Singulair

Enligt kliniska studier hämmar Singulair bronkospasm efter inhalation vid en dos på 5 mg. Montelukast är en aktiv substans som binder till CysLT1-receptorer med hög selektivitet och affinitet vid oral administrering.

Indikationer Singulara

Som tilläggsbehandling vid bronkialastma hos patienter med ihållande mild till måttlig astma som inte är tillräckligt kontrollerad med inhalerade kortikosteroider, samt vid otillräcklig klinisk kontroll av astman med kortverkande β-adrenoreceptoragonister som används vid behov. Hos astmapatienter som tar Singulair lindrar detta läkemedel även symtom på säsongsbunden allergisk rinit.

Förebyggande av astma, vars dominerande komponent är träningsinducerad bronkospasm.

Lindring av symtom på säsongsbunden och året runt allergisk rinit. Riskerna för neuropsykiatriska symtom hos patienter med allergisk rinit kan överväga nyttan med Singulair, därför bör Singulair användas som ett reservläkemedel hos patienter med otillräckligt svar på eller intolerans mot alternativ behandling.

Släpp formulär

1 filmdragerad tablett innehåller 10,4 mg montelukastnatrium (motsvarande 10 mg montelukast);

• Hjälpämnen: hydroxipropylcellulosa, mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat;
• Tablettskal: hydroxipropylcellulosa, metylhydroxipropylcellulosa, titandioxid (E 171), röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172), karnaubavax.

Filmdragerade tabletter.

Huvudsakliga fysikalisk-kemiska egenskaper: beige, fyrkantiga tabletter med rundade kanter, filmdragerade, med inskriptionen SINGULAIR på ena sidan och MSD 117 på den andra.

Farmakodynamik

Cysteinyl-leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta eikosanoider som utsöndras av olika celler, inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga proastmatiska mediatorer binder till cysteinyl-leukotrienreceptorer (CysLT). Typ 1 CysLT-receptorn (CysLT1) finns i mänskliga luftvägar (inklusive glatta muskelceller i luftvägarna och makrofager i luftvägarna) såväl som i andra proinflammatoriska celler (inklusive eosinofiler och vissa myeloida stamceller). Närvaron av CysLT-receptorer korrelerar med patofysiologin för astma och allergisk rinit. Vid astma inkluderar leukotrienmedierade effekter bronkokonstriktion, slemsekretion, vaskulär permeabilitet och eosinofili. Vid allergisk rinit utsöndras CysLT-protein från nässlemhinnan efter exponering för allergen, vilket leder till både tidiga och sena reaktioner, och detta åtföljs av symtom på allergisk rinit. Enligt studier resulterade intranasal administrering av CysLT i ökat nasalt luftvägsmotstånd och ökade symtom på nästäppa.

Montelukast är en aktiv substans som binder till CysLT1-receptorer med hög selektivitet och affinitet vid oral administrering. Enligt kliniska studier hämmar montelukast bronkospasm efter inhalation av LTD4 i en dos på 5 mg. Bronkodilatation observerades inom 2 timmar efter oral administrering; denna effekt var additiv till bronkodilatation inducerad av β-agonister. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och sena fasen av bronkokonstriktion inducerad av antigen stimulering. Montelukast minskade antalet eosinofiler i perifert blod hos vuxna patienter och barn jämfört med placebo. I en separat studie minskade montelukast signifikant antalet eosinofiler i luftvägarna (mätt med sputum) och perifert blod och förbättrade den kliniska kontrollen av astma.

I studier med vuxna visade montelukast i en dos på 10 mg en gång dagligen jämfört med placebo signifikanta förbättringar av morgon-PEF1 (förändring från baslinjen med 10,4 % respektive 2,7 %), morgon-PEFR (förändring från baslinjen med 24,5 l/min respektive 3,3 l/min) och en signifikant minskning av total β-agonistanvändning (förändring från baslinjen - 26,1 % respektive -4,6 %). Förbättringen av patientrapporterade mått på astmasymtom dagtid och nattetid var signifikant bättre än för placebo.

