Specifik immunitet: utveckling och etablering

Specifika immunologiska reaktioner utförs av kroppens immunsystem, som består av centrala och perifera organ för immunogenes. Specifik immunitet vid exponering för ett visst antigen utförs av T- och B-lymfocyter. Den intrauterina perioden uppvisar intensiv dynamik av lymfoidsystemets mognad.

Den sekventiella förändringen av olika mognadsstadier av celler i B- och T-systemen kan kontrolleras med immunologiska markörer för motsvarande mognads- eller differentieringsstadier.

Differentieringsmarkörer för celler involverade i immunsvaret

CD-markör	Typ av cell som bär markören	Fungera
CD1	T-lymfocyt	Deltagande i antigenpresentation
CD2	T-lymfocyt	Adhesion av cytotoxiska T-lymfocyter till endotelet, till epitelcellerna i tymuskörteln
SDZ	T-lymfocyt	Ledning av T-cellsaktiveringssignalen, en markör för de flesta mogna T-lymfocyter
CD4	T-lymfocyt	Koreceptor för TCR, markör för T-hjälparceller
CD8	T-lymfocyt	Mognad och selektion av GCS-begränsade lymfocyter i tymuskörteln, en markör för cytotoxiska T-lymfocyter
CD25	T-, B-, NK-celler, tymocyter, makrofager	Induktion av aktivitet och proliferation av T- och B-lymfocyter, naturliga mördare, tymocyter och makrofager, α-subenhet av receptorn för IL-2
CD28	T-lymfocyt	TCR-oberoende kostimulerande signalmolekyl
SDZ0	T-lymfocyt	Ledande av en signal för att utlösa T-lymfocyt-apoptos
CD5	T- och B-lymfocyter	Specifikt för autoimmuna sjukdomar
CD9	B-lymfocyt	Finns på pre-B-celler, ansvarar för trombocytaggregation och aktivering
CD19, 20, 21	B-lymfocyt	Reglering av B-lymfocytaktivering och proliferation
CD22	B-lymfocyt	Ansvarig för vidhäftning till erytrocyter, T- och B-lymfocyter, monocyter och neutrofiler
CD40	B-lymfocyt	B-cellsaktivering, proliferation och differentiering
CD16	Naturlig dödande	Aktivering av antigenberoende komplementmedierad cytotoxicitet och cytokinproduktion
CD56	Naturlig dödande	Aktivering av cytotoxicitet och cytokinproduktion
CD94	Naturlig dödande	Hämning/aktivering av cytotoxicitet hos naturliga mördarceller
CD11α CD18	Monocyt Granulocyt	Adhesion av leukocyter till endotelet och leukocyt till leukocyt
CD11β CD18	Monocyt Granulocyt	Adhesion av monocyter och neutrofiler till endotelet, opsonisering av komplementbundna partiklar
C11c CD18tov	Monocyt Granulocyt	Adhesion av monocyter och granulocyter till endotelet, fagocytreceptor vid inflammation
CD45	Granulocyt	Receptor för tyrosinfosfatas
CD64	Makrofager	Aktivering av makrofager
CD34	Stamcell eller dedikerad kolonibildande progenitor	Fästning av lymfocyt L-selektin till endotelet, fästning av stamceller till benmärgsstroma

B-lymfocytdifferentieringsmarkörer

Pro/pre-B-1-cell	Stor cell före B-97-N	Liten cell före B-97-II	Omogen B-cell	Mogen B-cell
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-lymfocytdifferentieringsmarkörer

Pro-T-celler TH	Pre-T-celler	Omogna TN T-celler	DP-celler	Mogna
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Omarrangemang

Utvecklingen av alla system av både ospecifik och specifik immunitet, främst cellulär, börjar vid ungefär 2-3 veckor, då multipotenta stamceller bildas. Den gemensamma stamcellsföregångaren till alla subpopulationer av lymfocyter, neutrofila leukocyter och monocyter kan identifieras som en CD34+ T-cell.

