Spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi är inte en enda nosologisk enhet, utan en hel grupp av kliniskt och genetiskt heterogena ärftliga patologier som provoceras av den ökande degenerationen av motorneuroner i de främre ryggmärgshornen. Termen omfattar olika varianter av genetiskt betingad perifer pares och muskelatrofi till följd av degeneration av spinala motorneuroner och/eller hjärnstam. Den vanligaste orsaken till problemet är en autosomal recessiv mutation på den långa q-axeln på den femte kromosomen. Behandlingen är ospecifik och syftar till att förbättra nervvävnadens troficitet och ge palliativt stöd för att förbättra livskvaliteten. [ 1 ]

Epidemiologi

Spinal muskelatrofi förekommer i ett fall per 6 000 till 10 000 nyfödda (enligt American Journal of Medical Genetics 2002).

Förekomsten av bärare av SMN-genen exon 7-deletion är 1:50 personer.

Bulbo-spinal muskelatrofi (Kennedys syndrom) förekommer hos ett barn av 50 000 och är den vanligaste typen av spinal amyotrofi hos vuxna.

Det noteras att hälften av barnen med denna sjukdom inte överlever den tvååriga överlevnadsperioden.

Patologin ärvs enligt den autosomalt recessiva principen. Oftast är varje förälder till ett sjukt barn bärare av en kopia av den muterade genen. Eftersom mutationen kompenseras av närvaron av en andra "normal" genkopia, uppvisar föräldrarna inga manifestationer av spinal muskelatrofi. Typ 2-patologi ärver vanligtvis inte en ytterligare kopia från föräldern. Problemet uppstår på grund av ett oavsiktligt fel under bildandet av könsceller, eller direkt vid befruktningstillfället. Vid spinal muskelatrofi av den första typen sker spontan utveckling av sjukdomen endast i 2% av fallen (i denna situation är bäraren endast en av föräldrarna). [ 2 ]

Orsaker Spinal muskelatrofi

Den främsta orsaken till spinal muskelatrofi är en mutation i genen som ansvarar för produktionen av SMN-protein lokaliserat på kromosom 5q. Denna sjukdom orsakar vidare gradvis död av motoriska nervceller i ryggmärgens och hjärnstammens främre horn. Som ett resultat av dessa processer minskar muskulaturen och atrofi i andnings-, svalg-, ansikts- och skelettmuskler utvecklas. Den dominerande typen av nedärvning av pediatriska former av spinal muskelatrofi är autosomalt recessiv, vilket innebär samtidig bärare av defekta gener hos båda föräldrarna. När det gäller typ IV-patologi (vuxenform) finns det en koppling till X-kromosomen, så endast män drabbas.

Utvecklingen av spinal muskelatrofi beror på de ökande processerna för degeneration och död av motorneuroner i ryggmärgens främre horn, samt skador på hjärnstamskärnan. Patologiska förändringar är mest intensiva i zonerna med cervikal och ländryggsförtjockning. Cellantalet reduceras till ett minimum, ersättning med bindväv sker, vilket beror på att celldödsprogrammet misslyckas - den så kallade apoptos. Förändringen påverkar strukturerna hos motorkärnorna i kranialnerver, främre rötter och motornerver. Det finns en klinik för neurogen fascikulär atrofi. Vid ett förlängt sjukdomsförlopp i ett sent skede uppstår överväxt av bindväv.

Uppkomsten av motsvarande kliniska bild är förknippad med en brist på SMN-proteinet, vilket påverkar den framgångsrika funktionen hos motoriska nervceller i de främre ryggmärgshornen. Proteinbrist som en av länkarna i utvecklingen av spinal muskelatrofi upptäcktes i slutet av 1900-talet. Mot bakgrund av skador på motoriska neuroner är innervationen av skelettmuskler (främst proximala sektioner) nedsatt. [ 3 ]

Riskfaktorer

Mångfalden av kliniska former av spinal muskelatrofi 5q förklaras av förekomsten av vissa modifierande faktorer som kan delas in i två kategorier: de som påverkar och de som inte påverkar SMN-proteinpoängen.

• För närvarande anses SMN2-genen vara den grundläggande faktorn i utvecklingen av spinal muskelatrofi: ju fler kopior av SMN2-genen, desto lägre intensitet hos sjukdomssymtomen. Den andra faktorn, som är direkt relaterad till den centromera kopian av SMN-genen, är en 1-nukleotidsubstitution c.859G>C i exon 7 av SMN2-genen, vilket leder till bildandet av ett nytt enhancer-bindande splitsningsställe: resultatet är att exon 7 inkluderas i transkriptet från SMN2-genen. Denna variation är associerad med en ökning av blodnivån av fullängds-SMN-protein hos patienter med spinal amyotrofi av den andra eller tredje typen.

Andra faktorer som påverkar antalet SMN:er:

• Splitsningsreglerande faktorer (Tra2β - inducerar exonhoppning av exon 7, SF2/ASF - ökar exon 7-inkludering, hnRNPA1 - undertrycker exon 7-inkludering av SMN2-genen).
• Transkriptionsreglerande faktorer (CREB1 - ökar SMN-transkription, STAT3 - gynnar axontillväxt, IRF1 - ökar antalet SMN, PRL - ökar livslängden i svåra stadier).
• MRNA-stabiliserande faktorer (U1A-reducerar SMN, HuR/p38).
• Faktorer som påverkar posttranslationell modifiering (RCA - hämmar SMN-nedbrytning, GSK3 - ökar överlevnaden).
• Exogena faktorer (svält, hypoxi, oxidativ stress).

Effekterna av ovanstående faktorer bestämdes huvudsakligen in vitro.

• Faktorer som inte är associerade med SMN-genen – i synnerhet proteiner som optimerar endocytos vid synapser (laminin 3, koronin, neurocalcin delta, kalcium-neurinliknande protein).

