Spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi är inte en enda nosologisk enhet, utan en hel grupp av kliniskt och genetiskt heterogena ärftliga patologier som provoceras av de ökande processerna för degenerering av motoneuroner i de främre ryggradshornen. Termen omfattar olika varianter av genetiskt betingad perifer pares och muskelatrofi till följd av degeneration av spinala motorneuroner och/eller hjärnstammen. Den vanligaste orsaken till problemet är en autosomal recessiv mutation på den femte kromosomens långa q-axel. Behandlingen är ospecifik, inriktad på att förbättra troficiteten i nervvävnaden och ge palliativt stöd för att förbättra livskvaliteten. [1]

Epidemiologi

Spinal muskelatrofi förekommer i ett fall per 6 000 till 10 000 nyfödda (enligt American Journal of Medical Genetics 2002).

Prevalensen av SMN-gen exon 7 deletionsbärare är 1:50 personer.

Bulbo-spinal muskelatrofi (Kennedys syndrom) förekommer hos ett barn av 50 000 och är den vanligaste typen av spinal amyotrofi hos vuxna.

Det noteras att hälften av barnen med denna sjukdom inte övervinner den tvååriga överlevnadsperioden.

Patologin ärvs enligt den autosomala recessiva principen. Oftast är varje förälder till ett sjukt barn bärare av en kopia av den muterade genen. Eftersom mutationen kompenseras av närvaron av en andra "normal" genkopia, har föräldrarna inga manifestationer av spinal muskelatrofi. Typ 2-patologi ärver vanligtvis inte en extra kopia från föräldern. Problemet uppstår på grund av ett oavsiktligt misslyckande under bildandet av könsceller, eller direkt vid tidpunkten för befruktning. Med spinal muskelatrofi av den första typen sker spontan utveckling av sjukdomen i endast 2% av fallen (i denna situation är bäraren bara en av föräldrarna). [2]

Orsaker spinal muskelatrofi

Den främsta orsaken till spinal muskelatrofi är en mutation av genen som ansvarar för produktionen av SMN-protein lokaliserat på kromosom 5q. Denna störning orsakar vidare den gradvisa döden av motoriska nervceller i de främre hornen av ryggmärgen och hjärnstammen. Som ett resultat av dessa processer sjunker tonen i muskulaturen, atrofi av andnings-, svalg-, ansikts- och skelettmuskler utvecklas. Den dominerande typen av nedärvning av pediatriska former av spinal muskelatrofi är autosomal recessiv, vilket innebär att båda föräldrarna bär på defekta gener samtidigt. När det gäller typ IV-patologi (vuxen form) finns det en koppling till X-kromosomen, så endast män påverkas.

Utvecklingen av spinal muskelatrofi är baserad på de ökande processerna för degeneration och död av motorneuroner i de främre ryggradshornen, skador på hjärnstammens kärnor. Patologiska förändringar är mest intensiva i zonerna med cervikal och ländryggsförtjockning. Cellantalet reduceras till ett minimum, ersättning av bindväv sker, vilket beror på misslyckandet i celldödsprogrammet - den så kallade apoptosen. Förändringen påverkar strukturerna i de motoriska kärnorna i kranialnerver, främre rötter, motoriska nerver. Det finns en klinik för neurogen fascikulär atrofi. Med ett förlängt förlopp av sjukdomen i ett sent skede av bindvävsöverväxt uppstår.

Utseendet på den motsvarande kliniska bilden är associerad med en brist på SMN-proteinet, vilket påverkar den framgångsrika funktionen av motoriska nervceller i de främre ryggradshornen. Proteinbrist som en av länkarna i utvecklingen av spinal muskelatrofi upptäcktes i slutet av XX-talet. Mot bakgrund av motoneuronskada är innervering av skelettmuskler (främst proximala sektioner) försämrad. [3]

Riskfaktorer

Mångfalden av kliniska former av spinal muskelatrofi 5q förklaras av förekomsten av vissa modifierande faktorer som kan delas in i två kategorier: de som påverkar och de som inte påverkar SMN-proteinpoängen.

• För närvarande anses SMN2-genen vara den grundläggande faktorn i utvecklingen av spinal muskelatrofi: ju fler kopior av SMN2-genen, desto lägre blir sjukdomssymtomen. Den andra faktorn, som är direkt relaterad till den centromera kopian av SMN-genen, är en 1-nukleotidsubstitution c.859G>C i exon 7 av SMN2-genen, vilket leder till bildandet av ett nytt förstärkarbindande splitsställe: Resultatet är inkluderingen av exon 7 i transkriptet från SMN2-genen. Denna variation är associerad med en ökning av blodnivån av fullängds SMN-protein hos patienter med spinal amyotrofi av den andra eller tredje typen.

Andra faktorer som påverkar antalet SMN:

• Splitsningsregulatoriska faktorer (Tra2β - inducerar exon-hoppning av exon 7, SF2/ASF - ökar exon 7-inklusion, hnRNPA1 - undertrycker exon 7-inklusion av SMN2-genen).
• Transkriptionsreglerande faktorer (CREB1 - ökar SMN-transkriptionen, STAT3 - gynnar axontillväxt, IRF1 - ökar SMN-talet, PRL - ökar livslängden i svåra stadier).
• MRNA-stabiliserande faktorer (U1A -reducerar SMN, HuR/p38).
• Faktorer som påverkar posttranslationell modifiering (RCA - undertrycker SMN-nedbrytning, GSK3 - ökar överlevnaden).
• Exogena faktorer (svält, hypoxi, oxidativ stress).

Effekterna av ovanstående faktorer bestämdes huvudsakligen in vitro.

• Faktorer som inte är associerade med SMN-genen - i synnerhet proteiner som optimerar endocytos vid synapser (laminin 3, koronin, neurocalcin delta, kalciumneurinliknande protein).