T-prekursorer genomgår en mognadscykel i tymuskörteln och genomgår där negativa och positiva selektionsprocesser, vilket resulterar i eliminering av mer än 90% av lymfoida celler som är potentiellt farliga för kroppen med tanke på risken att utveckla autoimmuna reaktioner. De celler som återstår efter selektionen migrerar och befolkar lymfkörtlar, mjälte och grupplymfatiska folliklar.

Under den tredje månaden noteras redan en positiv blasttransformationsreaktion mot fytohemagglutinin, vilket sammanfaller med uppdelningen av tymuskörteln i cortex och märgdelen. Vid 9-15 levnadsveckan uppträder tecken på cellulär immunitets funktion. Den fördröjda överkänslighetsreaktionen bildas i senare stadier av intrauterin utveckling och når sin största funktion efter födseln - i slutet av det första levnadsåret.

Det primära lymfoida organet, tymuskörteln, avläggs vid ungefär 6 veckor och mognar slutligen histomorfologiskt vid graviditetsåldern på cirka 3 månader. Från 6 veckor börjar HLA-antigener typas hos fostret. Detta innebär att fostret redan från denna period blir en "immunologisk personlighet" med sitt individuella antigenkonstitutionella "porträtt" och många konstitutionella drag i alla immunsystemets reaktioner. Från 8:e-9:e veckan uppträder små lymfocyter i tymuskörteln. De känns igen som ättlingar till lymfoida celler som först migrerade från gulesäcken och senare från levern eller benmärgen. Därefter sker en intensiv ökning av antalet lymfocyter i fostrets perifera blod - från 1000 i 1 mm3 ^vid 12:e veckan till 10 000 i 1 mm3 ^vid 20:e-25:e veckan.

Under påverkan av humorala stimulatorer och delvis den lokala mikromiljön kan T-lymfocyter överta funktionerna av cytotoxiska celler, hjälparceller, suppressorceller och minnesceller. Vid födseln är det absoluta antalet T-lymfocyter hos ett barn högre än hos en vuxen, och funktionellt är detta system fullt kapabelt, även om många egenskaper hos T-lymfocytfunktionen är på en lägre nivå än hos äldre barn och vuxna. De har en försvagad förmåga att producera interleukiner 4 och 5, interferon-γ, och CD40β-antigenet, som är nödvändigt för att organisera interaktionen mellan T- och B-systemen i immunsvaret, uttrycks svagt.

Egenskaperna hos immunsvaret bestäms till stor del av de involverade cellernas förmåga att producera humorala kommunikationssubstanser och reglera cytokiner eller interleukiner. Flera dussin sådana informations- och regleringsmolekyler har redan identifierats och kvantitativt studerats i vetenskaplig forskning. Inom klinisk immunologi läggs störst vikt vid att identifiera 10–15 biologiskt aktiva substanser i denna grupp.

Tidig morfologisk och funktionell mognad av tymuskörteln sammanfaller med den avancerade utvecklingen av T-cellssystemet. Reaktioner med transplantatavstötning har beskrivits, med början från 12 veckors graviditet. Vid födseln har tymuskörtelns lymfoida vävnad redan betydande dimensioner.

De första perifera lymfkörtlarna bildas från och med den tredje graviditetsmånaden, men deras "population" med lymfoida element sker under den följande (4:e) månaden. Lymfkörtlar och formationer i mag-tarmkanalen bildas först efter den 21:a graviditetsveckan.

Differentiering av B-celler börjar också i levern eller benmärgen, och det finns ett nära samband mellan denna differentiering och Brutons tyrosinkinasgen. I frånvaro av denna gen är differentiering omöjlig och barnet kommer att drabbas av agammaglobulinemi. Under differentieringen av B-lymfocyter sker deletionsrekombination med immunglobulingener. Detta gör att B-celler kan presentera strukturen av immunglobulin M på sin yta och som ett resultat migrera och återpopulera i mjälten och lymfkörtlarna. Under en lång period av intrauterin utveckling förblir de dominerande B-cellerna i levern och perifert blod pre-B-lymfocyter, vilka innehåller tunga M-globulinkedjor i sin cytoplasma, men inte bär ytreceptorer för immunglobuliner. Antalet av dessa celler minskar avsevärt vid födseln. Transformationen av pre-B-celler till celler som kan producera immunglobuliner utförs under inverkan av tymusfaktorer. För den slutliga mognaden av B-celler med möjlighet till deras omvandling till plasmaceller är deltagandet av den omedelbara mikromiljön nödvändigt, dvs. stromala element i lymfkörtlarna, grupplymfatiska folliklar i tarmen och mjälten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifik immunitet och interleukiner