Studier med vuxna har visat montelukasts förmåga att komplettera den kliniska effekten av inhalerade kortikosteroider (förändring (i %) i initial frekvens för inhalerat beklometason plus montelukast jämfört med beklometason för PEF1: 5,43 % respektive 1,04 %; användning av β-agonister: -8,70 % och 2,64 %). Jämfört med inhalerat beklometason (200 μg två gånger dagligen, andningsspacer) uppvisade montelukast ett snabbare initialt svar, även om beklometason resulterade i en mer uttalad genomsnittlig terapeutisk effekt under 12-veckorsstudien (% förändring i initial frekvens för OFV1: 7,49 % och 13,3 %; användning av β-agonister: -28,28 % och -43,89 %). Jämfört med beklometason uppnådde dock fler patienter som behandlades med montelukast ett liknande kliniskt svar (dvs. 50 % av patienterna som behandlades med beklometason uppnådde en förbättring av EFV1 på cirka 11 % eller mer från baslinjen, medan 42 % av patienterna som behandlades med montelukast uppnådde samma svar).

En klinisk prövning genomfördes för att utvärdera montelukast som ett medel för symptomatisk behandling av säsongsbunden allergisk rinit hos patienter över 15 år med astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit. I denna studie visades det att montelukasttabletter, när de administrerades i en dos på 10 mg en gång dagligen jämfört med placebo, uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av den genomsnittliga dagliga rinitsymptompoängen. Den genomsnittliga dagliga rinitsymptompoängen är genomsnittet av nässymtom bedömda under dagen (genomsnittlig nästäppa, rinorré, nysningar, klåda i näsan) och på natten (genomsnittlig nästäppa vid uppvaknande, svårigheter att somna och frekvens av nattliga uppvaknanden). Jämfört med placeboanvändning erhölls signifikant bättre resultat i den övergripande utvärderingen av allergisk rinitbehandling av patienter och läkare. Att bedöma effekten av denna behandling vid astma var inte det primära målet med denna studie.

I en 8-veckorsstudie med barn i åldrarna 6 till 14 år förbättrade montelukast i en dos på 5 mg en gång dagligen signifikant andningsfunktionen jämfört med placebo (förändring från baslinjens SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, förändring i morgonens PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) och minskade frekvensen av β-agonistanvändning efter behov (förändring från baslinjen på -11,7 % vs. +8,2 %).

En signifikant minskning av träningsassocierad bronkospasm (EAB) påvisades under 12-veckorsstudien hos vuxna (maximal minskning av EFV1 22,33 % för montelukast jämfört med 32,40 % för placebo, tid till återhämtning inom 5 % av initial EFV1 44,22 min (jämfört med 60,64 min). Denna effekt observerades under 12-veckorsperioden. En minskning av BFN påvisades också under en kort studie med barn i åldrarna 6 till 14 år (maximal minskning av OFV1 18,27 % jämfört med 26,11 %; tid till återhämtning inom 5 % av initial OFV1 17,76 min jämfört med 27,98 min). Effekten i båda studierna påvisades i slutet av intervallet vid administrering en gång dagligen.

Hos aspirinkänsliga patienter som får aktuell behandling med inhalerade och/eller orala kortikosteroider, resulterade behandling med montelukast jämfört med placebo i en signifikant förbättring av astmakontrollen (förändring i initial PEF1 är 8,55 % vs -1,74 % och förändring i minskning av total β-agonistanvändning -27,78 % vs 2,09 %).

Farmakokinetik

Montelukast absorberas snabbt efter oral administrering. Efter administrering av 10 mg filmdragerade tabletter till vuxna på fastande mage uppnåddes den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) i plasma efter 3 timmar (Tmax). Den genomsnittliga biotillgängligheten vid oral administrering är 64 %. Intag av vanlig mat påverkade inte biotillgängligheten och Cmax vid oral administrering. Säkerhet och effekt har bekräftats i kliniska prövningar med 10 mg filmdragerade tabletter oavsett måltidstid.

För tuggtabletter på 5 mg uppnåddes Cmax hos vuxna 2 timmar efter intag på fastande mage. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten är 73 % och minskar till 63 % vid intag i samband med en vanlig måltid.

Distribution

Mer än 99 % av montelukast binder till plasmaproteiner. Distributionsvolymen för montelukast i den stationära fasen är i genomsnitt 8 till 11 liter. I råttstudier med radioaktivt märkt montelukast var passagen över blod-hjärnbarriären minimal. Dessutom var koncentrationerna av radioisotopmärkt material i alla andra vävnader 24 timmar efter dosadministrering också minimala.