Ytterligare uppmärksamhet ägnas åt DNA-metylering, den mest stabila modifieringen som påverkar arten av genuttryck. Metyleringen av en grupp gener som möjligen är involverade i patogenetiska processer visade sig vara korrelerad med svårighetsgraden av spinal muskelatrofi. [4]

Patogenes

Spinal muskelatrofi är en genetisk patologi för vilken någon av typerna av arv - både autosomalt dominant och autosomalt recessiv eller X-länkad - är inneboende. Oftast talar vi om autosomal recessiv patologi i tidig barndom. Ansvaret för bildandet av sådan spinal amyotrofi är SMN-genen, lokaliserad i lokus 5q13. Borttagningen av exon 7 i SMN-genen resulterar i patologi med möjlig involvering av de närliggande generna p44 och NAIP.

SNM-genomet kodar för ett protein som inkluderar 294 aminosyror och har ett MM på ~38 kDa. Proteinet har följande funktioner:

• är en del av RNA-proteinkomplexet;
• deltar i bildandet av spliceosomstället som katalyserar pre-RNA-splitsning;
• Involverad i processer som kontrollerar proteinproduktion och proteinisoformer;
• tillhandahåller axonal transport av mRNA;
• Främjar tillväxt av nervceller och ger neuromuskulär kommunikation.

Ett par typer av SMN-gener är kända:

• telomerisk SMNt (SMNl);
• centromerisk SMNc (SMN2).

De allra flesta fall av spinal muskelatrofi beror på förändringar i SMN1-genen.

Kennedy spinal muskelatrofi har en koppling till Xq12-lokuset som innehåller NR3C3-genen, som kodar för ett androgenreceptorprotein. Den har en X-länkad arvsvariant. När antalet CAG-repetitioner i en genexon ökar utvecklas patologin.

Undertryckande av SNM-proteinproduktion åtföljs av följande förändringar:

• på grund av försämrad axonkoordination uppstår överdriven förgrening av axoner;
• tillväxten av axoner saktar ner och deras storlek minskar;
• det finns felaktig anhopning av kalciumkanaler i tillväxtkonen;
• Oregelbundna presympatiska terminaler av motoriska nervcellsaxoner bildas.

Ryggmärgen börjar aktivt förlora motorneuroner i de främre hornen, vilket står för utvecklingen av atrofi av de proximala extremitetsmusklerna. [5]

Symtom spinal muskelatrofi

Symtomatologi av spinal muskelatrofi Werdnig-Hoffman debuterar oftast under nyfödda och upp till sex månader, manifesterad av syndromet hos en "trög" baby. Den klockformade bröstkorgen, intensiv hypotoni, brist på reflexer, muskelryckningar i tungan och andnöd märks. Sjuka spädbarn dör oftare innan de når två års ålder: dödligt utfall beror på ökande andningssvikt mot bakgrund av vidhäftningen av infektionsprocesser.

Den mellanliggande formen av spinal muskelatrofi av den andra typen detekteras från sex månaders ålder. Förutom syndromet hos ett "trögt" barn finns det lågt blodtryck, brist på reflexer, andningsrubbningar och tungryckningar. Även om barn kan sitta upp, utvecklas flera kontrakturer i de stora lederna.

Kugelberg-Wielander spinal muskelatrofi börjar också i tidig barndom, med barn som kan röra sig självständigt. Det finns försvagning av höftbenen, quadriceps och adduktormusklerna, lågt blodtryck, minskade reflexer och tungryckningar. Många patienter förlorar förmågan att röra sig (gå) självständigt med åren.

Spinal muskelatrofi typ 4 börjar vid en högre ålder. Det kännetecknas av långsam progression och relativt godartad prognos. [6]

Kennedy-atrofi manifesterar sig oftast i medelåldern (kan vanligtvis debutera hos patienter 15-60 år). Symtomatologi inkluderar muskelömhet och muskelsvaghet, gynekomasti, distal svaghet, letargi, tungryckningar och atrofi. Tecken på bulbar dysfunktion finns:

• svårt att svälja;
• strävan;
• försvagning av tuggmusklerna;
• dysartri;
• posturala och motoriska skakningar i händerna.

Första tecknen på androgenbrist:

• gynekomasti (hos cirka 60 % av patienterna), ofta asymmetrisk;
• försämring av sexuell funktion (oligospermi, testikelatrofi, erektil dysfunktion).

Första tecknen

Spinal amyotrofi manifesteras av svaghet i muskler och allmän impotens. Alla sensoriska och intellektuella förmågor påverkas inte.

Viktiga tecken på neuromuskulär patologi:

• muskulaturen "lat", försvagad, slapphet och slapphet av muskler noteras;
• muskeltonus är låg, senreflexer är minimerade eller saknas;
• normala eller frånvarande plantarreflexer;
• Korta ryckningar av enskilda muskelgrupper noteras (kan ses under huden, på tungan);
• det finns tecken på muskelatrofi.

Werdnig-Hoffmans syndrom manifesteras av uttalad hypotoni i musklerna, allmän slöhet, oförmåga hos barnet att hålla huvudet, vända sig och sitta upp. När man försöker stödja barnet i bukområdet i ett upphängt tillstånd, verkar kroppen "sakna". Hosta, svälja och sugreflex är otillfredsställande, mat kommer ofta in i luftvägarna, andningen är problematisk. Det kan finnas ledförvrängning i samband med intrauterin hypotoni. Anamnestisk information som samlas in under graviditeten tyder ofta på låg fosteraktivitet.

Grundläggande tecken på spinal muskelatrofi typ I:

• allvarlig retardation i motorisk utveckling;
• Snabbt insättande av ledkontrakturer och bröstkrökning;
• ökande andnings- och bulbarbesvär, problem med att svälja (både mat och saliv) och upphostning av sputum;
• ökad risk för aspirationsinflammation;
• infektion, progressiv andningssvikt.

Spinal muskelatrofi typ II manifesteras av en tydlig hämning av motorisk utveckling. Även om många patienter kan sitta utan hjälp, och ibland till och med krypa och stå, går dessa förmågor ofta förlorade med tiden. Fingerskakningar, muskel- och ledförvrängningar (ben) och andningsproblem noteras. Möjlig kalvpseudohypertrofi.

