Störning av hormonernas verkningsmekanism

Förändringar i vävnadsreaktioner på ett visst hormon kan vara förknippade med produktionen av en onormal hormonmolekyl, en brist på receptorer eller enzymer som svarar på hormonell stimulering. Kliniska former av endokrina sjukdomar har identifierats där förändringar i hormon-receptor-interaktioner är orsaken till patologin (lipoatrofisk diabetes, vissa former av insulinresistens, testikelfeminisering, neurogen diabetes insipidus).

Vanliga egenskaper hos alla hormoners verkan är en kaskadförstärkning av effekten i målcellen; reglering av hastigheten på befintliga reaktioner, snarare än initiering av nya; jämförelsevis långsiktig (från en minut till en dag) bevarande av effekten av nervreglering (snabb - från en millisekund till en sekund).

För alla hormoner gäller att det initiala verkningsstadiet binder till en specifik cellulär receptor, vilket initierar en kaskad av reaktioner som leder till förändringar i mängden eller aktiviteten hos ett antal enzymer, vilket bildar cellens fysiologiska svar. Alla hormonreceptorer är proteiner som binder hormoner icke-kovalent. Eftersom varje försök att presentera detta problem i detalj kräver en grundlig täckning av de grundläggande frågorna inom biokemi och molekylärbiologi, kommer endast en kort sammanfattning av de relevanta frågorna att ges här.

Först och främst bör det noteras att hormoner kan påverka funktionen hos enskilda grupper av celler (vävnader och organ) inte bara genom en speciell effekt på cellaktiviteten, utan också på ett mer generellt sätt, genom att stimulera en ökning av antalet celler (vilket ofta kallas den trofiska effekten), samt förändra blodflödet genom organet (adrenokortikotropiskt hormon - ACTH, till exempel, stimulerar inte bara den biosyntetiska och sekretoriska aktiviteten hos binjurebarkceller, utan ökar också blodflödet i de steroidproducerande körtlarna).

På enskild cellnivå styr hormoner vanligtvis ett eller flera hastighetsbegränsande steg i cellulära metaboliska reaktioner. Nästan alltid involverar sådan kontroll ökad syntes eller aktivering av specifika proteinenzymer. Den specifika mekanismen för denna påverkan beror på hormonets kemiska natur.

Hydrofila hormoner (peptid eller amin) tros inte penetrera cellen. Deras kontakt är begränsad till receptorer belägna på cellmembranets yttre yta. Även om övertygande bevis för "internalisering" av peptidhormoner (i synnerhet insulin) har erhållits under senare år, är sambandet mellan denna process och induktionen av den hormonella effekten fortfarande oklart. Bindning av hormonet till receptorn initierar en serie intramembranprocesser som leder till klyvning av den aktiva katalytiska enheten från enzymet adenylatcyklas beläget på cellmembranets inre yta. I närvaro av magnesiumjoner omvandlar det aktiva enzymet adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Det senare aktiverar en eller flera cAMP-beroende proteinkinaser som finns i cellcytosolen, vilka främjar fosforyleringen av ett antal enzymer, vilket orsakar deras aktivering eller (ibland) inaktivering, och kan också ändra konfigurationen och egenskaperna hos andra specifika proteiner (till exempel strukturella och membranproteiner), vilket resulterar i att proteinsyntesen på ribosomnivå förbättras, transmembranöverföringsprocesser förändras, etc., dvs. hormonets cellulära effekter manifesteras. Nyckelrollen i denna kaskad av reaktioner spelas av cAMP, vars nivå i cellen bestämmer intensiteten av den utvecklande effekten. Enzymet som förstör intracellulärt cAMP, dvs. omvandlar det till en inaktiv förening (5'-AMP), är fosfodiesteras. Ovanstående schema är kärnan i det så kallade andra budbärarkonceptet, som först föreslogs 1961 av EV Sutherland et al. baserat på analysen av hormoners effekt på nedbrytningen av glykogen i leverceller. Den första budbäraren anses vara själva hormonet, som närmar sig cellen från utsidan. Effekterna av vissa föreningar kan också vara förknippade med en minskning av nivån av cAMP i cellen (genom hämning av adenylatcyklasaktivitet eller en ökning av fosfodiesterasaktivitet). Det bör betonas att cAMP inte är den enda kända andra budbäraren hittills. Denna roll kan också spelas av andra cykliska nukleotider, såsom cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), kalciumjoner, metaboliter av fosfatidylinositol och eventuellt prostaglandiner som bildas som ett resultat av hormonets verkan på cellmembranets fosfolipider. I vilket fall som helst är den viktigaste verkningsmekanismen för andra budbärare fosforylering av intracellulära proteiner.