Ytterligare uppmärksamhet ägnas åt DNA-metylering, den mest stabila modifieringen som påverkar genuttryckets natur. Metyleringen av en grupp gener som möjligen är involverade i patogenetiska processer visade sig vara korrelerad med svårighetsgraden av spinal muskelatrofi. [ 4 ]

Patogenes

Spinal muskelatrofi är en genetisk patologi där någon av nedärvningstyperna – både autosomalt dominant och autosomalt recessiv eller X-länkad – är inneboende. Oftast talar vi om autosomalt recessiv patologi i tidig barndom. Ansvaret för bildandet av sådan spinal amyotrofi är SMN-genen, lokaliserad i locus 5q13. Deletionen av exon 7 i SMN-genen resulterar i patologi med möjlig involvering av de närliggande generna p44 och NAIP.

SNM-genomet kodar för ett protein som innehåller 294 aminosyror och har en MM på ~38 kDa. Proteinet har följande funktioner:

• Är en del av RNA-proteinkomplexet;
• Deltar i bildandet av spliceosomstället som katalyserar pre-RNA-splicing;
• Involverad i processer som styr proteinproduktion och proteinisoformer;
• Tillhandahåller axonal transport av mRNA;
• Främjar nervcellstillväxt och säkerställer neuromuskulär kommunikation.

Ett par typer av SMN-gener är kända:

• Telomerisk SMNt (SMN1);
• Centromer SMNc (SMN2).

Den stora majoriteten av fall av spinal muskelatrofi beror på förändringar i SMN1-genen.

Kennedy spinal muskelatrofi har en koppling till Xq12-locuset som innehåller NR3C3-genen, som kodar för ett androgenreceptorprotein. Den har en X-länkad nedärvningsvariant. När antalet CAG-upprepningar i ett genexon ökar utvecklas patologin.

Undertryckande av SNM-proteinproduktion åtföljs av följande förändringar:

• På grund av nedsatt axonkoordination sker överdriven förgrening av axoner;
• Axonernas tillväxt saktar ner och deras storlek minskar;
• Det finns felaktig kluster av kalciumkanaler i tillväxtkonen;
• Oregelbundna presympatiska terminaler av motoriska nervcellsaxoner bildas.

Ryggmärgen börjar aktivt förlora motorneuroner i de främre hornen, vilket förklarar utvecklingen av atrofi av de proximala extremitetsmusklerna. [ 5 ]

Symtom Spinal muskelatrofi

Symtom på spinal muskelatrofi enligt Werdnig-Hoffman debuterar oftast under nyföddhetens ålder och upp till sex månader, och manifesteras av ett "trögt" barns syndrom. Klockformad bröstkorg, intensiv hypotoni, brist på reflexer, muskelryckningar i tungan och andnöd märks. Sjuka spädbarn dör oftare före två års ålder: dödlig utgång beror på ökande andningssvikt mot bakgrund av fortsatta infektiösa processer.

Den mellanliggande formen av spinal muskelatrofi av den andra typen upptäcks från sex månaders ålder. Förutom syndromet hos ett "trögt" barn finns det lågt blodtryck, brist på reflexer, andningsstörningar och tungryckningar. Även om barn kan sitta upp, utvecklas multipla kontrakturer i de stora lederna.

Kugelberg-Wielander spinal muskelatrofi börjar också i tidig barndom, då barn kan röra sig självständigt. Det finns försvagning av höft-, quadriceps- och adduktormusklerna, lågt blodtryck, minskade reflexer och ryckningar i tungan. Många patienter förlorar förmågan att röra sig (gå) självständigt med åren.

Spinal muskelatrofi typ 4 debuterar vid högre ålder. Den kännetecknas av långsam progression och relativt godartad prognos. [ 6 ]

Kennedy-atrofi manifesterar sig oftast i medelåldern (kan generellt debutera hos patienter i åldern 15-60 år). Symtomatologin inkluderar muskelömhet och svaghet, gynekomasti, distal svaghet, letargi, ryckningar i tungan och atrofi. Tecken på bulbär dysfunktion finns:

• Svårigheter att svälja;
• Strävan;
• Försvagning av tuggmusklerna;
• Dysartri;
• Posturala och motoriska tremor i händerna.

Första tecken på androgenbrist:

• Gynekomasti (hos cirka 60 % av patienterna), ofta asymmetrisk;
• Försämrad sexuell funktion (oligospermi, testikelatrofi, erektil dysfunktion).

Första tecken

Spinal amyotrofi manifesteras av muskelsvaghet och allmän impotens. Alla sensoriska och intellektuella förmågor påverkas inte.

Viktiga tecken på neuromuskulär patologi:

• Muskulaturen är "lat", försvagad, slapphet och slapphet i musklerna noteras;
• Muskeltonus är låg, senreflexer är minimerade eller frånvarande;
• Normala eller frånvarande plantarreflexer;
• Korta ryckningar i enskilda muskelgrupper noteras (kan ses under huden, på tungan);
• Det finns tecken på muskelatrofi.

Werdnig-Hoffmans syndrom manifesteras av uttalad hypotoni i musklerna, allmän slöhet, oförmåga hos barnet att hålla huvudet, vända sig om och sitta upprätt. När man försöker stödja barnet i magregionen i ett upphängt tillstånd verkar kroppen "hänga". Host-, sväljnings- och sugreflexen är otillfredsställande, mat kommer ofta in i luftvägarna, andningen är problematisk. Det kan finnas ledförvrängning i samband med intrauterin hypotoni. Anamnestisk information som samlats in under graviditeten indikerar ofta låg fosteraktivitet.

Grundläggande tecken på spinal muskelatrofi typ I:

• Allvarlig hämning i motorisk utveckling;
• Snabb uppkomst av ledkontrakturer och bröstkrökning;
• Tilltagande av andnings- och bulbära störningar, problem med att svälja (både mat och saliv) och upphostning av slem;
• Ökad risk för aspirationsinflammation;
• Infektion, progressiv andningssvikt.

Spinal muskelatrofi typ II manifesteras av en tydlig hämning av den motoriska utvecklingen. Även om många patienter kan sitta utan hjälp, och ibland till och med krypa och stå, förloras dessa förmågor ofta med tiden. Fingertremor, muskel- och ledförvrängningar (skelettförvrängningar) och andningsproblem noteras. Möjlig vadpseudohypertrofi.