Huvuddragen i typ II patologi:

• utvecklingsförseningar, inklusive att stoppa och vända utvecklingen av redan förvärvade färdigheter och förmågor;
• ökad svaghet i de interkostala musklerna;
• ytlighet av diafragmatisk andning, försvagad hostreflex, gradvis försämring av andningssvikt;
• krökning av bröstkorgen och ryggraden, kontrakturer.

Vid Kugelberg-Wielanders syndrom är manifestationerna mildare, långsamt fortskridande. Patienten kan röra sig, men det finns problem med att jogga eller gå i trappor. Fördröjda symtom inkluderar ofta svårigheter att svälja och tugga.

Spinal muskelatrofi typ IV visar sig redan i äldre (vuxen) ålder och kännetecknas av det mest "milda" och gynnsamma förloppet. De viktigaste tecknen: gradvis förlust av förmågan att röra sig. [7]

Formulär

Spinal muskelatrofi är en del av en grupp av ärftliga patologier som kännetecknas av degenerativa förändringar, död av motoriska nervceller i de främre ryggradshornen och, ofta, de motoriska kärnorna i hjärnstammen. Processen kan göra sig känd i olika livsperioder, den kliniska bilden är inte alltid densamma. Arvstyperna och förloppet kan också skilja sig åt.

Pediatrisk spinal muskelatrofi beskrevs först så tidigt som i slutet av 1800-talet. Runt mitten av 1900-talet identifierades huvudformerna av sjukdomen:

• Medfödd (manifesterar sig nästan omedelbart efter barnets födelse);
• Tidig infantil form (förekommer mot bakgrund av tidigare normal utveckling av barnet);
• sen infantil form (uppenbarar sig från 2 års ålder och äldre).

Vissa specialister kombinerar den andra och tredje formen till en pediatrisk typ av spinal amyotrofi.

Det är allmänt accepterat att dela upp patologi i pediatrisk och vuxen. Spinal muskelatrofi hos barn klassificeras i tidig (med en debut under de första månaderna efter barnets födelse), sen och adolescent (ungdom eller juvenil). De vanligaste syndromen är:

• Werdnig-Hoffman atrofi;
• formen Kugelberg-Wielander;
• kronisk infantil spinal muskelatrofi;
• Vialetto-van Lares syndrom (bulbospinal typ med frånvaro av hörsel);
• Fazio-Londe syndrom.

Vuxen spinal muskelatrofi debuterar över 16 års ålder och fram till cirka 60 års ålder, kännetecknad av en relativt godartad klinik och prognos. Vuxna patologier inkluderar:

• Kennedys bulbospinalatrofi;
• scapuloperoneal atrofi;
• ansikts-varv-axel och oculo-pharyngeala former;
• distal spinal atrofi;
• monomelisk spinal atrofi.

Separat separat isolerad och kombinerad spinal atrofi. Isolerad patologi kännetecknas av övervägande skador på spinala motorneuroner (vilket ofta är det enda tecknet på problemet). Kombinerad patologi är sällsynt och representerar ett komplex av neurologiska och somatiska störningar. Det finns beskrivningar av fall av kombinerat syndrom med medfödda koronära missbildningar, bristande hörselfunktion, oligofreni, cerebellär hypoplasi.

Spinal muskelatrofi hos äldre representeras oftast av Kennedy bulbospinal amyotrofi. Denna patologi ärvs recessivt X-länkad. Sjukdomsförloppet är långsamt, relativt godartat. Det börjar med atrofi av den proximala muskulaturen i de nedre extremiteterna. Eventuell darrning av händer, huvud. Samtidigt upptäcks också endokrina problem: testikelatrofi, gynekomasti, diabetes mellitus. Trots detta fortsätter patologin hos vuxna i en mildare form än hos barn.

En variant av spinal muskelatrofi.	Patologins debut	Detekterbart problem	Dödsålder	Karakteristisk symptomatologi
Spinal muskelatrofi typ 1 (annat namn Verding-Hoffman spinal muskelatrofi)	Från födseln till sex månader	Bebisen kan inte sitta upp	Upp till två år	Allvarlig muskelsvaghet, hypotoni, problem med att hålla upp huvudet, nedsatt gråt och hosta, svälj- och salivproblem, utveckling av andningssvikt och aspirationspneumoni
Spinal muskelatrofi typ 2	Sex månader till ett och ett halvt år	Bebisen kan inte stå	Mer än två år	Motorisk retardation, viktbrist, hostsvaghet, handskakningar, spinal krökning, kontrakturer
Spinal muskelatrofi typ 3 (annat namn Kugelberg-Welander spinal muskelatrofi)	Efter ett och ett halvt år.	Kan initialt stå och gå, men vid en viss ålder kan denna förmåga gå förlorad	I vuxen ålder.	Försvagade muskler, kontrakturer, ledöverrörlighet
Spinal muskelatrofi typ 4.	Tonåren eller vuxen ålder	Kan initialt stå och gå, men vid en viss ålder kan denna förmåga gå förlorad	I vuxen ålder.	Ökad proximal muskelsvaghet, minskade senreflexer, muskelryckningar (fascikulationer)

Om distal spinal atrofi sägs i fallet med lesioner av motoriska nervceller i ryggmärgen, som innerverar den nedre delen av kroppen. Karakteristiska tecken på sådan patologi är:

• atrofi av lårmusklerna;
• svaghet i knäna, fotsträckare och höftadduktormuskler.

Ingen förändring i senreflexerna.

Distal spinal muskelatrofi representeras av två allelvariationer med en överlappande fenotyp:

• scapulo-perineal spinal muskelatrofi;
• Ärftlig motorisk-sensorisk neuropati av Charcot-Marie-Tooth typ 2C.

