Singulair

Enligt kliniska studier hämmar Singulair bronkospasm efter inandning i en dos av 5 mg. Montelukast när den administreras oralt är en aktiv förening som binder till CyLT1-receptorer med hög selektivitet och affinitet.

Indikationer Singulara

Som en ytterligare behandling i bronkial astma hos patienter med ihållande mild till måttlig astma kontrolleras otillräckligt av inhalerade kortikosteroider, såväl som vid behov av otillräcklig klinisk kontroll av astma med kortverkande ß-adrenoreceptoragonister som används vid behov. Hos patienter med astma som tar Singulair lindrar denna läkemedel också symtom på säsongens allergisk rinit.

Förebyggande av astma, vars dominerande komponent är träningsinducerad bronkospasm.

Lättnad av symtom på säsongsbetonad och året runt allergisk rinit. Riskerna för neuropsykiatriska symtom hos patienter med allergisk rinit kan uppväga fördelen med Singulair, därför bör Singulair användas som ett standby-läkemedel hos patienter med otillräckligt svar eller intolerans mot alternativ terapi.

Farmakodynamik

Cysteinyl leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta eikosanoider av inflammation som utsöndras av olika celler, inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga proasthmatiska mediatorer binder till cysteinyl leukotrienreceptorer (CYSLT). CySLT-receptorn typ 1 (CYSLT1) finns i humana luftvägar (inklusive glatta muskelceller och makrofager i luftvägarna i luftvägarna) såväl som andra pro-inflammatoriska celler (inklusive eosinofiler och vissa myeloida stamceller). Närvaron av CySLT-receptorer korrelerar med patofysiologin för astma och allergisk rinit. I astma inkluderar leukotrienmedierade effekter bronkokonstriktion, slemutsöndring, vaskulär permeabilitet och eosinofili. Vid allergisk rinit utsöndras Cyslt-protein från nässlemhinnan efter exponering för allergen i utvecklingen av både tidiga och sena reaktioner, och detta åtföljs av symtom på allergisk rinit. Enligt studier resulterade intranasal administrering av Cyslt i ökad näsluftsresistens och ökade symtom på nässtockning.

Montelukast när den administreras oralt är en aktiv förening som binder till CyLT1-receptorer med hög selektivitet och affinitet. Enligt kliniska studier hämmar Montelukast bronkospasm efter inandning av LTD4AT en dos av 5 mg. Bronkodilation observerades inom 2 timmar efter oral administrering; Denna effekt var tillsatsen till bronkodilatation inducerad av ß-agonister. Behandling med Montelukast inhiberade både de tidiga och sena faserna av bronkokonstriktion inducerad av antigenstimulering. Montelukast jämfört med placebo reducerat perifert blod eosinofil räkningar hos vuxna patienter och barn. I en separat studie minskade Montelukast signifikant antalet eosinofiler i luftvägarna (mätt med sputum) och perifert blod och förbättrad klinisk kontroll av astma.

In studies involving adults, montelukast at a dose of 10 mg once daily compared with placebo demonstrated significant improvements in morning PEF1 (change from baseline by 10.4% and 2.7%, respectively), morning peak expiratory flow rate (PEFR) ( change from baseline by 24.5 l/min and 3.3 l/min, respectively), and a significant reduction in total β-agonist use (change from baseline-26.1% and-4.6%, respektive). Förbättring av patientrapporterade mått på astma-symtom på dagtid var betydligt bättre än för placebo.

Studier som involverar vuxna har visat förmågan hos Montelukast att komplettera den kliniska effekten av inhalerade kortikosteroider (förändring (i %) i den initiala hastigheten för inhalerad beclometason plus montelukast jämfört med beclometason, för PEF1: 5,43 %och 1,04 %; användning av ß-EONists: -8.70 %. Jämfört med inhalerad beclometason (200 μg två gånger dagligen, distansanordning) visade Montelukast ett snabbare initialt svar, även om beclometason resulterade i en mer uttalad genomsnittlig terapeutisk effekt under 12-veckors studie ( % förändring i initial hastighet för OFV1: 7,49 % och 13,3 %; ß-EGO-användningen: -2888888,8 %. Jämfört med beclometason uppnådde emellertid fler patienter som behandlades med Montelukast ett liknande kliniskt svar (dvs 50% av patienterna som behandlades med Beclometason uppnådde en förbättring av EFV1 på cirka 11% eller mer från baslinjen, medan 42% av patienterna som behandlades med Montelukast uppnådde samma svar).