De viktigaste egenskaperna hos typ II-patologi:

• Utvecklingsförseningar, inklusive att stoppa och reversera utvecklingen av redan förvärvade färdigheter och förmågor;
• Ökande svaghet i interkostalmusklerna;
• Ytlighet av diafragmatisk andning, försvagad hostreflex, gradvis försämring av andningssvikt;
• Krökning av bröstkorg och ryggrad, kontrakturer.

Vid Kugelberg-Wielander syndrom är manifestationerna mildare och utvecklas långsamt. Patienten kan röra sig, men det finns problem med att jogga eller gå i trappor. Fördröjda symtom inkluderar ofta svårigheter att svälja och tugga.

Spinal muskelatrofi typ IV visar sig redan i äldre (vuxen) ålder och kännetecknas av det mest "milda" och gynnsamma förloppet. De viktigaste tecknen: gradvis förlust av förmågan att röra sig. [ 7 ]

Formulär

Spinal muskelatrofi är en del av en grupp ärftliga patologier som kännetecknas av degenerativa förändringar, död av motoriska nervceller i de främre ryggmärgshornen och ofta även i hjärnstammens motoriska kärnor. Processen kan göra sig känd under olika livsperioder, men den kliniska bilden är inte alltid densamma. Arv och förlopp kan också variera.

Pediatrisk spinal muskelatrofi beskrevs första gången redan i slutet av 1800-talet. Runt mitten av 1900-talet identifierades de huvudsakliga formerna av sjukdomen:

• Medfödd (manifesterar sig nästan omedelbart efter barnets födelse);
• Tidig infantil form (förekommer mot bakgrund av barnets tidigare normala utveckling);
• Sen infantil form (debuterar från 2 års ålder och äldre).

Vissa specialister kombinerar den andra och tredje formen till en pediatrisk typ av spinal amyotrofi.

Det är allmänt accepterat att dela in patologi i pediatrisk och vuxen. Spinal muskelatrofi hos barn klassificeras i tidig (med debut under de första månaderna efter barnets födsel), sen och adolescent (ungdomlig eller juvenil). De vanligaste syndromen är:

• Werdnig-Hoffman-atrofi;
• Kugelberg-Wielander-formen;
• Kronisk infantil spinal muskelatrofi;
• Vialetto-van Lares syndrom (bulbospinal typ med avsaknad av hörsel);
• Fazio-Londe syndrom.

Spinal muskelatrofi hos vuxna debuterar över 16 års ålder och fram till cirka 60 års ålder, och kännetecknas av en relativt godartad klinik och prognos. Patologier hos vuxna inkluderar:

• Kennedys bulbospinala atrofi;
• Scapuloperoneal atrofi;
• Ansikts-knä-axel- och okulo-faryngeala former;
• Distal spinal atrofi;
• Monomelisk spinal atrofi.

Separat separera isolerad och kombinerad spinal atrofi. Isolerad patologi kännetecknas av övervägande skador på spinala motorneuroner (vilket ofta är det enda tecknet på problemet). Kombinerad patologi är sällsynt och representerar ett komplex av neurologiska och somatiska störningar. Det finns beskrivningar av fall av kombinerat syndrom med medfödda koronarmissbildningar, bristande hörselfunktion, oligofreni, cerebellär hypoplasi.

Spinal muskelatrofi hos äldre representeras oftast av Kennedy bulbospinal amyotrofi. Denna patologi ärvs recessivt X-länkad. Sjukdomsförloppet är långsamt, relativt godartat. Det börjar med atrofi av proximala muskulaturen i nedre extremiteterna. Möjlig tremor i händer, huvud. Samtidigt upptäcks även endokrina problem: testikelatrofi, gynekomasti, diabetes mellitus. Trots detta förlöper patologin hos vuxna i en mildare form än hos barn.

En variant av spinal muskelatrofi.	Patologins debut	Detekterbart problem	Dödsålder	Karakteristisk symtomatologi
Spinal muskelatrofi typ 1 (annat namn Verding-Hoffman spinal muskelatrofi)	Från födseln till sex månader	Barnet kan inte sitta upp	Upp till två år	Svår muskelsvaghet, hypotoni, svårigheter att hålla upp huvudet, nedsatt gråt och hosta, sväljnings- och salivutsöndringsproblem, utveckling av andningssvikt och aspirationspneumoni
Spinal muskelatrofi typ 2	Sex månader till ett och ett halvt år	Barnet kan inte stå ut	Mer än två år	Motorisk retardation, viktnedgång, hostsvaghet, handskakningar, ryggradskrökning, kontrakturer
Spinal muskelatrofi typ 3 (annat namn Kugelberg-Welander spinal muskelatrofi)	Efter ett och ett halvt år.	Kan initialt stå och gå, men vid en viss ålder kan denna förmåga gå förlorad	I vuxen ålder.	Försvagade muskler, kontrakturer, hypermobilitet i lederna
Spinal muskelatrofi typ 4.	Tonåren eller vuxenlivet	Kan initialt stå och gå, men vid en viss ålder kan denna förmåga gå förlorad	I vuxen ålder.	Ökande proximal muskelsvaghet, minskade senreflexer, muskelryckningar (fascikulationer)

Om distal spinal atrofi talas det om lesioner i ryggmärgens motoriska nervceller, som innerverar den nedre delen av kroppen. Karakteristiska tecken på sådan patologi är:

• Atrofi av lårmusklerna;
• Svaghet i knän, fotsträckare och höftadduktorer.

Ingen förändring i senreflexerna.

Distal spinal muskelatrofi representeras av två alleliska variationer med en överlappande fenotyp:

• Scapulo-perineal spinal muskelatrofi;
• Ärftlig motorisk-sensorisk neuropati av Charcot-Marie-Tooth typ 2C.