Proximal spinal muskelatrofi 5q kännetecknas av ökande symptomatologi av slapp förlamning och muskelatrofi, vilket beror på degenerativa förändringar i alfamotorneuronerna i de främre ryggradshornen. Medfödd sjukdom med postpartum asfyxi är den allvarligaste formen: från det ögonblick som barnet föds är motorisk aktivitet praktiskt taget frånvarande, det finns kontrakturer, sväljnings- och andningsproblem. I de flesta fall dör ett sådant barn. [8]

Komplikationer och konsekvenser

Ytterligare progression av spinal amyotrofi leder till svaghet och minskning av muskelmassa i armar och ben (särskilt ben). Bebisen har initialt inte eller förlorar gradvis förvärvade färdigheter - det vill säga förlorar förmågan att gå, sitta utan stöd. Motoraktiviteten i de övre extremiteterna minskar, lederna blir stela, över tiden fästs kontrakturer och ryggraden kröks.

För att bevara motoriska förmågor så länge som möjligt och förhindra utvecklingen av komplikationer rekommenderas:

• träna korrekt kroppshållning (antigravitationsposition), både i sängen och när du sitter, går, etc.;
• regelbunden sjukgymnastik, stretchövningar, massage, sjukgymnastik, oavsett typ av spinal muskelatrofi;
• använd speciella sängar, stolar (rullstolar), madrasser och kuddar;
• Välj och använd stödjande ortoser, korsetter;
• utöva hydroterapi och kinesioterapi, som har en gynnsam effekt på andnings-, muskuloskeletala och matsmältningsapparaten, nerv- och kardiovaskulära systemet;
• Utför regelbundna diagnostiska kontroller, inklusive kliniska tester, röntgenbilder av ryggraden och bäckenet;
• systematiskt konsultera med en sjukgymnast och ortoped med erfarenhet av att arbeta med liknande patienter;
• Justera korsetter, ortoser, ortopediska apparater, rullstolar etc. beroende på dynamiken.

Vårdgivare till en patient med spinal muskelatrofi bör bekanta sig med:

• med grunderna för säkert beteende, sjukgymnastik, massage, sjukgymnastik;
• med reglerna för att upprätthålla patientens oberoende aktivitet, användning av ortopediska enheter;
• med reglerna för skötsel, hygien.

Spinal amyotrofi kompliceras ofta av nedsatt tuggning, sväljning och ledning av mat, vilket hotar aspiration och utveckling av aspirationsinflammation i lungorna eller obstruktion av luftvägarna, vilket är mest karakteristiskt för patologin av den första typen. Sväljproblem visar sig genom symtom som betydande och ihållande förlängning av ättiden, ovilja att äta, mat som faller ur munnen, regelbunden munkavle och försämrad viktminskning.

Störningar i matsmältningsmotiliteten avslöjar sig själva förstoppning, svag peristaltik, långvarig vistelse av mat i magen (magstag), utveckling av gastroesofageal reflux. För att förhindra sådana komplikationer är det nödvändigt:

• övervaka patientens korrekta position medan du äter;
• Använd vid behov en magsond eller gastrostomi för att säkerställa tillräckligt vätske- och näringsintag och minska risken för aspiration;
• följa reglerna för beredning av mat och dryck, observera deras konsistens och frekvensen av måltider;
• beroende på läkarens ordination, använd medicin, massage, sjukgymnastik m.m.

En av de allvarligaste komplikationerna av spinal amyotrofi är andningssystemets dysfunktion i samband med svaghet i andningsmusklerna. Andningsstörningar kan vara dödliga, både hos spädbarn med typ 1-patologi och hos ungdomar och vuxna patienter med typ 2- eller 3-sjukdom. De viktigaste problemen är följande:

• hostreflexen är störd, det finns problem med upphostning av sputum från luftvägarna;
• Ökat underskott i volymen av luft som kommer in i lungorna, försämrad utsöndring av koldioxid från lungorna;
• förvränger bröstet, komprimerar och deformerar lungorna;
• infektiösa processer i form av bronkopneumoni.

För att förhindra sådana komplikationer rekommenderas patienter ofta att utföra andningsövningar med en Ambu-väska. [9]

Diagnostik spinal muskelatrofi

Hos patienter med misstänkt spinal amyotrofi är undersökningar som dessa av diagnostiskt värde:

• blodkemi;
• genetisk DNA-analys;
• elektroneuromyografi.

Bland ytterligare metoder är det möjligt att utse en biopsi av muskelfibrer, ultraljud och resonanstomografi av muskulaturen och hjärnan.

Blodprov kan tyda på att kreatinfosfokinas är fysiologiskt normalt, men i vissa fall kan det vara förhöjt till cirka 2,5 gånger.

Elektroneuromyogrammet avslöjar förändringar på grund av förlusten av motoriska spinalneuroner. Detta detekteras av en minskning av interferenskurvans amplitud, förekomsten av spontana aktiva potentialer, som är flimmer och fasciokulationer som bildar en specifik "frekvensrytm". Hastigheten för impulssignalen som passerar genom perifera motorfibrer är normal eller minskad på grund av sekundära denerveringsstörningar. [10]

Instrumentell diagnos representeras ofta också av ultraljud eller MRT av muskulaturen, vilket möjliggör upptäckt av muskelersättning med fettvävnad. MRT avslöjar ett typiskt patologiskt processmönster som är unikt för spinal muskelatrofi. Detta är dock endast möjligt i de sena stadierna av lesionen.

Under morfologisk analys av muskelbiopsi hos patienter bestäms en ospecifik bild i form av buntatrofi och gruppering av muskelfibrer. Det överväldigande antalet påverkade muskelfibrer tillhör typ 1, immunhistologiska och kemiska egenskaper ligger inom normala gränser. Den ultrastrukturella bilden är ospecifik.

Den viktigaste diagnostiska proceduren för misstänkt spinal muskelatrofi är tester som kan upptäcka SMN-genmutationen. Genom direkt DNA-analys är det möjligt att detektera närvaron eller frånvaron av de sjunde och åttonde exonerna av SMNc- och SMNt-generna. Den mest informativa metoden är kvantitativ analys, som kan bestämma genkopiantalet och belysa formen av spinal muskelatrofi. Den kvantitativa metoden är också viktig för att bedöma patientens status. Det är en nödvändig åtgärd som genomförs för ytterligare medicinsk och genetisk familjerådgivning.

