 1,0h10 ⁹ / l) och immunoglobuliner (IgM 1,5 gånger under det normala under det normala och IgG) med en hög sannolikhet för nämnda sekundär immunbrist.

Bestämningen av koncentrationen av cytokiner i serum är inte utbredd i klinisk praxis, eftersom ingen av de kända mediatorerna kan anses vara universella. Många studier visar att frisättningen av proinflammatoriska mediatorer är differentierad. Innehållet av TNF-a, IL-1, 6, 8 i blod hos friska givare är i genomsnitt från 0 till 100 pg / ml. Den dödliga koncentrationen anses vara 3000-4000 pg / ml. Innehållet i TNF-a är associerat med tidiga händelser (chock), IL-8 - med senare kliniska manifestationer (ICE, svår hypoxi, död). Hög koncentration av IL-6 är karakteristisk för den snabba utvecklingen av septisk chock och korrelerar med mortaliteten. Patienter med septisk chock anses inte vara en homogen grupp för innehållet av cytokiner. Det finns rapporter om förekomsten av en länk mellan en stabilt hög koncentration av TNF, IL-1, interferon-a och dödlighet. Det kan inte finnas någon korrelation mellan höga nivåer av cytokiner och chock. Med gram-negativa och svampinfektioner ökar den granulocytkolonistimulerande faktorn i blodet. Dess höga koncentrationer finns hos patienter med neutropeni, och de korrelerar med graden av temperaturökning.

Innehållet i akutfasproteiner (prokalitonin och C-reaktivt protein) är relaterat till graden av inflammatorisk respons och tjänar till övervakning under behandling. Koncentrationen av C-reaktivt protein (50 mg / l) med en känslighet av 98,5% och specificitet av 45% indikerar utvecklingen av sepsis. Prokalcitonin halt av 1,5 ng / ml eller mer möjliggör identifiering sepsis, med en känslighet av 100% och specificitet 72% för patienter med cancer i matstrupen och 1-3 dagar efter esophagectomy punkt ökning av koncentrationen av C-reaktivt protein (10-20 gånger, före operation - <10 mg / l) och procalcitonin (median 2,7 ng / ml före operation - <0,5 ng / ml). Ingen av patienterna inte diagnostiserats med sepsis, och en ökning av C-reaktivt protein och prokalcitonin överväga kroppens svar på det kirurgiska traumat. Trots den stora diagnostiska potentialen används prokalcitonin inte som en markör för sepsis hos patienter med SSRI. Detta test används för att utesluta diagnosen "sepsis" och övervaka effektiviteten av behandlingen.

Ny diagnostisk markör av inflammation kan bli en trigger receptor uttrycks på myeloida celler (TRE-1). Löslig TRE-1 i BAL-vätska från patienter med bakteriell eller fungal pneumonia i ventilerat överstiger 5 pg / ml (känslighet - 98%, specificiteten - 90%) och koncentrationen av prokalcitonin och C-reaktivt protein hos patienter med lunginflammation eller utan skiljer sig inte .

Immunoterapi för sepsis

Det kritiska tillståndet, allvarlig infektion och PON är oupplösligt länkade. Data om patofysiologiska mekanismer tillåter oss att prata om lämpligheten att inkludera i de komplexa terapeutiska läkemedlen som modulerar och korrigerar det systemiska inflammatoriska svaret.

Posttraumatiska störningar av immunitet innefattar hyperaktivering av inflammatoriska processer och djup depression av cellmedierade immunitetsfunktioner. Immunomodulation återställer det deprimerade immunsvaret, samtidigt som det inte stärker hyperinflammation. Strategin för immunmodulation består i att förebygga utvecklingen av MI med hjälp av blockad eller försvagning av SSRI-manifestationer. Immunomodulation ska utföras så snart som möjligt efter trauma. Dess mål är att skydda lymfocyter, makrofager, granulocyter, endotelceller från hyperaktivering och funktionell utmattning. Immunologiska störningar i trauma och sepsis kan inte bero på en förändring i koncentrationen av en enda cytokin. Virkningen av cytokiner kan vara synergistisk eller antagonistisk, och effekterna upprepade gånger korsar varandra.

Med hjälp av immunterapi lösa två problem:

1. Avlägsnande av patogener och deras giftiga produkter. Detta minskar rollen hos det smittsamma medlet för att upprätthålla ett systemiskt inflammatoriskt svar.
2. Reduktion av manifestationen av den systemiska inflammatoriska reaktionen orsakad av trauma och allvarlig infektion, för förebyggande av hemodynamiska störningar och organens funktion, utvecklingen av MES.

Huvudkriterierna för immunmodulerande terapi (enligt BaM E, 1996)

• förebyggande av överdriven stimulering av makrofager genom neutralisering av cirkulerande exo- och endotoxiner med höga doser av polyvalenta immunoglobuliner och lösliga receptorer för att komplementera,
• global kortsiktig (<72 h) undertryckande av inflammatorisk aktivitet hos makrofager och neutrofiler - granulocytkolonistimulerande faktor, pentoxifyllin, IL-13,
• återställande av cellmedierad immunitet för att förhindra posttraumatisk funktionell förlamning - indometacin, interferon-y.