Metabolism

Montelukast metaboliseras aktivt. I studier med terapeutiska doser fastställdes inte steady-state plasmakoncentrationer av montelukastmetaboliter hos vuxna och spädbarn.

Cytokrom P450 2C8 är det viktigaste enzymet i metabolismen av montelukast. Dessutom spelar cytokromerna CYP 3A4 och 2C9 en mindre roll i metabolismen av montelukast, även om itrakonazol (CYP WA4-hämmare) inte förändrade de farmakokinetiska parametrarna för montelukast hos friska frivilliga som fick 10 mg montelukast. Enligt resultat från in vitro-studier med humana levermikrosomer hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 och 2D6. Metaboliternas deltagande i den terapeutiska effekten av montelukast är minimalt.

Uttag

Plasmaclearance för montelukast hos friska vuxna frivilliga är i genomsnitt 45 ml/min. Efter oral administrering av isotopmärkt montelukast utsöndras 86 % med avföring inom 5 dagar och mindre än 0,2 % med urin. Tillsammans med den orala biotillgängligheten av montelukast indikerar detta att montelukast och dess metaboliter nästan fullständigt utsöndras med galla.

Farmakokinetik i olika patientgrupper

Ingen dosjustering krävs för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har inte utförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras med galla anses dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion inte nödvändig. Det finns inga data om farmakokinetiken för montelukast hos patienter med svår leverdysfunktion (mer än 9 poäng på Child-Pugh-skalan).

Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger den rekommenderade dosen för vuxna) observerades en minskning av plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt observeras inte vid intag av den rekommenderade dosen på 10 mg en gång dagligen.

Dosering och administrering

Dosen för patienter (15 år och äldre) med astma eller astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit är 10 mg (1 tablett) per dag, på kvällen. För att lindra symtom på allergisk rinit justeras administreringstiden individuellt.

Allmänna rekommendationer. Den terapeutiska effekten av läkemedlet Singulair på astmakontrollparametrar uppnås inom 1 dag. Läkemedlet kan användas oberoende av måltider. Patienter bör rådas att fortsätta ta läkemedlet Singulair även om astmakontroll uppnås, såväl som under perioder av astmaexacerbation. Singulair bör inte användas samtidigt med läkemedel som innehåller den aktiva substansen montelukast.

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter med nedsatt njurfunktion eller mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Inga data finns tillgängliga för patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning. Doseringen för män och kvinnor är densamma.

Användning av läkemedlet Singulair beroende på annan astmabehandling.

Singulair-läkemedel kan läggas till en befintlig astmabehandling.

Inhalerade kortikosteroider: Sing ulair kan användas som tilläggsbehandling hos patienter där inhalerade kortikosteroider tillsammans med kortverkande β-agonister, som används vid behov, inte ger tillfredsställande klinisk kontroll av sjukdomen.

Singulair-läkemedlet bör inte drastiskt ersätta inhalerade kortikosteroider (se avsnittet "Administreringsinformation").

Barn: Användning för barn från 15 år. Barn under 15 år bör använda läkemedlet i form av tuggtabletter.

Kontra

Överkänslighet mot läkemedlets komponenter. Barn under 15 år (vid dosen 10 mg).

Bieffekter Singulara

Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar:

• 10 mg filmdragerade tabletter - hos cirka 4 000 patienter med astma i åldern 15 år och äldre;
• 10 mg filmdragerade tabletter - hos cirka 400 patienter med astma och säsongsbunden allergisk rinit i åldern 15 år och äldre;
• 5 mg tuggtabletter – hos cirka 1 750 astmapatienter i åldrarna 6 till 14 år.

I kliniska prövningar rapporterades följande biverkningar ofta (≥ 1/100 till < 1/10) hos patienter som behandlades med montelukast och med högre frekvens än hos patienter som behandlades med placebo.

Tabell 1

Klasser av organsystem	Vuxna patienter och Barn från 15 år (två 12-veckorsstudier; n=795)
Nervsystemet	Huvudvärk
Mag-tarmkanalen (GIT) sjukdomar	Buksmärtor

Under kliniska prövningar förändrades inte säkerhetsprofilen vid långvarig behandling av ett litet antal vuxna patienter i 2 år och barn i åldrarna 6 till 14 år i 12 månader.

Perioden efter marknadsföring

Biverkningar som rapporterats efter marknadsföring listas enligt organsystemklass och med specifika termer i tabell 2. Frekvensen är fastställd enligt data från relevanta kliniska prövningar.