Ytterligare diagnostiska tester utförs först efter att ett negativt resultat av SMN-gendeletion erhållits. Om detektion av punktmutationer krävs kan direkt automatiserad sekvensering av SMNt-genen användas. [11]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnosen utförs med patologiska processer som avslöjar symtomkomplexet av "trög patient", med medfödda muskeldystrofier, strukturell eller mitokondriell myopati. I synnerhet bör förekomsten av sådana patologier uteslutas:

• motorneuronsjukdom;
• primär lateral myoskleros;
• muskeldystrofi;
• medfödda myopatier;
• sjukdomar associerade med glykogenackumulering;
• polio;
• autoimmun myasthenia gravis.

Den diagnostiska algoritmen utvecklas beroende på särdragen hos symptomatologi hos ett visst barn. Således används en speciell klassificering av patienter, beroende på funktionsstatus (Europrotocol TREAT-NMD):

1. Kan inte sitta upp utan stöd (sängliggande).
2. Kan sitta men kan inte gå (stillasittande).
3. Kunna röra sig självständigt (gående patienter).

Följande diagnostiska algoritm rekommenderas för patienter i den första gruppen:

• Fysisk undersökning (detektering av bröstkrökning, bedömning av andnings- och hostfunktion samt hudtillstånd);
• hjärt- och andningsövervakning, polysomnografi och identifiering av symtom på lungventilationsbrist;
• pulsoximetri för att bestämma graden av syresättning;
• Bedömning av frekvensen av infektions-inflammatoriska patologier och antibiotikakurer under den extrema sexmånadersperioden;
• Bröströntgen med upprepade dynamikstudier;
• bedömning av sväljfunktionen.

För patienter i den andra gruppen gäller följande algoritm:

• fysisk undersökning;
• hjärt- och andningsövervakning, polysomnografi för att upptäcka lungventilationsbrist;
• pulsoximetri;
• Bedömning av frekvensen av infektions-inflammatoriska processer och antibiotikakurer under den extrema sexmånadersperioden;
• Undersökning av ryggraden, röntgen av ryggraden, bedömning av graden av krökning.

Patienter i den tredje gruppen är indicerade för sådana studier:

• fysisk undersökning;
• Test av andningsfunktion (inkluderar spirometri, beräkning av lungvolym, bedömning av andningsmuskelfunktionen);
• För att ta reda på frekvensen av infektions-inflammatoriska patologier och antibiotikakurser under den extrema årsperioden.

Utövandet av differentialdiagnos kan kompliceras av likheten mellan SMN1- och SMN2-gener. För att undvika fel rekommenderas det att använda MLPA-metoden, som gör det möjligt att detektera kopiantalet av exon 7 i SMN1-genen.

I de flesta fall av spinal muskelatrofi finns det en homozygot deletion av exon 7 och/eller 8 i SMN1-genen. Men även andra gener (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) kan vara "bovar", vilket bör uppmärksammas om SMN1-testet är negativt.

Biomaterialet för studien kan vara perifert blod eller fosterblod, torra blodfläckskartor. Diagnos är obligatorisk:

• i närvaro av en förvärrad historia av spinal muskelatrofi;
• när misstänkta symtom upptäcks, oavsett ärftlig historia.

Dessutom rekommenderas forskning också för alla par som är ansvariga för att planera en graviditet.

Behandling spinal muskelatrofi

Patienter med spinal muskelatrofi behöver omfattande behandling som inkluderar:

• vård, hjälp, stöd;
• dietmat;
• drogterapi;
• icke-medicinska rehabiliteringsåtgärder, inklusive kinesioterapi och sjukgymnastik.

En terapeutisk regim som involverar en polymodal effekt på alla kroppssystem, inte bara muskuloskeletala systemet, är standard.

Tyvärr är det omöjligt att radikalt bota spinal muskelatrofi. Men det är ofta möjligt att förbättra patientens livskvalitet genom kompetent användning av aminosyror och multivitaminkomplex, neurotrofiska medel, kalciumkanalblockerare, kärlvidgande medel, kardiotrofa och cytostatika, proteashämmare, steroidläkemedel, antioxidanter, immunglobuliner och immunsuppressiva medel, och så vidare. Det har experimentellt bevisats att behandling med stamceller, neuroprotektiva föreningar och muskelstärkande molekyler kan leda till oförutsägbara systemiska störningar. Samtidigt har positiv dynamik efter tillämpningen av sådan behandling inte bevisats hittills.

Eftersom problemet orsakas av en brist på normalt SMN-protein, kan patienter förbättras genom att öka SMN-proteinnivåerna med 25 % eller mer. Av denna anledning forskas aktivt på läkemedel som kan aktivera produktionen av detta protein, inklusive Gabapentin, Riluzole, Hydroxyurea, Albuterol, valproinsyra och natriumfenylbutyrat.

Modern medicin erbjuder också kirurgisk behandling för spinal muskelatrofi. Den består av kirurgisk inriktning av ryggraden - korrigering av neuromuskulär krökning. Kirurger utför flernivåfixering av ryggraden, med hjälp av speciella konstruktioner. Korsbenet, bäckenet och kotor i övre bröstkorgen eller andra kotor används som stödpunkter. Operationen hjälper till att anpassa ryggraden, jämnt fördela belastningen på den, eliminera obehag när du ändrar kroppens position, undvika negativa effekter på inre organ (inklusive lungorna). [12]

Mediciner

För närvarande finns det ingen etiologisk behandling för spinal muskelatrofi: vetenskaplig medicin fortsätter att arbeta med denna uppgift. Tidigare har forskare redan lyckats isolera läkemedel som kan öka produktionen av mRNA från SMN2-genen. Men storskaliga internationella kliniska prövningar som involverar personer med spinal muskelatrofi har ännu inte genomförts.