En klinisk prövning genomfördes för att utvärdera Montelukast som ett medel för symptomatisk behandling av säsongens allergisk rinit hos patienter över 15 år med astma och samtidigt säsongsallergisk rinit. I denna studie demonstrerades det att Montelukast-tabletter när de administrerades i en dos av 10 mg en gång dagligen jämfört med placebo visade en statistiskt signifikant förbättring av den genomsnittliga dagliga rinit-symptompoängen. Den genomsnittliga dagliga rhinit-symptompoängen är genomsnittet av nasala symtom som bedöms under dagen (genomsnittlig nasal överbelastning, rinoré, nysningar, nasal klåda) och på natten (medelvärde nasal överbelastning vid uppvaknande, svårigheter att somna och frekvens av nattliga väckningar). Jämfört med placeboanvändning erhölls signifikant bättre resultat vid den övergripande utvärderingen av allergisk rinitbehandling av patienter och läkare. Att bedöma effekten av denna behandling i astma var inte det primära målet med denna studie.

I en 8-veckors studie som involverade barn i åldrarna 6 till 14 år, Montelukast i en dos av 5 mg en gång dagligen jämfört med placebo förbättrade signifikant andningsfunktion (förändring från baslinjen SPF1: 8,71% mot 4,16%, förändring i morgonen PSV: 27.9 L/min vs. 17.8 L/min) och minskade frekvensen av ß-konmestern som behövs från Morning PSV: 27.9 L/min vs. 17.8 L/Min) och minskade frekvensen av ß-konmonistiskt användning As As As-LINE-LINE-11.7%.

En signifikant minskning av träningsassocierad bronkospasm (EAB) demonstrerades under 12-veckors studie hos vuxna (maximal minskning av EFV1 22,33% för Montelukast kontra 32,40% för placebo, tid till återhämtning inom 5% av den initiala EFV1 44,22 min (Versus 60,64 min). Denna effekt observerades över den 12-veckors studien. involverar barn i åldern 6 till 14 år (maximal minskning av V1 18,27% mot 26,11%; tid till återhämtning inom 5% av den initiala OFV1 17,76 min mot 27,98 min).

Hos aspirinkänsliga patienter som fick aktuell terapi med inhalerade och/eller orala kortikosteroider resulterade behandling med montelukast jämfört med placebo i en betydande förbättring av astmakontroll (förändring i initial PEF1 är 8,55% mot 1,74% och förändring i reduktion i total p-agonist användning-27.78% mot 2,09).

Farmakokinetik

Montelukast absorberas snabbt efter oral administrering. Efter administrering av 10 mg filmbelagda tabletter hos vuxna på tom mage uppnåddes den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) i plasma efter 3 timmar (TMAX). Den genomsnittliga biotillgängligheten under oral administrering är 64%. Intaget av vanlig mat påverkade inte biotillgängligheten och Cmax under muntlig administrering. Säkerhet och effektivitet har bekräftats i kliniska studier med 10 mg filmbelagda tabletter oavsett måltid.

För tuggtabletter på 5 mg nåddes Cmax hos vuxna 2 timmar efter intag på tom mage. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten är 73% och minskar till 63% när den tas med en standardmåltid.

Distribution

Mer än 99% av Montelukast binder till plasmaproteiner. Fördelningsvolymen av Montelukast i de stationära faserna i genomsnitt 8 till 11 liter. I råttstudier som använde radioaktivt märkt Montelukast var passagen över blod-hjärnbarriären minimal. Dessutom var koncentrationer av radioisotopmärkt material i alla andra vävnader 24 timmar efter dosadministration också minimala.