Immunkorrigeringsapplikationsområden:

• humoral, cellulär, icke-specifik immunitet,
• cytokin nätverk,
• koagulationssystem.

När prioritets humoral immunitet överväga förhöjda nivåer av immunoglobulin M och C (i processen för opsonisering och dödande av patogener, och neutralisera aktivering av fagocytos av komplement), och stimulering av B-lymfocyter.

För cellulär immunitet är det nödvändigt att återställa det normala förhållandet mellan T-hjälpare och T-suppressorer (kännetecknat av en dominans av suppressorer) och aktivera NK-celler.

Nonspecifik immunitet är den första barriären mot infektion. Dess uppgift återhämtnings fagocytiska aktiviteten hos makrofager och neutrofiler, makrofager minskar överproduktion av proinflammatoriska cytokiner (TNF och IL-1), varvid neutralisering membranorazrushayuschih aktiverade komplementkomponenter (S5-9).

Egenskaper som är specifika för cytokiner

• en liten roll i normal homeostas,
• produceras som svar på exogena stimuli,
• syntetiseras av många typer av celler (lymfocyter, neutrofiler, makrofager, endotelcellyter etc.)
• skada kroppens immunoregulatoriska och metaboliska funktion,
• Undertryck av överdriven frisättning av cytokiner är nödvändig, men inte mer.

Hyperproduktion av inflammatoriska cytokiner såsom TNF och IL-1 leder till en ökad vaskulär permeabilitet, hyperaktivering lymfocyt bildning hyperkatabolism IL-8 främjar granulocyt migrering från det vaskulära utrymmet in i interstitiell. Ökande koncentrationer av anti-inflammatoriska cytokiner (IL-4, 10, en löslig TNF-receptor, den antagonist av IL-1-receptorn), vilket leder till utveckling av anergi i förhållande till infektion, eller den så kallade immun förlamning. Återställa optimal balans mellan pro- och anti-inflammatoriska cytokiner, såväl som för att förhindra ihållande höga koncentrationer av TNF och IL-6 cytokinnätverket inom området för korrigering är mycket svårt.

I koagulationssystemet måste trombbildning dämpas och fibrinolys aktiveras. Parallellt reduceras processerna för apoptos i endotelceller.

På verkningsmekanismen kan behandling vara immunosuperativ (ersättning av immunbrist) eller immunokorrigering (modulering av immunitetsenheter - stimulering eller undertryckande).

Det kritiska tillståndet hos patienten leder till utvecklingen av en akut form av immunbrist (uttalade skift i immunsystemet ersätter snabbt varandra). De fall som studeras i den ryska litteraturen hänvisas till kroniska immunförsvar (skift i immunsystemet är inte så signifikanta och påverkar inte patientens allmänna tillstånd, vilket inte kan kallas kritiskt). Emellertid anses inte alla immunokorrigeringsmedel som används, och studierna utförs korrekt.

Kriterier för läkemedel som används för immunkorrigering

• beprövad effektivitet,
• säkerhet
• målmedveten åtgärd (närvaron av ett mål),
• handlingshastighet,
• dosberoende effekt,
• tydliga kontrollparametrar.

Administreringen av läkemedlet till en patient i allvarligt tillstånd som får kraftfulla läkemedel ska ha motiverat bevis och bevis på dess effektivitet. Huvudkravet är frånvaron av biverkningar. Immunkorrigeringsmedicin kan inte agera omedelbart på alla immunitetsförbindelser. Dess effektivitet uppnås genom riktade åtgärder på ett specifikt mål vid patogenes. Aktivitetshastigheten och den dosberoende effekten är universella krav på läkemedel som används vid intensivvård. Effekten av behandlingen behövs om några dagar, och inte efter 2-3 veckor efter slutet. Indikatorn på terapins effektivitet utöver den allmänna kliniska utvärderingen av tillståndets allvarlighetsgrad (APACHE, SOFA, etc.) anses vara en förändring i den patogenetiska länken till vilken immunokorrektionens huvudsakliga effekt är riktad. Dessa förändringar diagnostiseras med hjälp av tillgängliga laboratorieforskningsmetoder.

Eventuella riktlinjer för korrigering av de huvudsakliga patofysiologiska aspekterna av systemisk inflammation vid kritiska tillstånd och sepsis presenteras i tabellen.