De flesta läkemedel som ingår i standardbehandlingsregimen har en allmän verkningsprincip med relativt låga bevis på effekt.

L-karnitin

En naturligt förekommande aminosyra, en "släkting" till B-gruppens vitaminer. Det produceras i kroppen, finns i levern och tvärstrimmiga muskler, tillhör ett antal vitaminliknande ämnen. Deltar i metaboliska processer, stödjer CoA-aktivitet, används för att normalisera ämnesomsättningen. Den har anabol, antithyroid, antihypoxisk förmåga, stimulerar lipidmetabolism och vävnadsreparation, optimerar aptiten. L-karnitin ordineras i en mängd av cirka 1 tusen mg per dag. Behandlingsförloppet kan vara upp till 2 månader.

Koenzym Q10 (Ubiquinone)

En koenzymbensokinongrupp som innehåller ett antal isoprenylgrupper. Dessa är fettlösliga coenzymer, huvudsakligen närvarande i mitokondrier av eukaryota cellulära strukturer. Ubiquinon ingår i elektrontransportkedjan, deltar i oxidativ fosforylering. Den största närvaron av ämnet finns i energirika organ - i synnerhet i levern och hjärtat. Bland annat har koenzym Q10 antioxidantegenskaper, kan återställa antioxidantkapaciteten hos alfa-tokoferol. Vanligtvis föreskrivs från 30 till 90 mg av läkemedlet per dag, en tvåmånaderskurs.

Cerebrolysin

Ett nootropiskt läkemedel med neurotrofa egenskaper. Det används ofta i terapeutiska regimer för behandling av neurologiska patologier, inklusive vaskulär demens, stroke. Den aktiva fraktionen inkluderar peptider med en begränsande molekylvikt på 10 tusen dalton. Läkemedlet administreras som en intravenös injektion av 1-2 ml. Behandlingsförloppet består av 10-15 injektioner.

Actovegin

Läkemedlets sammansättning representeras av peptider med låg molekylvikt och aminosyraderivat. Actovegin är ett hemoderivat: det isoleras genom dialys med ultrafiltrering. Tack vare användningen av läkemedlet ökas absorptionen och utnyttjandet av syre, energiomsättningen påskyndas. Läkemedlet används i form av intravenösa injektioner på 1-2 ml, kursen kräver 10-15 injektioner.

Solcoseryl

Det är ett deproteiniserat hemodialysat som kan optimera precellulär syre- och glukostransport, förbättra intracellulär ATP-produktion, stimulera regenerativa vävnadsreaktioner, aktivera fibroblastproliferation och kollagenproduktion i kärlväggar. Behandlingsförloppet består av 10-15 intramuskulära injektioner av läkemedlet (1-2 ml dagligen).

Neuromultivit (vitamin B-komplex)

Multivitamin, aktivt används vid brist på vitamin B-grupp. Det kan ofta bli en kvalitetsersättning för en kur med injektioner av vitaminpreparat. Aktiverar metaboliska processer i hjärnan, främjar återställandet av vävnader i nervsystemet, har en smärtstillande effekt. Neuromultivit ta 1-2 tabletter dagligen, en kur på 4 eller 8 veckor.

Vitamin E

En välkänd antioxidant, fettlösligt vitamin. Det ordineras i kurser på 1-2 månader i mängden 10-20 IE dagligen.

Valproat

De har lugnande och avslappnande aktivitet, visar antikonvulsiv förmåga, ökar nivån av GABA i CNS. Används endast för behandling av barn över ett år, 10 till 20 mg per kg och dag.

Salbutamol

En bronkodilator, som tillhör gruppen selektiva beta2-adrenoreceptoragonister. Regelbunden användning av läkemedlet orsakar ökad produktion av mRNA och SMN-protein, vilket positivt påverkar den kliniska bilden av spinal muskelatrofi. Salbutamol används med försiktighet, 2-4 mg fyra gånger om dagen (maxmängden är 32 mg per dag).

Ett av de nyaste läkemedlen som används vid spinal muskelatrofi är Zolgensma® genotterapeutiskt läkemedel Zolgensma®, som säkerställer aktiviteten och korrekt funktion hos transducerade motoriska nervceller. Läkemedlet administreras i kombination med immunmodulerande läkemedel enligt ett speciellt protokoll och administreras en gång intravenöst, baserat på en nominell dos på 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴vg/kg (den totala administreringsvolymen bestäms beroende på patientens vikt).

Innan behandling med Zolgensma påbörjas är det obligatoriskt att fastställa nivån av antikroppar mot AAV9 med hjälp av en validerad diagnostisk metod, bedöma leverfunktionen (ALT, AST, totalt bilirubin), utföra allmän klinisk blodundersökning och troponin I-test, bestämma kreatininnivån. Om akuta och kroniska aktiva smittsamma tillstånd upptäcks, skjuts administreringen av läkemedlet upp tills botning eller slutförande av återfallsfasen av den infektiösa processen.

Den vanligaste biverkningen av läkemedlet anses vara leversvikt, vilket kan vara dödligt.

Andra godkända mediciner som din läkare kan ordinera för spinal muskelatrofi:

• Spinraza är ett preparat av nusinersennatrium, en antisense-oligonukleotid speciellt utformad för behandling av spinal amyotrofi. Det är avsett för intratekal administrering genom lumbalpunktion. Den rekommenderade dosen är 12 mg. Behandlingsregimen bestäms av den behandlande läkaren.
• Risdiplam är ett läkemedel som modifierar splitsningen av mRNA-prekursorn till överlevnadsgenen för motoriska nervceller 2. Risdiplam tas oralt en gång om dagen. Doseringen bestäms av läkaren individuellt, med hänsyn till patientens ålder och vikt. Användning av läkemedlet hos barn yngre än 2 månader är kontraindicerat. Embryofetal toxicitet av detta läkemedel noteras, så reproduktionspotentiella patienter bör vidta försiktiga preventivmedel både under och en viss period efter behandlingen.