Proximal spinal muskelatrofi 5q kännetecknas av ökande symtomatologi av slapp förlamning och muskelatrofi, vilket beror på degenerativa förändringar i alfamotorneuronerna i de främre ryggmärgshornen. Medfödd sjukdom med postpartum asfyxi är den allvarligaste formen: från det ögonblick barnet är motorisk aktivitet praktiskt taget obefintlig, det finns kontrakturer, sväljnings- och andningsproblem. I de flesta fall dör ett sådant barn.

Komplikationer och konsekvenser

Vidare progression av spinal amyotrofi leder till svaghet och minskning av muskelmassan i extremiteterna (särskilt benen). Barnet saknar initialt eller förlorar gradvis förvärvade färdigheter - det vill säga förlorar förmågan att gå, sitta utan stöd. Motoraktiviteten i övre extremiteterna minskar, lederna stelnar, med tiden uppstår kontrakturer och ryggraden blir böjd.

För att bevara motoriska förmågor så länge som möjligt och förhindra utveckling av komplikationer rekommenderas:

• Öva på korrekt kroppshållning (tyngdlös position), både i sängen och när du sitter, går osv.;
• Regelbunden sjukgymnastik, stretchövningar, massage, fysioterapi, oavsett typ av spinal muskelatrofi;
• Använd speciella sängar, stolar (rullstolar), madrasser och kuddar;
• Välj och använd stödjande ortoser, korsetter;
• Utöva hydroterapi och kinesioterapi, vilket har en gynnsam effekt på andnings-, muskuloskeletala och matsmältningsapparaten, nervsystemet och hjärt-kärlsystemet;
• Utför regelbundna diagnostiska kontroller, inklusive kliniska tester, röntgenbilder av ryggraden och bäckenet;
• Systematiskt konsultera en fysioterapeut och ortoped med erfarenhet av att arbeta med liknande patienter;
• Anpassa korsetter, ortoser, ortopediska hjälpmedel, rullstolar etc. Beroende på dynamiken.

Vårdgivare till en patient med spinal muskelatrofi bör informeras om:

• Med grunderna i säkert beteende, fysioterapi, massage, sjukgymnastik;
• Med reglerna för att upprätthålla patientens oberoende aktivitet, användning av ortopediska anordningar;
• Med reglerna för vård, hygien.

Spinal amyotrofi kompliceras ofta av försämrad tuggförmåga, sväljning och ledningsförmåga vid föda, vilket hotar aspiration och utveckling av aspirationsinflammation i lungorna eller obstruktion av luftvägarna, vilket är mest karakteristiskt för patologin av den första typen. Sväljningsproblem manifesteras av symtom som betydande och ihållande förlängning av ätperioden, ovilja att äta, mat som faller ur munnen, regelbunden kväljning och förvärrad viktminskning.

Störningar i matsmältningsrörligheten visar sig i förstoppning, svag peristaltik, förlängd matuppehåll i magsäcken (gastrisk stas), utveckling av gastroesofageal reflux. För att förhindra sådana komplikationer är det nödvändigt:

• Övervaka patientens korrekta position medan han äter;
• Använd vid behov en magsond eller gastrostomi för att säkerställa tillräckligt vätske- och näringsintag och minska risken för aspiration;
• Följ reglerna för tillagning av mat och dryck, se till att de är konsistenta och hur ofta de äter;
• Beroende på läkarens ordination, använd medicinering, massage, fysioterapi etc.

En av de allvarligaste komplikationerna vid spinal amyotrofi är dysfunktion i andningssystemet i samband med svaghet i andningsmusklerna. Andningsstörningar kan vara dödliga, både hos spädbarn med typ 1-patologi och hos ungdomar och vuxna patienter med typ 2 eller 3-sjukdom. De viktigaste problemen är följande:

• Hostreflexen störs, det finns problem med upphostning av sputum från luftvägarna;
• Ökande underskott i luftvolymen som kommer in i lungorna, nedsatt utsöndring av koldioxid från lungorna;
• Förvränger bröstkorgen, komprimerar och deformerar lungorna;
• Infektiösa processer i form av bronkopneumoni.

För att förhindra sådana komplikationer rekommenderas patienter ofta att utföra andningsövningar med hjälp av en Ambu-påse. [ 9 ]

Diagnostik Spinal muskelatrofi

Hos patienter med misstänkt spinal amyotrofi är undersökningar som dessa av diagnostiskt värde:

• Blodkemi;
• Genetisk DNA-analys;
• Elektroneuromyografi.

Bland ytterligare metoder är det möjligt att utse en biopsi av muskelfibrer, ultraljud och resonanstomografi av muskulaturen och hjärnan.

Blodprover kan indikera att kreatinfosfokinas är fysiologiskt normalt, men i vissa fall kan det vara förhöjt till cirka 2,5 gånger.

Elektroneuromyogrammet visar förändringar på grund av förlust av motoriska spinalneuroner. Detta detekteras genom en minskning av interferenskurvans amplitud, förekomsten av spontana aktiva potentialer, vilka är flimmer och fasciokulationer som bildar en specifik "frekvensrytm". Hastigheten på impulssignalen som passerar genom perifera motorfibrer är normal eller minskad på grund av sekundära denervationsstörningar. [ 10 ]

Instrumentell diagnos representeras ofta också med ultraljud eller MR av muskulaturen, vilket möjliggör detektion av muskelersättning med fettvävnad. MR avslöjar ett typiskt patologiskt processmönster som är unikt för spinal muskelatrofi. Detta är dock endast möjligt i de sena stadierna av lesionen.

Vid morfologisk analys av muskelbiopsi hos patienter fastställs en ospecifik bild i form av buntatrofi och gruppering av muskelfibrer. Det överväldigande antalet drabbade muskelfibrer tillhör typ 1, immunhistologiska och kemiska egenskaper ligger inom normala gränser. Den ultrastrukturella bilden är ospecifik.