Tabell 2

Klass av organsystem	Biverkningar	Frekvens*
Infektioner och angrepp	Övre luftvägsinfektioner †	Väldigt ofta
Blod- och lymfsystemets sjukdomar	Tendens att öka blödningen.	Sällan
	Trombocytopeni	Mycket sällan
Immunförsvaret	Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi	Sällan
	Eosinofil infiltration av levern	Mycket sällan
På den mentala sidan	Sömnstörningar, inklusive mardrömmar, sömnlöshet, somnambulism, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor §)	Sällan
	Uppmärksamhetsstörning, minnesnedsättning, tics.	Sällan
	Hallucinationer, desorientering, självmordstankar och självmordsbeteende (suicidalitet), tvångssyndrom, dysfemi	Mycket sällan
Nervsystemet	Yrsel, dåsighet, parestesi/hypoestesi, kramper	Sällan
På hjärtsidan	Hjärtklappning	Sällan
Andningssystemet, bröstkorg och mediastinumorgan.	Näsblödning	Sällan
	Churg-Stross syndrom (se avsnitt "Administreringsinformation"), pulmonell eosinofili	Mycket sällan
Mag-tarmsjukdomar	Diarré ‡, illamående ‡, kräkningar ‡	Ofta
	Muntorrhet, dyspepsi.	Sällan
Lever- och gallvägssystemet	Ökning av serumtransaminaser (ALAT, ASAT)	Ofta
	Hepatit (inklusive kolestatisk, hepatocellulär och blandad leversjukdom)	Mycket sällan
Hud och subkutan vävnad	Utslag ‡	Ofta
	Hematom, nässelutslag, klåda.	Sällan
	Angioödem	Sällan
	Nodulärt erytem, erythema multiforme	Mycket sällan
Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar	Artralgi, myalgi, inklusive muskelkramper	Sällan
Njur- och urinvägssjukdomar	Enures hos barn	Sällan
Allmänna besvär och biverkningar orsakade av att ta läkemedlet	Feber ‡	Ofta
	Asteni/trötthet, sjukdomskänsla, ödem	Sällan
*Frekvensen definieras enligt frekvensen av rapporter i databasen över kliniska prövningar: mycket frekvent (≥ 1/10), frekvent (≥ 1/100 till < 1/10), sällsynt (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynt (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynt (< 1/10 000). † Denna biverkning rapporterades med frekvensen "mycket vanlig" hos patienter som använde montelukast och hos patienter som fick placebo under kliniska prövningar. ‡ Denna biverkning rapporterades med frekvensen "ofta" hos patienter som använde montelukast såväl som hos patienter som fick placebo under kliniska prövningar. § Sällan.

Överdos

Ingen specifik information om behandling av överdosering med Singulair finns tillgänglig. I studier av kronisk astma administrerades montelukast i doser upp till 200 mg/dag till vuxna patienter i 22 veckor, och i korttidsstudier - upp till 900 mg/dag i cirka en vecka, utan några kliniskt signifikanta biverkningar.

Akut överdosering med Singulair har rapporterats efter marknadsföring och i kliniska studier. Dessa inkluderade administrering av läkemedlet till vuxna och barn i doser överstigande 1000 mg (cirka 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). De kliniska och laboratoriedata som erhölls överensstämde med säkerhetsprofilen hos patienter och barn. I de flesta fall av överdosering rapporterades inga biverkningar. De vanligaste observerade biverkningarna överensstämde med säkerhetsprofilen för Singulair-läkemedlet och inkluderade: buksmärtor, dåsighet, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet.

Det är okänt om montelukast utsöndras genom peritonealdialys eller hemodialys.

Interaktioner med andra droger

Singulair kan administreras tillsammans med andra läkemedel som vanligtvis används för profylax eller långtidsbehandling av astma. I en studie av läkemedelsinteraktioner hade den rekommenderade kliniska dosen av montelukast ingen betydande klinisk effekt på farmakokinetiken för följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, orala preventivmedel (etinylestradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin.