Interleukin	Källa till utbildning	Funktioner
IL-1	Makrofager, dendritiska celler, fibroblaster, NK-celler, endotelceller	Acceleration av antigenpresentation, stimulerar produktion av IL-2 av Th-celler, mognad av B-lymfocyter, proinflammatorisk och pyrogen effekt
IL-2	Aktiverade T-lymfocyter (främst Th1)	Tillväxtfaktor för T- och B-lymfocyter, aktiverar differentiering av Th- och cytotoxiska T-lymfocyter, stimulerar NK-celler och Ig-syntes av B-lymfocyter
IL-3	T-celler och stamceller	Plasmacelltillväxtfaktor, multikolonistimulerande faktor
IL-4	Th2-celler, mastceller	Differentiering av Th0 till Th2-celler, B-differentiering, acceleration av IgE-syntes, tillväxt av plasmaceller, hämmar bildandet av cytotoxiska lymfocyter och NK-celler, hämmar bildandet av interferon-γ
IL-5	Th2-celler	Acceleration av syntesen av immunoglobuliner, särskilt IgA, acceleration av produktionen av eosinofiler
IL-6	T- och B-lymfocyter, makrofager, fibroblaster, endotelceller	Acceleration av immunglobulinsyntes, stimulerar proliferation av B-lymfocyter, hepatocyttillväxtfaktor, antiviralt skydd
IL-7	Stromala celler, fibroblaster, endotelceller, T-lymfocyter, benmärgsceller	Acceleration av pre-T- och pre-B-celltillväxt
IL-8	T-celler, makrofager, endotelceller, fibroblaster, hepatocyter	Neutrofilaktivering, kemoattraktant för lymfocyter, neutrofiler, makrofager och eosinofiler
IL-9	Th2-celler	Synergism med IL-4 för att öka IgE-syntes, plasmacelltillväxt, stimulerar proliferation av T-lymfocyter och basofiler
IL-10	Th0- och Th2-celler, CD8+, makrofager, dendritiska celler	Faktor som hämmar syntesen av proinflammatoriska cytokiner, undertrycker makrofagernas funktioner och accelererar tillväxten av B-lymfocyter och mastceller
IL-12	Makrofager, neutrofiler, B-lymfocyter och dendritiska celler	Stimulering av naturliga mördarceller, mognad av lymfocyters cytotoxicitet, stimulerar tillväxt och differentiering av TM- till Th1-celler, hämmar syntesen av IgE, ett proinflammatoriskt cytokin
IL-13	Th2-celler och mastceller	Acceleration av IgE-syntes, acceleration av B-lymfocyttillväxt, hämning av makrofagaktivering
IL-14	T- och B-lymfocyter	Minskar Ig-produktion, ökar proliferation av B-lymfocyter
IL-15	Monocyter och epitelceller	Tillväxtfaktor för T-lymfocyter, aktiverar differentiering av Th- och cytotoxiska T-lymfocyter, stimulerar NK-celler och Ig-syntes av B-lymfocyter
IL-16	Eosinofiler, CD8+, mastceller	Aktiverar kemotaxi av Th-celler, eosinofiler och monocyter
IL-17	Minnes-T-celler och NK-celler	Förbättrar produktionen av IL-6, IL-8, förstärker uttrycket av ICAM-1, stimulerar aktiviteten hos fibroblaster
IL-18	Makrofager	Acceleration av interferon-γ-syntes
IL-19	Monocyter	IL-10-homolog
IL-20	Keratinocyter	Deltar i hudinflammation vid psoriasis
IL-21	T-lymfocyter och mastceller	Ökar proliferationen av T-, B-lymfocyter och NK-celler
IL-22	T-lymfocyter	IL-10-homolog
IL-23	Aktiverade dendritiska celler	Ökar proliferationen av CD4+ minnes-T-lymfocyter och stimulerar produktionen av interferon-γ
IL-24	Aktiverade monocyter, T-lymfocyter	IL-10-homolog
IL-25	Stromala celler i benmärgen	Ökar produktionen av Th2-cytokiner
IL-26	Aktiverade monocyter, T-lymfocyter, NK-celler	IL-10-homolog
Interferon-γ	T-celler	Aktivering av makrofager, hämning av IgE-syntes, antiviral aktivitet
Tumörnekrosfaktor	Monocyter, makrofager, T- och B-lymfocyter, neutrofiler, NK-celler, endotelceller	Inducerar syntesen av IL-1 och IL-6 av makrofager, bildandet av akutfasproteiner, stimulerar angiogenes, inducerar apoptos, hemorragisk nekros av tumörer
Kemokiner (RANTES, MIP, MCP)	T-celler, endotel	Kemoattraktant (kemokin) för monocyter, eosinofiler, T-celler