Den viktigaste diagnostiska proceduren för misstänkt spinal muskelatrofi är tester som kan upptäcka SMN-genmutationen. Genom direkt DNA-analys är det möjligt att upptäcka närvaron eller frånvaron av sjunde och åttonde exonet av SMNc- och SMNt-generna. Den mest informativa metoden är kvantitativ analys, som kan bestämma genkopieantalet och klargöra formen av spinal muskelatrofi. Den kvantitativa metoden är också viktig för att bedöma patientens status. Det är en nödvändig åtgärd som utförs för vidare medicinsk och genetisk familjerådgivning.

Ytterligare diagnostiska tester utförs endast efter att ett negativt resultat på SMN-gendeletion har erhållits. Om detektion av punktmutationer krävs kan direkt automatiserad sekvensering av SMNt-genen användas.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnosen ställs vid patologiska processer som avslöjar symtomkomplexet hos en "trög patient", med medfödda muskeldystrofier, strukturell eller mitokondriell myopati. Särskilt förekomsten av sådana patologier bör uteslutas:

• Motorneuronsjukdom;
• Primär lateral myoskleros;
• Muskeldystrofi;
• Medfödda myopatier;
• Sjukdomar i samband med glykogenackumulering;
• Polio;
• Autoimmun myasthenia gravis.

Diagnostikalgoritmen utvecklas beroende på de specifika symtomen hos ett specifikt barn. Därför används en särskild klassificering av patienter, beroende på funktionsstatus (Europrotocol TREAT-NMD):

1. Kan inte sitta upp utan stöd (sängliggande).
2. Kan sitta men kan inte gå (stillasittande).
3. Förmåga att röra sig självständigt (gå med patienter).

Följande diagnostiska algoritm rekommenderas för patienter i den första gruppen:

• Fysisk undersökning (upptäckt av bröstkrökning, bedömning av andnings- och hostfunktion samt hudtillstånd);
• Hjärt- och andningsövervakning, polysomnografi och identifiering av symtom på pulmonellt ventilationsunderskott;
• Pulsoximetri för att bestämma graden av syresättning;
• Bedömning av frekvensen av infektiösa-inflammatoriska patologier och antibiotikakurer under den extrema sexmånadersperioden;
• Röntgen av lungan med upprepade dynamiska studier;
• Bedömning av sväljningsfunktion.

För patienter i den andra gruppen gäller följande algoritm:

• Fysisk undersökning;
• Hjärt- och andningsövervakning, polysomnografi för att upptäcka pulmonellt ventilationsunderskott;
• Pulsoximetri;
• Bedömning av frekvensen av infektiösa-inflammatoriska processer och antibiotikakurer under den extrema sexmånadersperioden;
• Undersökning av ryggraden, röntgen av ryggraden, bedömning av krökningsgraden.

Patienter i den tredje gruppen är indicerade för sådana studier:

• Fysisk undersökning;
• Test av andningsfunktion (inkluderar spirometri, beräkning av lungvolym, bedömning av andningsmuskelfunktion);
• För att ta reda på frekvensen av infektiösa-inflammatoriska patologier och antibiotikakurer under den extrema årstiden.

Differentialdiagnostik kan kompliceras av likheten mellan SMN1- och SMN2-generna. För att undvika fel rekommenderas att använda MLPA-metoden, som gör det möjligt att detektera kopietalet av exon 7 i SMN1-genen.

I de flesta fall av spinal muskelatrofi finns det en homozygot deletion av exon 7 och/eller 8 i SMN1-genen. Emellertid kan andra gener (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) också vara "bovar", vilket bör uppmärksammas om SMN1-testet är negativt.

Biomaterialet för studien kan vara perifert blod eller fosterblod, kartor över torra blodfläckar. Diagnos är obligatorisk:

• Vid förvärrad spinal muskelatrofi i anamnesen;
• När misstänkta symtom upptäcks, oavsett ärftlig historia.

Dessutom rekommenderas forskning för alla par som är ansvarsfulla i att planera en graviditet.

Behandling Spinal muskelatrofi

Patienter med spinal muskelatrofi behöver omfattande behandling som inkluderar:

• Omsorg, hjälp, stöd;
• Dietmat;
• Läkemedelsbehandling;
• Icke-medicinska rehabiliteringsåtgärder, inklusive kinesioterapi och fysioterapi.

En terapeutisk regim som involverar en polymodal effekt på alla kroppssystem, inte bara det muskuloskeletala systemet, är standard.

Tyvärr är det omöjligt att radikalt bota spinal muskelatrofi. Men det är ofta möjligt att förbättra patientens livskvalitet genom kompetent användning av aminosyror och multivitaminkomplex, neurotrofiska medel, kalciumkanalblockerare, vasodilatorer, kardiotrofiska och cytostatiska läkemedel, proteashämmare, steroida läkemedel, antioxidanter, immunglobuliner och immunsuppressiva medel, och så vidare. Det har experimentellt bevisats att behandling med stamceller, neurobeskyddande föreningar och muskelstärkande molekyler kan leda till oförutsägbara systemiska störningar. Samtidigt har positiv dynamik efter applicering av sådan behandling hittills inte bevisats.

Eftersom problemet orsakas av brist på normalt SMN-protein kan patienterna förbättras genom att öka SMN-proteinnivåerna med 25 % eller mer. Av denna anledning forskas aktivt på läkemedel som kan aktivera produktionen av detta protein, inklusive Gabapentin, Riluzole, Hydroxyurea, Albuterol, valproinsyra och natriumfenylbutyrat.

Modern medicin erbjuder även kirurgisk behandling för spinal muskelatrofi. Den består av kirurgisk uppriktning av ryggraden - korrigering av neuromuskulär krökning. Kirurger utför flernivåfixering av ryggraden med hjälp av speciella konstruktioner. Korsbenet, bäckenet och kotorna i övre bröstkotor eller andra kotor används som stödpunkter. Operationen hjälper till att upprätta ryggraden, fördela belastningen jämnt på den, eliminera obehag vid förändring av kroppens position och undvika negativa effekter på inre organ (inklusive lungorna).

Mediciner

För närvarande finns det ingen etiologisk behandling för spinal muskelatrofi: vetenskaplig medicin fortsätter att arbeta med denna uppgift. Tidigare har forskare redan lyckats isolera läkemedel som kan öka produktionen av mRNA från SMN2-genen. Men storskaliga internationella kliniska prövningar med personer med spinal muskelatrofi har ännu inte genomförts.