En annan mekanism postuleras för lipofila hormoners (steroid- och sköldkörtelhormoners) verkan, vars receptorer inte är lokaliserade på cellytan utan inuti cellerna. Även om frågan om metoderna för dessa hormoners penetration in i cellen för närvarande fortfarande är diskutabel, bygger det klassiska schemat på deras fria penetration som lipofila föreningar. Men när de väl är i cellen når steroid- och sköldkörtelhormoner objektet för sin verkan - cellkärnan - på olika sätt. De förra interagerar med cytosoliska proteiner (receptorer), och det resulterande komplexet - steroidreceptor - translokeras till kärnan, där det reversibelt binder till DNA, fungerar som en genaktivator och förändrar transkriptionsprocesser. Som ett resultat uppstår specifikt mRNA, som lämnar kärnan och orsakar syntesen av specifika proteiner och enzymer på ribosomer (translation). Sköldkörtelhormoner som kommer in i cellen beter sig annorlunda och binder direkt till cellkärnans kromatin, medan cytosolisk bindning inte bara inte främjar, utan till och med hindrar den nukleära interaktionen mellan dessa hormoner. Under senare år har data framkommit om den grundläggande likheten mellan mekanismerna för cellulär verkning hos steroid- och sköldkörtelhormoner och att de beskrivna skillnaderna mellan dem kan vara förknippade med fel i forskningsmetodiken.

Särskild uppmärksamhet ägnas också åt den möjliga rollen av ett specifikt kalciumbindande protein (calmodulin) i moduleringen av cellmetabolismen efter exponering för hormoner. Koncentrationen av kalciumjoner i cellen reglerar många cellulära funktioner, inklusive metabolismen av cykliska nukleotider i sig, cellens och dess individuella organellers rörlighet, endo- och exocytos, axonalt flöde och frisättning av neurotransmittorer. Närvaron av calmodulin i cytoplasman hos praktiskt taget alla celler tyder på dess betydande roll i regleringen av många cellulära aktiviteter. Tillgängliga data indikerar att calmodulin kan fungera som en kalciumjonreceptor, dvs. den senare förvärvar fysiologisk aktivitet först efter att ha bindit till calmodulin (eller liknande proteiner).

Resistens mot ett hormon beror på tillståndet hos det komplexa hormon-receptorkomplexet eller på vägarna för dess postreceptorverkan. Cellulär resistens mot hormoner kan orsakas av förändringar i cellmembranreceptorer eller störningar i kopplingen till intracellulära proteiner. Dessa störningar orsakas av bildandet av onormala receptorer och enzymer (vanligtvis medfödd patologi). Förvärvad resistens är förknippad med utvecklingen av antikroppar mot receptorer. Selektiv resistens hos enskilda organ mot sköldkörtelhormoner är möjlig. Vid selektiv resistens i hypofysen utvecklas till exempel hypertyreos och struma, som återkommer efter kirurgisk behandling. Resistens mot kortison beskrevs först av ASM Vingerhoeds et al. år 1976. Trots den ökade halten kortisol i blodet hade patienterna inga symtom på Itsenko-Cushings sjukdom, hypertoni och hypokalemi observerades.

Sällsynta ärftliga sjukdomar inkluderar fall av pseudohypoparatyreoidism, kliniskt manifesterad av tecken på bisköldkörtelinsufficiens (tetani, hypokalcemi, hyperfosfatemi) med förhöjda eller normala nivåer av bisköldkörtelhormon i blodet.

Insulinresistens är en av de viktiga länkarna i patogenesen av typ II-diabetes mellitus. Denna process baseras på att insulinets bindning till receptorn och signalöverföringen genom membranet in i cellen störs. Insulinreceptorkinas spelar en betydande roll i detta.