Fysioterapeutisk behandling för spinal muskelatrofi

Fysioterapi används som en av länkarna för komplex terapi och rehabilitering av patienter med spinal muskelatrofi. Huvudpunkterna för sådan behandling är:

• användning av avlastning med hjälp av upphängningssystem, aktiv-passiv träning, användning av perkutan elektrisk stimulering av ryggmärgen;
• andningsövningar och sjukgymnastik;
• halvtimmes vertikaliseringssessioner;
• translingual elektrostimuleringsbehandlingar (20 minuters sessioner, kombinerat med övningar för att förbättra finmotoriken);
• manuella tekniker;
• paraffinapplikationer på olika grupper av artikulationer;
• darsonval för att förbättra muskelprestanda.

Metoden för darsonvalisering är baserad på effekten på vävnader med hjälp av en alternerande högfrekvent pulsström av hög spänning och låg styrka. Efter en kur av procedurer finns en ökning av muskelprestanda, förstärkning av mikrocirkulationen, expansion av arterioler och kapillärer, eliminering av ischemi, förbättring av näring och syretillförsel till muskler, vilket har en positiv effekt på förloppet av regenerativa och atrofiska processer.

Ett av de mest betydande problemen hos patienter med spinal amyotrofi är andningsmuskelsvaghet, vilket ofta leder till andningsdysfunktion och patientens död.

Vid spinal amyotrofi underpresterar hela skelettmuskulaturen, inklusive den som är ansvarig för andningen. Svaghet och gradvis muskelatrofi påverkar kvaliteten på andningshandlingen negativt, leder till utveckling av komplikationer och ökande andningssvikt. Därför är det nödvändigt att vidta åtgärder för att stärka musklerna, förebygga luftvägskomplikationer och luftvägsinfektioner. En speciell roll i detta spelar gymnastik med Ambu-väskan, som utförs i samband med fysioterapi, stretchövningar, massage. Användningen av Ambu bag låter dig "expandera" volymen på bröstet och lungorna. För barnaktiviteter är lämplig väska med en volym på minst en och en halv liter, utrustad med en ventil för att släppa övertryck (för att förhindra barotrauma).

Övningar bör inte utföras på full mage. Kroppsställning - sittande, halvsittande, liggande på sidan eller rygg (om det inte finns några problem med slem): det är optimalt att utföra procedurerna i olika positioner varje gång. Det är viktigt att patientens rygg rätas ut. Vid behov används en korsett. Innan du påbörjar proceduren, se till att luftvägen är fri från sputum.

Massage för spinal muskelatrofi

Massage för behandling av spinal amyotrofi ska vara lätt och skonsam. I områden med muskelmotstånd tillämpas allmänna effekter, inklusive knackning, och i områden med bevarad innervation använd djupa strykningar (längsgående, tvärgående), knådning.

I allmänhet utövar olika typer av massage, beroende på de individuella egenskaperna hos sjukdomsförloppet, patientens ålder. Dessa kan vara:

• knådning för att stimulera djupt sittande muskler;
• gnuggar för att optimera blod- och lymfcirkulationen;
• punktbehandling av triggerpunkter;
• av det fiberstärkande bultandet.

Det är viktigt att effekten sprids över hela problemområdet.

Kontraindikationer för massage för spinal muskelatrofi:

• akut inflammation, förhöjd kroppstemperatur;
• blodsjukdomar, blödningstendenser;
• purulenta processer;
• infektionssjukdomar, svampsjukdomar;
• Vaskulära aneurysm, trombangit, endarterit, lymfadenit;
• godartade och maligna neoplasmer.

Förloppet av någon massage för en patient med spinal muskelatrofi ordineras strikt individuellt. Felaktigt genomförande av proceduren, alltför grov och felaktig påverkan kan skada patientens tillstånd.

Förebyggande

Direkt och indirekt DNA-diagnostik och prenatal DNA-diagnostik eftersträvas nu aktivt. Detta minskar avsevärt sannolikheten för att ett sjukt barn föds, vilket är särskilt viktigt för par som redan har upplevt födelsen av barn med spinal muskelatrofi.

Förebyggande åtgärder representerar en viktig medicinsk trend och delas in i primära, sekundära och tertiära åtgärder.

Primära åtgärder syftar till att direkt förhindra påverkan av en ogynnsam faktor och förhindra utvecklingen av sjukdomen. Sådant förebyggande består i att korrigera kosten och dagliga regimen, vilket leder till en hälsosam livsstil.

Sekundär prevention består i eliminering av uppenbara riskfaktorer och inkluderar tidig diagnos av patologier, etablering av övervakning i dynamik, riktad behandling.

Tertiär prevention utförs i förhållande till en sjuk person som är berövad vissa motoriska förmågor. I det här läget talar vi om medicinering, psykologisk, social och arbetskraftsrehabilitering.

Enligt uppgifter från Världshälsoorganisationen föds mer än 2 % av alla barn i världen med någon form av utvecklingsstörning. Samtidigt är 0,5-1% av sådana störningar av genetiskt ursprung. Förebyggande av sådana problem reduceras till medicinsk genetisk rådgivning och prenatal diagnos av hög kvalitet, vilket gör det möjligt att minimera riskerna för att föda ett barn med genetisk patologi.

En persons risk att få spinal muskelatrofi eller annan genetisk sjukdom beror på de gener som ärvts från hans mor och far. Tidig identifiering av ärftliga faktorer, beräkning av individuella risker för genetiskt bestämd patologi kan kallas ett sätt för riktad förebyggande.

Prenatala diagnostiska åtgärder inkluderar direkta och indirekta forskningsmetoder. Inledningsvis identifieras kvinnor som kräver indirekt prenatal diagnos. Dessa kan inkludera:

• gravida kvinnor 35 år och äldre;
• som har haft 2 eller flera tidigare spontanaborter;
• som har barn med genetiska utvecklingsdefekter;
• med en ogynnsam ärftlig historia;
• som har haft virusinfektioner eller exponering för strålning (inklusive under planeringsstadiet av graviditeten).