Metabolism

Montelukast metaboliseras aktivt. I studier med terapeutiska doser bestämdes inte plasmakoncentrationer av montelukast inte hos vuxna och spädbarnspatienter.

Cytokrom P450 2C8 är det huvudsakliga enzymet i metabolismen av Montelukast. Dessutom spelar cytokromer CYP 3A4 och 2C9 en mindre roll i metabolismen av Montelukast, även om itraconazol (CYP WA4-hämmare) inte förändrade de farmakokinetiska parametrarna för Montelukast hos friska frivilliga som fick 10 mg Montelukast. Enligt resultaten från in vitro-studier som använder humana levermikrosomer hämmar terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast inte cytokromer P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 och 2D6. Metaboliternas deltagande i den terapeutiska verkan av Montelukast är minimal.

Uttag

Plasmasclearance av Montelukast hos friska vuxna frivilliga är i genomsnitt 45 ml/min. Efter oral administrering av isotopmärkt Montelukast utsöndras 86% med avföring inom 5 dagar och mindre än 0,2% med urin. Tillsammans med den orala biotillgängligheten hos Montelukast indikerar detta att Montelukast och dess metaboliter nästan helt utsöndras med gallan.

Farmakokinetik i olika grupper av patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter med mild till måttlig försämring av lever. Studier som involverar patienter med nedsatt njurfunktion har inte genomförts. Eftersom Montelukast och dess metaboliter utsöndras med gallan, anses dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion inte nödvändigt. Det finns inga data om farmakokinetiken för Montelukast hos patienter med svår leverdysfunktion (mer än 9 poäng på barn-pugh-skala).

När man tog höga doser av Montelukast (20 och 60 gånger dosen som rekommenderades för vuxna) observerades en minskning av plasma-teofyllinkoncentrationen. Denna effekt observeras inte när man tar den rekommenderade dosen på 10 mg en gång dagligen.

Kontra

Överkänslighet för komponenterna i läkemedlet. Barn under 15 år (i 10 mg dos).

Bieffekter Singulara

Montelukast har utvärderats i kliniska studier:

• 10 mg filmbelagda tabletter - hos cirka 4 000 patienter med astma i åldern 15 år och äldre;
• 10 mg filmbelagda tabletter - hos cirka 400 patienter med astma och säsongsbetonad allergisk rinit i åldern 15 år och äldre;
• 5 mg tuggtabletter - hos cirka 1 750 astmapatienter i åldern 6 till 14 år.

I kliniska studier rapporterades följande biverkningar ofta (≥ 1/100 till & lt; 1/10) hos patienter som behandlades med montelukast och med större frekvens än hos patienter som behandlades med placebo.

Tabell 1

Klasser av organsystem	Vuxna patienter och Barn från 15 år gamla (två 12-veckors studier; n = 795)
Nervsystem	Huvudvärk
Gastrointestinal tract (git) störningar	Buksmärta

Under kliniska studier förändrades inte säkerhetsprofilen under långvarig behandling av ett litet antal vuxna patienter under 2 år och barn i åldern 6 till 14 år under 12 månader.

Eftermarknadsperiod

Biverkningar som rapporterats under perioden efter marknadsföring listas enligt organsystemklasser och använder specifika termer i tabell 2.. Frekvensen fastställs enligt uppgifterna från relevanta kliniska studier.

