Störning i ämnesomsättningen av grenade aminosyror

Valin, leucin och isoleucin är grenade aminosyror; brist på de enzymer som är involverade i deras metabolism leder till ansamling av organiska syror med allvarlig metabolisk acidos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lönnsirapssjukdom

Dessa är en grupp autosomalt recessiva sjukdomar orsakade av brist på en eller flera subenheter av dekarboxylasen som är aktiv i det andra steget av katabolismen av grenade aminosyror. Även om de är relativt sällsynta har de en betydande incidens bland amishfolket och mennoniterna (förmodligen 1/200 födslar).

Symtomen inkluderar en karakteristisk lönnsirapsliknande kroppslukt (särskilt stark i öronvax) och en allvarlig sjukdom under de första dagarna i livet, som börjar med kräkningar och slöhet och utvecklas till kramper, koma och död om den inte behandlas. Patienter med milda former av sjukdomen kan bara utveckla symtom vid stress (t.ex. infektion, operation).

Biokemiska förändringar inkluderar markant ketonemi och acidemi. Diagnosen baseras på förhöjda plasmanivåer av grenade aminosyror (särskilt leucin).

I den akuta fasen kan peritonealdialys eller hemodialys med samtidig intravenös hydrering och nutrition (inklusive högdos glukos) vara nödvändig. Långtidsbehandling innebär kostbegränsning av grenade aminosyror; små mängder är dock nödvändiga för normal metabolism. Tiamin är en kofaktor för dekarboxylering, och vissa patienter svarar på högdos tiamin (upp till 200 mg oralt en gång dagligen).

Isovalerisk acidemi

Det tredje steget i leucinmetabolismen är omvandlingen av isovaleryl-CoA till 3-metylkrotonyl-CoA, dehydrogeneringssteget. Brist på detta dehydrogenas leder till förhöjda nivåer av isovalerinsyra, det så kallade "svettiga fötter"-syndromet, eftersom den ackumulerade isovalerinsyran luktar svett.

Symtom i den akuta formen utvecklas under de första dagarna i livet och inkluderar lågt matintag, kräkningar och andningssvikt, vilket uppstår när patienten utvecklar metabolisk acidos med djup anjongap, hypoglykemi och hyperammonemi. Benmärgssuppression utvecklas ofta. Den kroniska intermittenta formen kan uppstå på månader eller till och med år.

Diagnosen baseras på detektion av förhöjda nivåer av isovaleriansyra och dess metaboliter i blod eller urin. Vid akut form inkluderar behandlingen intravenös rehydrering och parenteral nutrition (inklusive högdos glukos) samt åtgärder för att öka utsöndringen av isovaleriansyra; glycin och karnitin kan öka dess utsöndring. Om dessa åtgärder är otillräckliga kan utbytestransfusion och peritonealdialys vara nödvändig. Långtidsbehandling inkluderar begränsning av leucin i kosten och fortsatt tillskott med glycin och karnitin. Prognosen är utmärkt med behandling.

Propionsyraemi

Brist på propionyl-CoA-karboxylas, enzymet som ansvarar för att omvandla propionsyra till metylmalonat, leder till ansamling av propionsyra. Symtom uppträder under de första dagarna till veckorna i livet och inkluderar dålig aptit, kräkningar och andningssvikt på grund av metabolisk acidos med djupt anjongap, hypoglykemi och hyperammonemi. Kramper kan förekomma och benmärgssuppression är vanligt. Fysiologisk stress kan utlösa upprepade attacker. Patienter kan senare utveckla mental retardation och neurologisk dysfunktion. Propionsyraemi kan också vara en del av sjukdomen multipel karboxylasbrist, biotinbrist eller biotinidasbrist.

Diagnosen ställs av förhöjda nivåer av propionsyrametaboliter, inklusive metylcitrat och tiglat, och deras glycinkonjugat i urin och blod, vilket bekräftas genom mätning av propionyl-CoA-karboxylasaktivitet i leukocyter eller odlade fibroblaster. Akut behandling inkluderar intravenös hydrering (inklusive högdos glukos) och parenteral nutrition; karnitin kan vara användbart. Om dessa åtgärder är otillräckliga kan peritonealdialys eller hemodialys krävas. Långtidsbehandling inkluderar kostbegränsning av prekursoraminosyror och förlängningskedjiga fettsyror och eventuellt fortsatt karnitintillskott. Vissa patienter svarar på höga doser biotin, eftersom det är en kofaktor för propionyl-CoA och andra karboxylaser.

Metylmalonsyraemi

Denna sjukdom beror på brist på metylmalonyl-CoA-mutas, som omvandlar metylmalonyl-CoA (en produkt av karboxyleringen av propionyl-CoA) till succinyl-CoA. Adenosylkobalamin, en metabolit av vitamin B12, är en kofaktor; dess brist kan också orsaka metylmalonsyraemi (liksom homocystinuri och megaloblastisk anemi). Ackumulering av metylmalonsyra förekommer. Debutålder, kliniska manifestationer och behandling liknar de vid propionsyraemi, förutom att kobalamin snarare än biotin kan vara effektivt hos vissa patienter.