Sklerodermi och njurskador - Orsaker

Orsakerna till sklerodermi har inte studerats tillräckligt. För närvarande läggs stor vikt vid miljöfaktorer i sjukdomens utveckling. Ogynnsamma exogena och endogena faktorer (infektioner, kylning, läkemedel, industriella och hushållskemikalier, vibrationer, stress, endokrina störningar) spelar tydligen en utlösande roll i sjukdomens utveckling hos individer med genetisk predisposition. Det senare bekräftades genom detektion av vissa histokompatibilitetsantigener: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A och andra - hos patienter med sklerodermi.

Patogenesen för sklerodermi omfattar tre huvudlänkar: nedsatt immunitet, mikrocirkulation och fibros. Överdriven ansamling av kollagenrik extracellulär matrix i huden och de inre organen vid systemisk sklerodermi är det sista steget i en komplex patogenetisk process som kombinerar immun-, vaskulära och fibrosmekanismer. Samspelet mellan dessa mekanismer säkerställs av cytokiner, tillväxtfaktorer och andra mediatorer som produceras av lymfocyter, monocyter, blodplättar, endotelceller och fibroblaster. Under senare år har immunstörningars roll i utvecklingen av kärlskador och fibros vid systemisk sklerodermi fastställts.

• Immunsvikt. Hos patienter med olika kliniska former av systemisk sklerodermi detekteras olika autoantikroppar med hög frekvens, inklusive specifika - angiogenes, antitopoisomeras (tidigare känt som aHm-Scl-70), anti-RNA-polymeras, såväl som ANCA, antiendotelial, etc. De upptäckta korrelationerna mellan autoantikroppar specifika för systemisk sklerodermi, kliniska manifestationer och genetiska markörer för sjukdomen tyder på att bärandet av vissa HLA-antigener är associerat med syntesen av olika antikroppar och bildandet av olika subtyper av sjukdomen. Således fann man att anti-RNA-polymeras-autoantikroppar i den diffusa kutana formen av systemisk sklerodermi kan associeras med en hög frekvens av njurskador och en ogynnsam prognos, och ANCA detekteras oftare hos patienter med kronisk njursvikt.
• Mikrocirkulationsrubbningar. Mikrocirkulationsrubbningar spelar en viktig roll i patogenesen av systemisk sklerodermi. De är baserade på skador på endotelet i små artärer, vilket leder till vasospasm, trombocytaktivering, utveckling av intravaskulär blodkoagulation och proliferation av myointimala celler. Slutresultatet av dessa processer är vasokonstriktion och vävnadsischemi. Orsaken till endotelcellsaktivering kan vara både immunmedierad skada (cytokiner, antikroppar) och påverkan av icke-immuna faktorer (cirkulerande proteaser, oxiderade lipoproteiner, etc.).
• Nedsatt fibrobildning. Kärlavvikelser föregår fibros. Som svar på skada frisätter endotelceller mediatorer som kan aktivera perivaskulära fibroblaster. Fibroblaster från patienter med systemisk skleros syntetiserar stora mängder fibronektin, proteoglykaner och särskilt kollagen typ I och III, vilket leder till fibros. Trombocyter som aktiveras vid platser med endotelskada frisätter tillväxtfaktorer som förstärker fibros. Således är överdriven fibrobildning vid systemisk skleros inte en primär sjukdom utan snarare resultatet av de kombinerade effekterna av cytokiner och andra mediatorer på arteriella endotel- och myointimala celler och fibroblaster. Fibros förstärks av vävnadsischemi till följd av endotelskada, intravaskulär koagulation och vasospasm. Strukturella förändringar i mikrocirkulationsbeläggningen vid systemisk sklerodermi ligger till grund för organmanifestationer: lesioner i hud, hjärta, lungor, mag-tarmkanal, njurar, vilket i de flesta fall bestämmer prognosen för sjukdomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologi för systemisk sklerodermi

Grunden för njurpatologin vid systemisk sklerodermi är skador på njurartärerna av medel och liten kaliber. Morfologiska förändringar varierar beroende på svårighetsgraden och svårighetsgraden av den vaskulära lesionen.

Vid akut skleroderma nefropati observeras normal njurstorlek och en slät yta makroskopiskt. Vid utveckling av akut njursvikt mot bakgrund av kronisk skada kan njurarnas yta vara kornig, med hemorragiska fläckar och multipla infarkter. Mikroskopiskt detekteras två typer av akut kärlskada:

• ödem, mukös svullnad och proliferation av intimala celler, främst i de interlobulära och, i mindre utsträckning, bågformiga artärerna;
• fibrinoidnekros av arterioler, inklusive afferenta och efferenta, såväl som glomerulära kapillärer, som inte kan skiljas från de förändringar som sker vid malign arteriell hypertoni.

Som ett resultat av båda typerna av skador förträngs det drabbade kärlets lumen avsevärt, vilket också underlättas av aggregering och fragmentering av erytrocyter, vilket återspeglar processerna för trombotisk mikroangiopati. En kraftig förträngning av kärlen leder till ischemi i den perfunderade vävnaden. Kroniska kärlförändringar representeras av fibroelastos i artärens intima, fibrös förtjockning av adventitia och arterioloskleros.