Relativt mogna B-lymfocyter identifieras genom närvaron av immunoglobulinantigenreceptorer på deras yta. I levern börjar sådana celler detekteras efter 8 veckor. Först är dessa receptorer för immunoglobulinerna G och M, senare - för A. Efter den 20:e veckan detekteras celler med receptorer redan i mjälten och perifert blod.

Förmågan att producera antikroppar av B-systemcellerna själva har bekräftats hos fostret från och med vecka 11-12. Tidigast förvärvar fostret förmågan att bilda immunoglobulin M (från och med den 3:e månaden), något senare immunoglobulin B (från och med den 5:e månaden) och immunoglobulin A (från och med den 7:e månaden). Tidpunkten för syntesen av immunoglobulin D under prenatalperioden har inte studerats tillräckligt. Fostrets egenproduktion av immunoglobulin E detekteras från och med vecka 11 i lungor och lever, och från och med vecka 21 - i mjälten. Många lymfocyter som bär immunoglobulin E finns i navelsträngsblodet, men innehållet av immunoglobulin E i sig är mycket lågt. Fram till den 37:e graviditetsveckan är det inte mer än 0,5 IE/ml. Vid 38 veckors ålder bestäms immunoglobulin E hos 20 % av nyfödda, och efter vecka 40 - hos 34 %.

Generellt sett är syntesen av immunglobuliner under intrauterin utveckling mycket begränsad och förstärks endast genom antigenstimulering (till exempel genom intrauterin infektion). Fostrets och det nyföddas humorala immunsvar skiljer sig avsevärt från svaret hos ett äldre barn eller en vuxen, både kvalitativt och kvantitativt.

Samtidigt, under den intrauterina utvecklingsperioden, överförs vissa maternella immunglobuliner transplacentalt till fostret. Bland de senare har immunglobulin B denna förmåga. Överföring av maternellt immunglobulin M till fostret är endast möjlig på grund av ökad permeabilitet hos moderkakan. Som regel observeras detta endast vid gynekologiska sjukdomar hos modern, till exempel vid endometrit. Andra klasser av maternella immunglobuliner (A, E, D) överförs inte transplacentalt.

Förekomsten av selektiv transport av moderns immunglobulin B genom moderkakan kan betraktas som en betydande faktor i den perinatala anpassningen. Denna övergång börjar efter den 12:e graviditetsveckan och ökar med dess längd. Det är mycket viktigt att barnet får från modern ett brett spektrum av specifika antikroppar, både antibakteriella och antivirala, som syftar till att skydda barnet från de olika patogener som modern har stött på och som är viktiga i den lokala miljön. Övergången av immunglobulin B2 genom moderkakan är särskilt enkel.