De flesta läkemedel som ingår i standardbehandlingsregimen har en generell verkningsprincip med relativt låg evidens för effekt.

L-karnitin

En naturligt förekommande aminosyra, en "släkting" till B-gruppvitaminerna. Den produceras i kroppen, finns i levern och tvärgående tvärstrimmiga muskler, tillhör ett antal vitaminliknande substanser. Deltar i metaboliska processer, stöder CoA-aktivitet, används för att normalisera ämnesomsättningen. Den har anabol, antityreoid, antihypoxisk förmåga, stimulerar lipidmetabolism och vävnadsreparation, optimerar aptiten. L-karnitin förskrivs i en mängd av cirka 1 000 mg per dag. Behandlingsförloppet kan vara upp till 2 månader.

Koenzym Q10 (ubikinon)

En koenzymbensokinongrupp som innehåller ett antal isoprenylgrupper. Dessa är fettlösliga koenzymer, huvudsakligen närvarande i mitokondrier i eukaryota cellstrukturer. Ubikinon ingår i elektrontransportkedjan och deltar i oxidativ fosforylering. Den största närvaron av ämnet finns i energirika organ - särskilt i lever och hjärta. Bland annat har koenzym Q10 antioxidativa egenskaper och kan återställa alfa-tokoferolens antioxidantkapacitet. Vanligtvis ordineras 30 till 90 mg av läkemedlet per dag, en tvåmånaderskur.

Cerebrolysin

Ett nootropiskt läkemedel med neurotrofiska egenskaper. Det används ofta i terapeutiska behandlingar för neurologiska patologier, inklusive vaskulär demens och stroke. Den aktiva fraktionen innehåller peptider med en begränsande molekylvikt på 10 tusen dalton. Läkemedlet administreras som en intravenös injektion på 1-2 ml. Behandlingsförloppet består av 10-15 injektioner.

Aktovegin

Läkemedlets sammansättning representeras av lågmolekylära peptider och aminosyraderivat. Actovegin är ett hemoderivativ: det isoleras genom dialys med ultrafiltrering. Tack vare användningen av läkemedlet ökar absorptionen och utnyttjandet av syre, energimetabolismen accelereras. Läkemedlet används i form av intravenösa injektioner på 1-2 ml, kuren kräver 10-15 injektioner.

Solkoseryl

Det är ett avproteiniserat hemodialysat som kan optimera precellulär syre- och glukostransport, förbättra intracellulär ATP-produktion, stimulera regenerativa vävnadsreaktioner, aktivera fibroblastproliferation och kollagenproduktion i kärlväggarna. Behandlingen består av 10–15 intramuskulära injektioner av läkemedlet (1–2 ml dagligen).

Neuromultivit (vitamin B-komplex)

Multivitamin, används aktivt vid brist på vitamin B-gruppen. Det kan ofta bli en bra ersättning för injektioner av vitaminpreparat. Aktiverar metaboliska processer i hjärnan, främjar återställningen av nervsystemets vävnader och har en smärtstillande effekt. Neuromultivit tas 1-2 tabletter dagligen, en kur på 4 eller 8 veckor.

E-vitamin

Ett välkänt antioxidant, fettlösligt vitamin. Det förskrivs i kurer om 1-2 månader i en mängd av 10-20 IE dagligen.

Valproat

De har lugnande och avslappnande effekt, uppvisar antikonvulsiv förmåga och ökar nivån av GABA i centrala nervsystemet. Används endast för behandling av barn över ett år, 10 till 20 mg per kg per dag.

Salbutamol

En bronkdilaterare, som tillhör gruppen selektiva beta2-adrenoreceptoragonister. Regelbunden användning av läkemedlet orsakar ökad produktion av mRNA och SMN-protein, vilket positivt påverkar den kliniska bilden av spinal muskelatrofi. Salbutamol används med försiktighet, 2–4 mg fyra gånger dagligen (maximal mängd är 32 mg per dag).

Ett av de nyaste läkemedlen som används vid spinal muskelatrofi är Zolgensma-genoterapeutiska läkemedlet Zolgensma, vilket säkerställer aktivitet och korrekt funktion hos transducerade motoriska nervceller. Läkemedlet administreras i kombination med immunmodulerande läkemedel enligt ett särskilt protokoll och administreras en gång intravenöst, baserat på en nominell dos på 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (den totala administreringsvolymen bestäms beroende på patientens vikt).

Innan behandling med Zolgensma påbörjas är det obligatoriskt att bestämma nivån av antikroppar mot AAV9 med hjälp av en validerad diagnostisk metod, bedöma leverfunktionen (ALAT, ASAT, totalt bilirubin), utföra en allmän klinisk blodundersökning och troponin I-test, bestämma kreatininnivån. Om akuta och kroniska aktiva infektiösa tillstånd upptäcks, skjuts administrering av läkemedlet upp tills läkning eller avslutad återfallsfas av den infektiösa processen.

Den vanligaste biverkningen av läkemedlet anses vara leversvikt, vilket kan vara dödligt.

Andra godkända läkemedel som din läkare kan ordinera för spinal muskelatrofi:

• Spinraza är ett preparat av nusinersen-natrium, en antisens-oligonukleotid specifikt utformad för behandling av spinal amyotrofi. Den är avsedd för intratekal administrering genom lumbalpunktion. Den rekommenderade dosen är 12 mg. Behandlingsregimen bestäms av den behandlande läkaren.
• Risdiplam är ett läkemedel som modifierar splitsning av mRNA-prekursorn till motornervcellsöverlevnadsgen 2. Risdiplam tas oralt en gång om dagen. Dosen bestäms av läkaren individuellt med hänsyn till patientens ålder och vikt. Användning av läkemedlet till barn yngre än 2 månader är kontraindicerat. Embryofetal toxicitet hos detta läkemedel har noterats, så reproduktiva patienter bör använda noggranna preventivmedel både under och en period efter behandlingen.