I förebyggande syfte används sådana metoder som ultraljud, hormonella tester (biokemisk screening). Ibland används också invasiva ingrepp som korionbiopsi, fostervattenprov, placentocentesis, cordocentesis. Tillförlitlig information om genetiska risker gör att du kan anpassa din livsstil och graviditet för att förhindra födelsen av ett sjukt barn.

Spinal muskelatrofivaccin

Naturligtvis vill alla föräldrar till barn med spinal amyotrofi helt bota dem från sjukdomen. Det finns dock inget vaccin som kan utrota problemet. Även om forskning om att optimera behandlingen pågår.

I synnerhet under 2016 godkände amerikanska forskare det unika läkemedlet Spinraza (nusinersen), som därefter godkändes för användning i europeiska länder.

Specialister undersöker problemet med att behandla spinal muskelatrofi på dessa sätt:

• Fixa eller ersätta "fel" SMN1-gen;
• potentiering av funktionen hos den normala SMN2-genen;
• Skydd av motoriska nervceller påverkade på grund av SMN-proteinbrist;
• skydd av muskler från atrofiska förändringar för att förhindra eller återställa förlorad funktion mot bakgrund av patologisk utveckling.

Genterapi innebär att rikta in sig på den skadade genen med hjälp av virala vektorer som passerar genom blod-hjärnmembranet och når rätt område i ryggmärgen. Sedan "infekterar" viruset den drabbade cellen med en frisk DNA-del, som om den "sydde" gendefekten. Således korrigeras funktionen hos motoriska nervceller.

En annan riktning är terapi med små molekyler, vars essens är att förbättra funktionen hos SMN2-genen. Spädbarn med diagnostiserad spinal muskelatrofi har minst en kopia av SMN2-genen. Denna riktning har aktivt undersökts av amerikanska forskare, och för närvarande genomgår flera läkemedel som syftar till att förbättra syntesen av ett komplett protein från SMN2-genen kliniska prövningar.

En annan väg för möjlig terapeutisk intervention är att utforska neuroskydd för att minska motorneurondöd, öka deras anpassningsförmåga och förbättra funktionaliteten.

Den tredje riktningen innebär att skydda muskeln från atrofiska processer. Eftersom SMN-proteinbrist negativt påverkar motoriska nervceller och muskelfunktion, bör målet med denna behandling vara att skydda musklerna från atrofi, öka muskelmassan och återställa muskelfunktionen. Denna typ av terapi kommer inte att påverka den genetiska apparaten, men den kan sakta ner eller till och med blockera försämringen av spinal muskelatrofi.

Screening för spinal muskelatrofi

Nyföddsscreening används i allt större utsträckning inom medicinsk verksamhet och spelar ofta en avgörande roll. Att upptäcka spinal muskelatrofi så tidigt som möjligt kan avsevärt förbättra prognosen för det sjuka barnet. Screeningdiagnos inkluderar följande punkter som beskrivs i tabellen:

En form av spinal muskelatrofi	Symptomatologi
Spinal muskelatrofi typ I (barnet kan inte sitta upp, medellivslängd - upp till 2 år)	Det visar sig från födseln till sex månaders ålder. Otillräcklig muskeltonus upptäcks, gråten är svag, muskelsvagheten (inklusive tugg- och sväljmuskler) ökar. Det finns problem med huvudhållning, barnet antar en "groda" hållning när han ligger ner.
Spinal muskelatrofi typ II (barnet kan sitta upp, förväntad livslängd är vanligtvis mer än 2 år och mer än hälften av patienterna blir 20-25 år gamla)	Den debuterar från 7 månaders ålder och upp till ett och ett halvt års ålder. Svälj-, andnings- och hostproblem uppmärksammas ibland. Permanenta tecken inkluderar muskelspasmer, begränsad ledrörlighet, krökning av ryggraden, lågt blodtryck och muskelsvaghet.
Spinal muskelatrofi typ III (barnet kan sitta och röra sig, men ovanstående förmågor försvinner gradvis, förväntad livslängd är normal)	Debuterar vid ett och ett halvt års ålder. Krökning av ryggraden och bröstkorgen, muskelatrofi i bäckenet och proximala ben och ökad ledrörlighet noteras. Att svälja är svårt.
Spinal muskelatrofi typ IV	Avser vuxenformen. Symtomatologi har mycket gemensamt med spinal muskelatrofi typ III. Svagheten ökar gradvis, skakningar och muskelfasciokulationer dyker upp med debuten vid 16-25 års ålder.

Prognos

Vid Werdnig-Hoffmans syndrom är medellivslängden 1,5-2 år. Dödlig utgång beror i de flesta fall på ökande andningssvikt och utveckling av inflammation i lungorna. Med snabb andningsstöd i form av konstgjord ventilation är det möjligt att något öka barnets förväntade livslängd. Det finns ett särskilt behov av kontinuerlig palliativ vård, vilket även krävs vid spinal amyotrofi typ II. Patologier av den tredje och fjärde typen kännetecknas av en mer gynnsam prognos.

Alla typer av spinal muskelatrofi är en allvarlig sjukdom. Alla familjemedlemmar till patienten behöver konstant psykologiskt, informativt och socialt stöd. Det är viktigt för patienten att säkerställa adekvat diagnos och professionellt stöd från specialister som barnläkare, neurolog, neurolog, lungläkare, kardiolog, ortoped, sjukgymnast etc. Trots bristen på specifik terapi för sjukdomen genomförs symtomatisk behandling, speciell näring föreskrivs (både parenteral och enteral), olika rehabiliteringsåtgärder som bidrar till att bromsa utvecklingen av patologin och förhindra uppkomsten av komplikationer.

Många patienter beviljas funktionsnedsättning och ett individuellt rehabiliteringsprogram upprättas.

Naturligt förekommande spinal muskelatrofi utan användning av speciell utrustning för att stödja andning och matning slutar i ungefär hälften av fallen med att det sjuka barnet dör före två års ålder (mest typ I-sjukdom).