Hos patienter som samtidigt tar fenobarbital minskade arean under koncentrations-tidskurvan (AUC) för montelukast med cirka 40 %. Eftersom montelukast metaboliseras av CYP ZA4, 2C8 och 2C9 bör försiktighet iakttas, särskilt hos barn, om montelukast administreras samtidigt med CYP ZA4-, 2C8- och 2C9-inducerare, t.ex. fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In vitro-studier har visat att montelukast är en stark hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med montelukast och rosiglitazon (ett markörsubstrat; metaboliseras av CYP 2C8) visade dock att montelukast inte är en CYP 2C8-hämmare in vivo. Montelukast påverkar således inte signifikant metabolismen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

I in vitro-studier fann man att montelukast var ett substrat för CYP 2C8 och i mindre utsträckning 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med montelukast och gemfibrozil (en CYP 2C8- och 2C9-hämmare) ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt. Vid samtidig användning med gemfibrozil eller andra CYP 2C8-hämmare krävs ingen dosjustering av montelukast, men läkaren bör ta hänsyn till den ökade risken för biverkningar.

Enligt resultat från in vitro-studier förväntas inga kliniskt viktiga interaktioner med mindre potenta CYP 2C8-hämmare (t.ex. trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast och itrakonazol, en stark CYP 3A4-hämmare, ledde inte till en signifikant ökning av den systemiska exponeringen av montelukast.

Förvaringsförhållanden

Förvaras i originalförpackningen vid en temperatur som inte överstiger 30 °C.

Förvaras utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Patienter bör varnas för att Singulair för oral användning aldrig används för behandling av akuta astmaattacker och att de alltid bör ha med sig lämplig akutmedicin. Kortverkande inhalerade β-agonister bör användas vid en akut attack. Patienter bör kontakta sin läkare så snart som möjligt om de behöver mer kortverkande β-agonist än vanligt.

Behandling med inhalerade eller orala kortikosteroider bör inte abrupt ersätta montelukast.

Det finns inga bevis för att dosen av orala kortikosteroider kan minskas vid samtidig användning av montelukast.

Neuropsykiatriska reaktioner såsom beteendeförändringar, depression och självmordstankar har rapporterats hos patienter i alla åldrar som tar montelukast (se avsnittet Biverkningar). Symtomen kan vara allvarliga och kan kvarstå om behandlingen inte avbryts. Därför bör användningen av montelukast avbrytas om neuropsykiatriska symtom uppstår. Patienter och/eller vårdgivare bör vara uppmärksamma på neuropsykiatriska reaktioner och rapportera till sin läkare om beteendeförändringar uppstår.

I enstaka fall kan patienter som får antiastmatiska läkemedel, inklusive montelukast, ha systemisk eosinofili, ibland tillsammans med kliniska manifestationer av vaskulit, det så kallade Churg-Stross syndromet, behandlade med systemisk kortikosteroidbehandling. Sådana fall har vanligtvis (men inte alltid) förknippats med dosreduktion eller utsättning av kortikosteroidmedlet. Möjligheten att leukotrienreceptorantagonister kan vara associerade med uppkomsten av Churg-Stross syndrom kan inte motbevisas eller bekräftas. Kliniker bör vara uppmärksamma på möjligheten att patienter upplever eosinofili, vaskulitutslag, förvärrade lungsymtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar sådana symtom bör omvärderas och deras behandlingsregim ses över.

Behandling med montelukast förhindrar att patienter med aspirinberoende astma använder aspirin eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, vilket innebär att det är praktiskt taget fritt från natrium.

Använd under graviditet eller amning.

Graviditet. Djurstudier visar inga skadliga effekter på graviditet eller embryonal/fosterutveckling.

Tillgängliga data från publicerade prospektiva och retrospektiva kohortstudier av montelukastanvändning hos gravida kvinnor som utvärderar signifikanta medfödda missbildningar hos barn har inte fastställt någon risk förknippad med användningen av läkemedlet. De tillgängliga studierna har metodologiska begränsningar, inklusive små urvalsstorlekar, i vissa fall retrospektiv datainsamling och inkompatibla jämförelsegrupper.

Singulair ska endast användas under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Amning. Studier på råttor har visat att montelukast passerar över i mjölk. Det är inte känt om montelukast utsöndras i bröstmjölk hos kvinnor.

Singulair kan endast användas under amning om det anses absolut nödvändigt.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motorfordon eller andra mekanismer.

Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att köra bil eller andra mekanismer. Dock har dåsighet eller yrsel rapporterats i mycket sällsynta fall.

Hållbarhetstid

3 år.

Använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.