Fysioterapeutisk behandling för spinal muskelatrofi

Sjukgymnastik används som en del av komplex terapi och rehabilitering av patienter med spinal muskelatrofi. Huvudpunkterna i sådan behandling är:

• Användning av avlastning med hjälp av upphängningssystem, aktiv-passiv träning, användning av perkutan elektrisk stimulering av ryggmärgen;
• Andningsövningar och sjukgymnastik;
• Halvtimmes vertikaliseringssessioner;
• Translingual elektrostimuleringsbehandling (20-minuterssessioner, kombinerade med övningar för att förbättra finmotoriken);
• Manuella tekniker;
• Paraffinapplikationer på olika grupper av artikulationer;
• Darsonval för att förbättra muskelprestanda.

Darsonvaliseringsmetoden baseras på effekten på vävnader med hjälp av en alternerande högfrekvent pulsström med hög spänning och låg styrka. Efter en behandling sker en ökning av muskelprestanda, förstärkning av mikrocirkulationen, expansion av arterioler och kapillärer, eliminering av ischemi, förbättring av näring och syretillförsel till musklerna, vilket har en positiv effekt på förloppet av regenerativa och atrofiska processer.

Ett av de mest betydande problemen hos patienter med spinal amyotrofi är andningsmuskelsvaghet, vilket ofta leder till andningsdysfunktion och patientens död.

Vid spinal amyotrofi fungerar hela skelettmuskulaturen, inklusive den som ansvarar för andning, underpresterande. Svaghet och gradvis muskelatrofi påverkar andningsförmågan negativt, leder till utveckling av komplikationer och ökad andningssvikt. Därför är det nödvändigt att vidta åtgärder för att stärka musklerna, förebygga andningskomplikationer och luftvägsinfektioner. En särskild roll i detta spelar gymnastik med Ambu-påsen, som utförs i samband med sjukgymnastik, stretchövningar och massage. Användningen av Ambu-påsen gör att man kan "expandera" volymen i bröstet och lungorna. För barnaktiviteter är en lämplig påse med en volym på minst en och en halv liter, utrustad med en ventil för att frigöra övertryck (för att förhindra barotrauma).

Övningar bör inte utföras på full mage. Kroppsställning - sittande, halvsittande, liggande på sidan eller rygg (om det inte finns några problem med slem): det är optimalt att utföra procedurerna i olika positioner varje gång. Det är viktigt att patientens rygg är rak. Vid behov används en korsett. Innan proceduren påbörjas, se till att luftvägarna är fria från slem.

Massage för spinal muskelatrofi

Massage för behandling av spinal amyotrofi bör vara lätt och skonsam. I områden med muskelmotstånd applicera generella effekter, inklusive knackningar, och i områden med bevarad innervation använd djupa strykningar (longitudinella, tvärgående) och knådning.

Generellt sett används olika typer av massage beroende på de individuella egenskaperna hos sjukdomsförloppet och patientens ålder. Dessa kan vara:

• Knådning för att stimulera djupt sittande muskler;
• Gnuggar för att optimera blod- och lymfcirkulationen;
• Punktbehandling av triggerpunkter;
• Av den fiberstärkande bultningen.

Det är viktigt att effekten sprids över hela problemområdet.

Kontraindikationer för massage vid spinal muskelatrofi:

• Akut inflammation, förhöjd kroppstemperatur;
• Blodsjukdomar, blödningstendenser;
• Purulenta processer;
• Infektiösa, svampdermatologiska sjukdomar;
• Vaskulära aneurysmer, trombangitit, endarterit, lymfadenit;
• Godartade och maligna neoplasmer.

Massagebehandlingen för en patient med spinal muskelatrofi ordineras strikt individuellt. Felaktigt utförande av proceduren, alltför grov och felaktig påverkan kan skada patientens tillstånd.

Förebyggande

Direkt och indirekt DNA-diagnostik samt prenatal DNA-diagnostik bedrivs nu aktivt. Detta minskar avsevärt sannolikheten för att ett sjukt barn föds, vilket är särskilt viktigt för par som redan har upplevt att barn har fötts med spinal muskelatrofi.

Förebyggande åtgärder representerar en viktig medicinsk trend och delas in i primära, sekundära och tertiära åtgärder.

Primära åtgärder syftar till att direkt förhindra påverkan av en ogynnsam faktor och förhindra sjukdomens utveckling. Sådant förebyggande består i att korrigera kost och dagliga rutiner, samt att leda en hälsosam livsstil.

Sekundärprevention består i att eliminera uppenbara riskfaktorer och inkluderar tidig diagnos av patologier, etablering av dynamisk övervakning och riktad behandling.

Tertiärprevention utförs i relation till en sjuk person som berövas vissa motoriska förmågor. I den här situationen talar vi om medicinering, psykologisk, social och arbetsrehabilitering.

Enligt information från Världshälsoorganisationen föds mer än 2 % av alla barn i världen med någon form av utvecklingsstörning. Samtidigt är 0,5–1 % av sådana störningar av genetiskt ursprung. Förebyggande av sådana problem reduceras till medicinsk genetisk rådgivning och högkvalitativ prenatal diagnostik, vilket gör det möjligt att minimera riskerna med att föda ett barn med genetisk patologi.

En persons risk att drabbas av spinal muskelatrofi eller annan genetisk sjukdom beror på de gener som ärvts från mor och far. Tidig identifiering av ärftliga faktorer och beräkning av individuella risker för genetiskt betingad patologi kan kallas ett sätt att förebygga riktat.

Prenataldiagnostiska åtgärder inkluderar direkta och indirekta forskningsmetoder. Inledningsvis identifieras kvinnor som behöver indirekt prenatal diagnostik. Dessa kan inkludera:

• Gravida kvinnor 35 år och äldre;
• Som har haft 2 eller fler tidigare spontanaborter;
• Som har barn med genetiska utvecklingsdefekter;
• Med en ogynnsam ärftlig historia;
• Som har haft virusinfektioner eller strålningsexponering (inklusive under planeringsstadiet av graviditeten).