Tabell 2

Klass av organsystem	Biverkningar	Frekvens*
Infektioner och angrepp	Övre luftvägsinfektioner †	Mycket ofta
Blod- och lymfsystemstörningar	Tendens att öka blödningen.	Sällan
	Trombocytopeni	Mycket sällan
Immunsystem	Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylax	Sällan
	Eosinofil infiltration av levern	Mycket sällan
På den mentala sidan	Sömnstörningar, inklusive mardrömmar, sömnlöshet, somnambulism, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor §)	Sällan
	Uppmärksamhetsbrist, minnesnedsättning, tics.	Sällan
	Hallucinationer, desorientering, självmordstankar och beteende (självmord), tvångssyndrom, dysfemi	Mycket sällan
Nervsystem	Yrsel, dåsighet, parestesi/hypoestesi, anfall	Sällan
På hjärtat	Hjärtklappning	Sällan
Andningsorgan, bröst- och mediastinala organ.	Näsblödning	Sällan
	Churg-Stross syndrom (se avsnitt "Administrationsdetaljer"), lung eosinofili	Mycket sällan
Gastrointestinala störningar	Diarré ‡, illamående ‡, kräkningar ‡	Ofta
	Torr mun, dyspepsi.	Sällan
Hepatobiliary	Ökning av serumtransaminaser (ALT, AST)	Ofta
	Hepatit (inklusive kolestatisk, hepatocellulär och blandad leversjukdom)	Mycket sällan
Hud och subkutana vävnader	Utslag	Ofta
	Hematom, bikupor, klåda.	Sällan
	Angioedem	Sällan
	Nodular Erythema, erytem multiforme	Mycket sällan
Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar	Arthralgia, myalgi, inklusive muskelkramper	Sällan
Njur- och urinvägsstörningar	Enuresis hos barn	Sällan
Allmänna störningar och biverkningar orsakade av att ta läkemedlet	Pyrexia ‡	Ofta
	Asteni/trötthet, malaise, ödem	Sällan
*Frequency is defined according to the frequency of reports in the clinical trials database: very frequent (≥ 1/10), frequent (≥ 1/100 to < 1/10), infrequent (≥ 1/1000 to < 1/100), rare (≥ 1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000). † Denna biverkning rapporterades med en frekvens av "mycket vanligt" hos patienter som använde montelukast och hos patienter som fick placebo under kliniska studier. ‡ Denna biverkning rapporterades med en frekvens av "ofta" hos patienter som använde Montelukast såväl som hos patienter som fick placebo under kliniska studier. § sällan.

Överdos

Ingen specifik information om behandling av överdos med Singulair är tillgänglig. I kroniska astmastudier administrerades Montelukast i doser upp till 200 mg/dag till vuxna patienter under 22 veckor och i kortvariga studier - upp till 900 mg/dag under ungefär en vecka, utan kliniskt signifikanta biverkningar.

Akut överdos med Singulair har rapporterats vid användning efter marknadsföring och i kliniska studier. De inkluderade administrering av läkemedlet hos vuxna och barn i doser som överstiger 1000 mg (cirka 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). De kliniska och laboratoriedata som erhölls överensstämde med säkerhetsprofilen hos patienter och barn. I de flesta fall av överdos rapporterades inga biverkningar. De oftast observerade biverkningarna var förenliga med säkerhetsprofilen för Singulair-läkemedelsprodukten och inkluderade: buksmärta, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet.

Det är okänt om montelukast utsöndras av peritoneal dialys eller hemodialys.

Interaktioner med andra droger

Singulair kan administreras tillsammans med andra läkemedel som vanligtvis används för profylax eller långvarig behandling av astma. I en läkemedelsinteraktionsstudie hade den rekommenderade kliniska dosen av Montelukast ingen viktig klinisk effekt på farmakokinetiken för följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, orala preventivmedel (etinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digal och krigsföretag.

Hos patienter samtidigt med fenobarbital minskades området under koncentrationstidskurvan (AUC) för Montelukast med cirka 40%. Eftersom Montelukast metaboliseras av CYP ZA4, 2C8 och 2C9, bör försiktighet utövas, särskilt hos barn, om Montelukast administreras samtidigt med CYP ZA4, 2C8 och 2C9 inducerare, t.ex. Fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In vitro-studier har visat att Montelukast är en stark hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie som involverade Montelukast och rosiglitazon (ett markörsubstrat; metaboliserat av CYP 2C8) visade att Montelukast inte är en CYP 2C8-hämmare in vivo. Således påverkar Montelukast inte signifikant metabolismen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

I in vitro-studier befanns Montelukast vara ett substrat av CYP 2C8 och i mindre utsträckning 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie som involverade Montelukast och Gemfibrozil (en CYP 2C8 och 2C9-hämmare) ökade Gemfibrozil den systemiska exponeringen av Montelukast 4,4 gånger. I samtidig användning med Gemfibrozil eller andra CYP 2C8-hämmare Dosjustering av Montelukast krävs inte, men läkaren bör ta hänsyn till den ökade risken för biverkningar.