Insulinresistens beror på minskat glukosupptag i vävnader och följaktligen hyperglykemi, vilket leder till hyperinsulinemi. Ökade insulinnivåer ökar glukosupptaget i perifera vävnader, minskar glukosproduktionen i levern, vilket kan leda till normala blodsockernivåer. När pankreatiska betacellsfunktioner minskar försämras glukostoleransen och diabetes mellitus utvecklas.

Som det visat sig under senare år är insulinresistens i kombination med hyperlipidemi och arteriell hypertoni en viktig faktor i patogenesen inte bara för diabetes mellitus, utan även för många andra sjukdomar, såsom ateroskleros, hypertoni och fetma. Detta påpekades först av Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] och han kallade detta symptom för komplexet metabolt syndrom "X".

Komplexa endokrina-metaboliska störningar i vävnader kan bero på lokala processer.

Cellulära hormoner och neurotransmittorer fungerade initialt som vävnadsfaktorer, ämnen som stimulerar celltillväxt, deras rörelse i rymden, förstärker eller bromsar vissa biokemiska och fysiologiska processer i kroppen. Först efter bildandet av endokrina körtlar uppstod en fin hormonreglering. Många däggdjurshormoner är också vävnadsfaktorer. Således verkar insulin och glukagon lokalt som vävnadsfaktorer på celler inuti öarna. Följaktligen spelar det hormonella regleringssystemet under vissa förhållanden en ledande roll i livsprocesser för att upprätthålla homeostas i kroppen på en normal nivå.

År 1968 lade den framstående engelske patologen och histokemisten E. Pearce fram en teori om förekomsten i kroppen av ett specialiserat, högorganiserat neuroendokrint cellulärt system, vars huvudsakliga specifika egenskap är dess ingående cellers förmåga att producera biogena aminer och polypeptidhormoner (APUD-systemet). Cellerna som ingår i APUD-systemet kallas apudocyter. Systemets biologiskt aktiva substanser kan, beroende på funktionens natur, delas in i två grupper: föreningar som utför strikt definierade specifika funktioner (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin, etc.), och föreningar med en mängd olika funktioner (serotonin, katekolaminer, etc.).

Dessa ämnen produceras i nästan alla organ. Apudocyter fungerar som homeostasregulatorer på vävnadsnivå och kontrollerar metaboliska processer. Följaktligen, vid patologi (apudom som uppträder i vissa organ), utvecklas symtom på en endokrin sjukdom, vilket motsvarar profilen av utsöndrade hormoner. Diagnos av apudom uppvisar betydande svårigheter och baseras generellt på att bestämma hormonhalten i blodet.

Att mäta hormonkoncentrationer i blod och urin är det viktigaste sättet att bedöma endokrina funktioner. Urinprov är mer praktiska i vissa fall, men nivån av hormoner i blodet återspeglar mer exakt deras utsöndringshastighet. Det finns biologiska, kemiska och mättnadsmetoder för att bestämma hormoner. Biologiska metoder är vanligtvis arbetsintensiva och har låg specificitet. Samma nackdelar finns i många kemiska metoder. De mest använda är mättnadsmetoder baserade på att det märkta hormonet förskjuts från en specifik bindning med bärarproteiner, receptorer eller antikroppar av det naturliga hormonet som finns i det analyserade provet. Sådana bestämningar återspeglar dock endast hormonernas fysikalisk-kemiska eller antigena egenskaper, och inte deras biologiska aktivitet, som inte alltid sammanfaller. I vissa fall utförs hormonbestämningar under specifika belastningar, vilket gör att vi kan bedöma reservkapaciteten hos en viss körtel eller integriteten hos återkopplingsmekanismer. En förutsättning för att studera ett hormon är kunskap om de fysiologiska rytmerna för dess utsöndring. En viktig princip för bedömning av hormoninnehåll är samtidig bestämning av den reglerade parametern (till exempel insulin och glykemi). I andra fall jämförs hormonnivån med innehållet i dess fysiologiska regulator (till exempel vid bestämning av tyroxin och tyreoideastimulerande hormon - TSH). Detta underlättar differentialdiagnostik av närbesläktade patologiska tillstånd (primär och sekundär hypotyreos).

Moderna diagnostiska metoder möjliggör inte bara att identifiera en endokrin sjukdom, utan också att bestämma den primära länken i dess patogenes, och följaktligen ursprunget till bildandet av endokrin patologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]