I förebyggande syfte används metoder som ultraljud och hormontester (biokemisk screening). Ibland används även invasiva procedurer som korionbiopsi, fostervattensprov, placentocentes och kordocentes. Tillförlitlig information om genetiska risker gör att du kan anpassa din livsstil och graviditet för att förhindra att ett sjukt barn föds.

Vaccin mot spinal muskelatrofi

Naturligtvis vill alla föräldrar till barn med spinal amyotrofi bli helt botade från sjukdomen. Det finns dock inget vaccin som kan utrota problemet, även om forskning för att optimera behandlingen pågår.

I synnerhet godkände amerikanska forskare år 2016 det unika läkemedlet Spinraza (nusinersen), som senare godkändes för användning i europeiska länder.

Specialister undersöker problemet med att behandla spinal muskelatrofi på följande sätt:

• Att åtgärda eller ersätta den "felaktiga" SMN1-genen;
• Potentiering av funktionen hos den normala SMN2-genen;
• Skydd av motoriska nervceller som påverkas på grund av SMN-proteinbrist;
• Skydd av muskler från atrofiska förändringar för att förhindra eller återställa förlorad funktion mot bakgrund av patologisk utveckling.

Genterapi innebär att man riktar in sig på den skadade genen med hjälp av virala vektorer som passerar genom blod-hjärnmembranet och når rätt område i ryggmärgen. Sedan "infekterar" viruset den drabbade cellen med en frisk DNA-del, som om man "suturerar" gendefekten. Därmed korrigeras motornervcellernas funktion.

En annan inriktning är småmolekylär terapi, vars kärna är att förbättra funktionen hos SMN2-genen. Spädbarn med diagnostiserad spinal muskelatrofi har minst en kopia av SMN2-genen. Denna inriktning har aktivt forskats på av amerikanska forskare, och för närvarande genomgår flera läkemedel som syftar till att förbättra syntesen av ett komplett protein från SMN2-genen kliniska prövningar.

En annan möjlig terapeutisk interventionsväg är att utforska neuroprotektion för att minska motorneuroners död, öka deras anpassningsförmåga och förbättra funktionaliteten.

Den tredje riktningen innebär att skydda muskeln från atrofiska processer. Eftersom SMN-proteinbrist negativt påverkar motoriska nervceller och muskelfunktion, bör målet med denna behandling vara att skydda musklerna från atrofi, öka muskelmassan och återställa muskelfunktionen. Denna typ av terapi kommer inte att påverka den genetiska apparaten, men den kan bromsa eller till och med blockera försämringen av spinal muskelatrofi.

Screening för spinal muskelatrofi

Nyföddscreening används alltmer inom medicinsk praxis och spelar ofta en avgörande roll. Att upptäcka spinal muskelatrofi så tidigt som möjligt kan avsevärt förbättra prognosen för det sjuka barnet. Screeningdiagnostik inkluderar följande punkter som anges i tabellen:

En form av spinal muskelatrofi	Symtomatologi
Spinal muskelatrofi typ I (barnet kan inte sitta upp, genomsnittlig livslängd - upp till 2 år)	Det manifesterar sig från födseln till sex månaders ålder. Otillräcklig muskeltonus upptäcks, gråten är svag, muskelsvaghet (inklusive tugg- och sväljningsmuskler) ökar. Det finns problem med huvudhållning, barnet intar en "grod"-ställning när det ligger ner.
Spinal muskelatrofi typ II (barnet kan sitta upprätt, förväntad livslängd är vanligtvis mer än 2 år och mer än hälften av patienterna lever till 20-25 år)	Den debuterar från 7 månaders ålder och upp till ett och ett halvt års ålder. Sväljnings-, andnings- och hostproblem observeras ibland. Permanenta tecken inkluderar muskelspasmer, begränsad ledrörlighet, ryggradens krökning, lågt blodtryck och muskelsvaghet.
Spinal muskelatrofi typ III (barnet kan sitta och röra sig, men ovanstående förmågor förloras gradvis, livslängden är normal)	Debuterar vid ett och ett halvt års ålder. Krökning av ryggraden och bröstkorgen, muskelatrofi i bäckenet och proximala benen samt ökad ledrörlighet noteras. Svårigheter att svälja.
Spinal muskelatrofi typ IV	Avser den vuxna formen. Symtomatologin har mycket gemensamt med den vid spinal muskelatrofi typ III. Svaghet ökar gradvis, tremor och muskelfasciokulationer uppträder med debut vid 16-25 års ålder.

Prognos

Vid Werdnig-Hoffmans syndrom är den genomsnittliga livslängden 1,5–2 år. Dödlig utgång beror i de flesta fall på ökande andningssvikt och utveckling av inflammation i lungorna. Med snabb andningsstöd i form av artificiell ventilation är det möjligt att öka barnets livslängd något. Det finns ett särskilt behov av kontinuerlig palliativ vård, vilket också krävs vid spinal amyotrofi typ II. Patologier av den tredje och fjärde typen kännetecknas av en mer gynnsam prognos.

Alla typer av spinal muskelatrofi är en allvarlig sjukdom. Alla familjemedlemmar till patienten behöver konstant psykologiskt, informativt och socialt stöd. Det är viktigt för patienten att säkerställa adekvat diagnos och professionellt stöd från specialister som barnläkare, neurolog, pulmonolog, kardiolog, ortoped, fysioterapeut etc. Trots avsaknaden av specifik behandling för sjukdomen utförs symptomatisk behandling, speciell näring förskrivs (både parenteral och enteral), olika rehabiliteringsåtgärder som bidrar till att bromsa patologins utveckling och förhindra uppkomsten av komplikationer.

Många patienter beviljas funktionsnedsättning, och ett individuellt rehabiliteringsprogram utarbetas.

Naturligt förekommande spinal muskelatrofi utan användning av speciell utrustning för att stödja andning och matning slutar i ungefär hälften av fallen med att det sjuka barnet dör före två års ålder (oftast typ I-sjukdom).