Enligt resultaten från in vitro-studier förväntas inte kliniskt viktiga interaktioner med mindre potenta CYP 2C8-hämmare (t.ex. trimetoprim) inträffa. Samtidig administrering av Montelukast med itraconazol, en stark CYP 3A4-hämmare, ledde inte till en signifikant ökning av systemisk exponering av Montelukast.

Förvaringsförhållanden

Förvara i det ursprungliga paketet vid en temperatur som inte överstiger 30 ° с.

Hålla utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Patienter bör varnas för att Singulair för oral användning aldrig används för behandling av akuta astmaattacker och att de alltid ska ha en lämplig akutmedicin med sig. Kortverkande inhalerade ß-agonister bör användas i en akut attack. Patienter bör konsultera sin läkare så snart som möjligt om de behöver mer kortverkande ß-agonist än vanligt.

Terapi med inhalerade eller orala kortikosteroider bör inte plötsligt ersättas med Montelukast.

Det finns inga bevis för att dosen av orala kortikosteroider kan minskas med samtidig användning av Montelukast.

Neuropsykiatriska reaktioner såsom beteendeförändringar, depression och suicidalitet har rapporterats hos patienter i alla åldrar som tar Montelukast (se avsnitt om biverkningar). Manifestationer kan vara allvarliga och kan kvarstå om behandlingen inte avbryts. Därför bör användning av Montelukast avbrytas om neuropsykiatriska symtom inträffar. Patienter och/eller vårdgivare bör vara uppmärksamma på neuropsykiatriska reaktioner och rapportera till sin läkare om beteendeförändringar inträffar.

I isolerade fall kan patienter som får anti-astmatiska medel, inklusive montelukast, ha systemisk eosinofili, ibland tillsammans med kliniska manifestationer av vaskulit, det så kallade Churg-stross-syndromet, behandlat med systemisk kortikosteroidterapi. Sådana fall har vanligtvis (men inte alltid) varit förknippade med dosreduktion eller tillbakadragande av kortikosteroidmedlet. Möjligheten att leukotrienreceptorantagonister kan vara förknippade med förekomsten av Churg Stross-syndrom kan inte motbevisas eller bekräftas. Kliniker bör vara medvetna om möjligheten att patienter upplever eosinofili, vaskulitiskt utslag, förvärrade lungsymtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar sådana symtom bör utvärderas och deras behandlingsregim granskas.

Behandling med montelukast förhindrar patienter med aspirinberoende astma från att använda aspirin eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, lapplaktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, vilket innebär att det är praktiskt taget fritt från natrium.

Användning under graviditet eller amning.

Graviditet. Djurstudier visar inga skadliga effekter på graviditet eller embryonal/fosterutveckling.

Tillgängliga data från publicerade prospektiva och retrospektiva kohortstudier av Montelukast-användning hos gravida kvinnor som utvärderar för betydande medfödda missbildningar hos barn har inte fastställt en risk i samband med användningen av läkemedlet. De tillgängliga studierna har metodologiska begränsningar, inklusive små provstorlekar, i vissa fall retrospektiv datainsamling och inkompatibla jämförelsegrupper.

Singulair bör endast användas under graviditeten om det är klart behövt.

Amning. Studier på råttor har visat att Montelukast passerar i mjölk. Det är inte känt om Montelukast utsöndras med bröstmjölk hos kvinnor.

Singulair kan användas under amning endast om det anses vara villkorligt nödvändigt.

Möjlighet att påverka reaktionshastigheten när man driver motortransport eller andra mekanismer.

Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att driva motorfordon eller andra mekanismer. Men mycket sällan dåsighet eller yrsel har rapporterats.

Hållbarhetstid

3 år.

Använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på paketet.