Det är uppenbart att en omvänd övergång av fosterimmunglobuliner och till och med barnets lymfocyter till moderns blod är möjlig, om än i obetydlig mängd, vilket skapar en risk för hennes immunisering mot alloantigener av fosterimmunglobuliner. Man tror att denna mekanism kan vara viktig i bildandet av mekanismen för att undertrycka alloantigensyntesen hos fostret. Immundepression hos en kvinna och ömsesidig immunologisk tolerans under graviditeten är evolutionärt utvecklade anpassningar som, trots den antigena skillnaden mellan modern och fostret, möjliggör en normal graviditet och barns födelse i tid.

Efter födseln varierar förhållandet mellan T- och B-celler i nyföddas blod avsevärt. Halten av T- och B-lymfocyter i nyföddas perifera blod är högre och minskar med åldern. En mer uttalad blasttransformationsreaktion är också anmärkningsvärd - både spontan och stimulerad av fytohemagglutinin. Funktionellt sett är lymfocyterna dock mindre aktiva, vilket å ena sidan förklaras av immundepression av ämnen som överförs från kvinnans kropp under graviditeten, och å andra sidan av avsaknaden av antigen stimulering av fostret i livmodern. Bevis på den senare positionen är en ökning av halten av immunoglobuliner A och, i mindre utsträckning, immunoglobuliner M hos nyfödda som har haft en intrauterin infektion eller lider av den.

En mycket komplex mekanism för differentiering och "inlärning" presenteras i urvalet av kloner som kan producera antikroppar mot faktorer i den normala habitatet, eller i den aktiva förlängningen av reaktioner av detta slag. Vi kan tala om perinatala aspekter av bildandet av allergitolerans eller allergisk predisposition (atopisk diates). Utvecklingen av tolerans mot allergener (atopener) under den intrauterina perioden sker under inverkan av allergenerna själva, som lätt penetrerar placentabarriären, men främst - genom penetration av allergen-antikropps-immunkomplex. Allergeners och immunkomplexens oförmåga att orsaka tolerans blir ofta orsaken till intrauterin sensibilisering. Under de senaste decennierna har det funnits en utbredd förekomst av matallergier, och vikten av intrauterin sensibilisering är övertygande bekräftad.

Under utvecklingen av allergisk reaktivitet kan egenskaperna hos immunsystemets första "kontakter" med antigener eller allergener från den yttre miljön ha en möjlig och betydande inverkan. Det har visat sig att redan under de första timmarna av livet kan bekantskap med antigener relaterade till kompetensen hos responskedjorna som härrör från cytokiner från en av T-hjälparsubpopulationerna - Th1 eller Th2, vara avgörande för den efterföljande utvecklingen av atopisk diates. Dominansen av Th2-produktion i slutet av det intrauterina livet är adaptiv till sin natur och syftar till att skydda placentan från potentiell Th-toxicitet. Denna dominans kan kvarstå under en tid efter födseln. Under denna period noteras fenomenet med ett "öppet fönster" för extern sensibilisering och lanseringen av en stereotyp för reaktioner med atopisk reaktivitet. Enligt preliminära data kan skyddet av ett barn från kontakt med atopener eller konkurrerande exponering för antigener inklusive Th-hjälparpopulationer bli ett exempel på "organiserad tidig erfarenhet" för det immunkompetenta systemet, vilket leder till det mest effektiva förebyggandet av allergiska sjukdomar.

Det finns också tillräckliga bevis för vikten av specifika allergener som påverkar den nyfödda under de första timmarna och dagarna i livet. Konsekvensen av sådan "tidig erfarenhet" eller bekantskap med ett allergen kan vara etablering av kliniskt signifikant sensibilisering med dess upptäckt efter många år i livet. I den komplexa immunologiska omstruktureringen av den nyföddas primära anpassning bestäms rollen för en annan deltagare eller anpassningsmekanismen evolutionärt - det är särdragen i den nyföddas näring, speciella funktioner hos moderns råmjölk och mjölk från de allra första timmarna efter födseln.