Eventuella riktlinjer för korrigering av de huvudsakliga patofysiologiska aspekterna av systemisk inflammation vid kritiska tillstånd och sepsis

Mål	Medel	Verkningsmekanism
Endotoksin	Monoklonala antikroppar mot endotoxin	Opsonisering
Komplex LPS-LPS-bindande protein	Antikroppar mot L PS	Minskad aktivering av makrofager orsakad av LPS
TNF	Monoklonala antikroppar mot TNF-löslig receptor för TNF	Bindningen och inaktiveringen av TNF
IL-1	En receptorantagonist för IL-1	Tävla med receptorn mot IL-1
Cytokiner	Glukokortikoider, pentoxifyllin	Blockad av cytokinsyntes
Faktor för trombocytaktivering	Trombocytaktiveringsfaktorantagonist, fosfolipas A2-inhibitor, trombocytaktiveringsfaktor acetylhydrolas	Konkurrens med receptorn för PAP minskar innehållet av PAA och leukotriener
Tromboxan	Ketokonazol	Inhibering av tromboxansyntes
NО	Syntesinhibitorn NO	Inhibering av NO-syntes
Gratis radikaler	Acetylcystein, natrium selenit vitaminer C och E katalas, superoxid dismutas	Inaktivering och reduktion av frisättningen av fria radikaler
Metabolit av arakidonsyra	Indometacin, ibuprofenantagonist-leukotrienreceptor	Inhibering av cyklo- och lipoxygenasvägen, prostaglandinreceptorblockad
Koagulationssystem	Antitrombin III, aktiverat protein C	Antikoagulation, minskning av trombocytaktivering, minskning av proinflammatoriska cytokiner, effekt på neutrofiler
Cytokin-nätverket av humorala immuno-	Interferon-y, granulocytkolonistimulerande faktor, immunoglobulin	Återhämtning av antikroppbriståtervinning av neutrofilaktivitet, minskning av koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner

För närvarande genomförs kliniska prövningar om användning av immunterapi vid allvarliga infektioner och kritiska tillstånd. Anses bevisad effekt av anrikade immunglobulinpreparat (Pentaglobin läkemedel) och aktiverat protein C [drotrecogin-alfa aktiverad (Zigris)]. Deras verkan beror på substitutionen av immunbrist i humoral immunitet (Pentaglobin) och koagulationssystemet [drotrecogin-alfa aktiverad (Zigris)] - direkt immunoterapeutisk effekt. Dessa läkemedel har också en immunmodulerande effekt på cytokin-nätverket, icke-specifik och cellulär immunitet. Kliniska studier har visat effektiviteten av anrikat immunglobulin (5 ml / kg, 28 ml / h, tre dagar i följd) med neutropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, vid förebyggande av kritisk sjukdom polyneuropati. Aktivt protein C [24 μg / (kghh), som en kontinuerlig infusion, under 96 h] är effektiv vid svår sepsis.

Interferon-y återställer uttryck av makrofager HLA-DR och TNF-produktion. Användningen av aktiverade komplementantikroppar (C5a) minskar förekomsten av bakterieemi, förhindrar apoptos och ökar överlevnaden. Användningen av antikroppar mot en faktor som hämmar migrering av makrofager skyddar råttor från peritonit. Kväveoxid är en endogen vasodilator syntetiserad av CGO-syntetas från L-arginin. Dess hyperproduktion orsakar hypotension och myokardiell depression vid septisk chock, och användningen av inhibitorer (KT-metyl-L-arginin) återställer blodtrycket. Vid aktivering och degranulering av neutrofiler bildas ett stort antal fria radikaler, vilket orsakar vävnadsskada vid systemisk inflammation. De studerar möjligheterna för endogena antioxidanter (katalas och superoxiddismutas) att neutralisera fria radikaler i sepsis.

Tabellen sammanfattar resultaten av multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade randomiserade studier för att studera effekten av immunkorrigerande behandling för sepsis och PON.

Resultat av multicenter, dubbelblind, placebokontrollerade randomiserade studier för att studera effekten av immunokorrigerande behandling för sepsis och PON

Drogen	Resultat av forskning	Författare, datum
Granulocyt koloniestimuryuschy faktor (filgrastim)	Minskar inte 28-dagars dödlighet	Rott R.К, 2003
Antikroppar mot endotoxin (E5)	Minska inte dödligheten hos patienter utan chock	Bone R.S., 1995
Antikroppar mot det vanliga endotoxinet av enterobakterier	Minska inte dödligheten	Albertson T.E., 2003
Pentoxifyllin	Reduktion av dödligheten - 100 nyfödda	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Använd "små doser" Stabilisering av hemodynamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
Il-1-receptorantagonist	Minskar inte dödligheten	Opal SM 1997
Antikroppar mot TNF	Minska inte 28-dagars dödlighet	Abraham E. 1997, 1998
Antagonistreceptor PAF	Minskar inte dödligheten	Dhamaut JF 1998
COX-hämmare	Minska inte dödligheten	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Minskar inte dödligheten	Warren BL 2001
Ketokonazol	Minskar inte dödligheten	ARDS-nätverket, 2000
Immunoglobuliner (G + M)	Minska dödligheten avsevärt	Alejandria MM 2002
Aktiverat protein C	Minskar dödligheten	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antikropp mot C5a-antikroppar mot FUM-inhibitorer och antioxidanter	Effektiv i experimentella djurmodeller	Hotchkiss RS 2003

När man studerar patogenesen av kritiska tillstånd och förstår immunsystemets roll i dessa processer, kommer kriterierna för diagnos av immunbrist i PON-kompositionen att utarbetas och effektiva läkemedel utvecklas för att korrigera det.