Vid utveckling av svår akut skleroderma nefropati utvecklas förändringar inte bara i kärlen utan även i glomeruli. Fibrintromboser i glomerulära hilum eller i kapillärernas lumen, fokala eller diffusa till sin natur, mesangiolys och hyperplasi av JGA-cellerna observeras.

Kroniska förändringar i glomeruli representeras av glomeruloskleros, liknande de som observeras vid sjukdomar som uppstår med intravaskulär koagulation av blodet och ischemi i glomeruli - hemolytiskt uremiskt syndrom och malign arteriell hypertoni.

Tillsammans med vaskulära och glomerulära förändringar vid systemisk sklerodermi observeras även tubulointerstitiella förändringar. I svåra fall av akut sklerodermisk nefropati är det kortikala infarkter med parenkymnekros, och i mildare fall infarkter i små grupper av tubuli. Kronisk tubulointerstitiell skada representeras av tubulär atrofi, fibros och lymfocytisk infiltration av interstitiet.

Kliniska varianter och patogenes av njurskada vid systemisk sklerodermi

Sklerodermi nefropati är en vaskulär patologi i njurarna orsakad av ocklusiv skada på de intrarenala kärlen, vilket leder till organischemi och manifesteras av arteriell hypertoni och njurdysfunktion av varierande svårighetsgrad. Det finns två former av njurskada vid systemisk sklerodermi - akut och kronisk.

• Akut sklerodermisk nefropati (syn. - äkta sklerodermisk njure, sklerodermisk njurkris) är akut njursvikt som utvecklas hos patienter med systemisk sklerodermi i frånvaro av andra orsaker till nefropati och förekommer i de flesta fall med svår, ibland malign arteriell hypertoni.
• Kronisk sklerodermi-nefropati är en symtomfri patologi som baseras på en minskning av renalt blodflöde med en efterföljande minskning av SCF. I sjukdomens tidiga stadier bestäms detta med endogen kreatininclearance (Reberg-test) eller isotopmetoder. Som regel kombineras en minskning av SCF med minimal eller måttlig proteinuri, arteriell hypertoni och initiala tecken på kronisk njursvikt noteras ofta.

I patogenesen av båda formerna av skleroderma nefropati spelar kärlsjukdomar, både strukturella och funktionella, huvudrollen. Akuta patomorfologiska förändringar (mukoisk svullnad av arteriell intima, fibrinoidnekros av arterioler, intrakapillär glomerulär trombos, njurinfarkt), som är av uttalad diffus natur, observeras ständigt hos patienter med äkta skleroderma njurar, inklusive i frånvaro av svår arteriell hypertoni. Fokala akuta förändringar kan i vissa fall detekteras hos patienter med måttlig njursvikt, arteriell hypertoni eller proteinuri. Kroniska förändringar i form av arteriell intimalskleros, arterioloskleros, glomeruloskleros, tubulär atrofi och interstitiell fibros är karakteristiska för patienter med långsamt progressiv skleroderma nefropati, kliniskt manifesterad av stabil njursvikt, måttlig proteinuri med eller utan arteriell hypertoni. Liknande förändringar kan observeras hos patienter som har haft akut skleroderma nefropati, varefter njurfunktionen inte har återhämtat sig helt.

Förutom strukturella förändringar som leder till förträngning av kärlens lumen, bidrar spasmer i de små njurartärerna också till utvecklingen av njurischemi, vilket ökar störningar i det intrarenala blodflödet. Hos patienter med sklerodermi och nefropati anses funktionell vasokonstriktion av intraorganära kärl vara en lokal njurekvivalent till generaliserat Raynauds syndrom. Mekanismen bakom detta fenomen är inte helt klarlagd, men utvecklingen av renalt Raynauds syndrom vid exponering för kyla, bevisad i ett antal studier, indikerar en viktig roll för det sympatiska nervsystemet.

Aktivering av RAAS är av stor betydelse för uppkomsten av njurpatologi vid systemisk sklerodermi. Ökade plasmareninnivåer observeras hos patienter med äkta sklerodermi i njuren redan i början av processen, liksom vid måttlig arteriell hypertoni vid kronisk sklerodermi-nefropati. Detta faktum, i kombination med den tydligt positiva effekten av ACE-hämmare vid systemisk sklerodermi, bekräftar hypotesen om RAAS medverkan i störningen av njurblodflödet. Mekanismen för denna effekt kan representeras enligt följande. Funktionell vasokonstriktion av njurkärlen överlagras deras strukturella förändringar, vilket leder till nedsatt njurperfusion. Den resulterande ischemin i JGA åtföljs av ökad reninsekretion, bildandet av överskott av angiotensin II, vilket i sin tur orsakar generell och lokal njurvasokonstriktion, vilket förvärrar de befintliga sjukdomarna. Således är aktivering av RAAS vid sklerodermi-nefropati ett sekundärt fenomen, vilket dock bidrar i hög grad till bildandet av en ond cirkel av vasokonstriktion och kärlskador som ligger till grund för njurpatologin.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]