Sann polycytemi: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Sann polycytemi (primär polycytemi) är en idiopatisk kronisk myeloproliferativ sjukdom som kännetecknas av en ökning av antalet röda blodkroppar (erytrocytos), en ökning av hematokrit och blodviskositet, vilket kan leda till utveckling av trombos. Hepatosplenomegali kan utvecklas med denna sjukdom. För att fastställa en diagnos är det nödvändigt att bestämma antalet röda blodkroppar och utesluta andra orsaker till erytrocytos. Behandlingen består av periodisk åderlåtning, i vissa fall används myelosuppressiva läkemedel.

Epidemiologi

Polycytemia vera (PV) är den vanligaste myeloproliferativa sjukdomen; incidensen är 5 fall per 1 000 000 personer, och män drabbas oftare (förhållande på cirka 1,4:1). Medelåldern för patienter vid diagnos är 60 år (intervall: 15–90 år, sällsynt hos barn); 5 % av patienterna är under 40 år vid sjukdomsdebut.

[ 1 ], [ 2 ]

Orsaker äkta polycytemi

Typ	Orsaka
Primär	Polycytemia vera
Sekundär	Minskad vävnadssyresättning: lungsjukdom, höga höjder, intrakardiell shunt, hypoventilationssyndrom, hemoglobinopatier, karboxyhemoglobinemi hos rökare. Avvikande erytropoietinproduktion: tumörer, cystor.
Relativ (falskt eller Gaisbeck syndrom)	Hemokoncentration: diuretika, brännskador, diarré, stress

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenes

Polycytemia vera kännetecknas av ökad proliferation av alla cellinjer, inklusive erytrocyt-, leukocyt- och trombocytlinjer. En isolerad ökning av erytrocytproliferation kallas primär erytrocytos. Vid polycytemia vera sker ökad produktion av röda blodkroppar oberoende av erytropoietin (EPO). Extramedullär hematopoies sker i mjälten, levern och andra ställen med hematopoetisk potential. Livscykeln för perifera blodkroppar förkortas. I de sena stadierna av sjukdomen har cirka 25 % av patienterna minskad överlevnad av röda blodkroppar och otillräcklig hematopoies. Anemi, trombocytopeni och myelofibros kan utvecklas; prekursorer till röda blodkroppar och leukocyter kan frisättas i den systemiska cirkulationen. Beroende på behandling varierar incidensen av sjukdomens transformation till akut leukemi från 1,5 till 10 %.

Vid äkta polycytemi ökar blodets volym och viskositet, vilket skapar en predisposition för trombos. Eftersom blodplättarnas funktion är nedsatt ökar risken för blödning. En kraftig intensifiering av ämnesomsättningen är möjlig. En minskning av cellernas livscykel leder till hyperurikemi.

[ 6 ], [ 7 ]

Symtom äkta polycytemi

Äkta polycytemi är ofta asymptomatisk. Ibland åtföljs ökad blodvolym och viskositet av svaghet, huvudvärk, yrsel, synstörningar, trötthet och andnöd. Klåda är vanligt, särskilt efter en varm dusch/bad. Ansiktshyperemi och retinal venpletora kan observeras. De nedre extremiteterna kan vara hyperemiska, varma vid beröring och smärtsamma, ibland finns det ischemi i fingrarna (erytromelalgi). Leverförstoring är karakteristiskt, och 75 % av patienterna har även splenomegali, som kan vara mycket uttalad.

Trombos kan uppstå i olika kärl, vilket resulterar i stroke, transitorisk ischemisk attack (TIA), djup ventrombos, hjärtinfarkt, ocklusion av retinal artär eller ven, mjältinfarkt eller Budd-Chiari syndrom.

Blödning (vanligtvis i mag-tarmkanalen) förekommer hos 10–20 % av patienterna.

Komplikationer och konsekvenser

Komplikationer av hyperurikemi (t.ex. gikt, njursten) ses vanligtvis i senare stadier av polycytemia vera. Hypermetabolism kan orsaka låggradig feber och viktminskning.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostik äkta polycytemi

PV bör uteslutas hos patienter med karakteristiska symtom (särskilt vid Budd-Chiari syndrom), men den första misstanken om denna sjukdom uppstår ofta när avvikelser upptäcks i det allmänna blodprovet (till exempel med Ht> 54% hos män och> 49% hos kvinnor). Antalet neutrofiler och blodplättar kan vara förhöjt, medan den morfologiska strukturen hos dessa celler kan vara störd. Eftersom PV är en panmyelos är diagnosen tydlig vid proliferation av alla 3 perifera blodlinjer i kombination med splenomegali i avsaknad av orsaker till sekundär erytrocytos. Emellertid är inte alla ovanstående förändringar alltid närvarande. Vid myelofibros kan anemi och trombocytopeni, såväl som massiv splenomegali, utvecklas. Prekursorer till leukocyter och erytrocyter finns i det perifera blodet, uttalad anisocytos och poikilocytos observeras, mikrocyter, elliptocyter och droppformade celler finns. Benmärgsundersökning utförs vanligtvis och avslöjar panmyelos, förstorade och aggregerade megakaryocyter och (ibland) retikulinfibrer. Cytogenetisk analys av benmärg avslöjar ibland den onormala klon som är karakteristisk för myeloproliferativt syndrom.

Eftersom Ht återspeglar andelen röda blodkroppar per volymenhet helblod, kan en ökning av Ht-nivåerna också orsakas av en minskning av plasmavolymen (relativ eller falsk erytrocytos, även kallad stresspolycytemi eller Gaisbecks syndrom). Som ett av de första testerna som hjälper till att skilja mellan sann polycytemi och förhöjd hematokrit på grund av hypovolemi, föreslogs det att bestämma antalet röda blodkroppar. Det bör beaktas att vid sann polycytemi kan plasmavolymen också öka, särskilt vid splenomegali, vilket gör Ht falskt normalt, trots förekomsten av erytrocytos. Således är en ökning av röda blodkroppsmassan nödvändig för diagnosen sann erytrocytos. Vid bestämning av erytrocytmassan med hjälp av erytrocyter märkta med radioaktivt krom ( ^51Cr ) anses en erytrocytmassa större än 36 ml/kg hos män (normalt 28,3 ± 2,8 ml/kg) och större än 32 ml/kg hos kvinnor (normalt 25,4 + 2,6 ml/kg) vara patologisk. Tyvärr utför många laboratorier inte blodvolymsstudier.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostiska kriterier för polycytemia vera

Erytrocytos, avsaknad av sekundär polycytemi och karakteristiska förändringar i benmärgen (panmyelos, förstorade megakaryocyter med närvaro av aggregat) i kombination med någon av följande faktorer:

• Splenomegali.
• Plasmaerytropoietinnivå < 4 mIU/ml.
• Trombocytantal > 400 000/µl.
• Positiva endogena kolonier.
• Neutrofilantal > 10 000/µL i frånvaro av infektion.
• Klonala cytogenetiska avvikelser i benmärg

Det är nödvändigt att fundera över orsakerna till erytrocytos (av vilka det finns många). De vanligaste är sekundär erytrocytos på grund av hypoxi (HbO2-koncentration _i arteriellt blod < 92%), rökarens polycytemi orsakad av förhöjda karboxyhemoglobinnivåer och tumörer som producerar erytropoietin och erytropoietinliknande substanser. Det är nödvändigt att bestämma den arteriella syremättnaden, serum-EPO-nivåerna och P (partialtrycket av O2, vid vilket hemoglobinmättnaden når 50%). AP-studien gör det möjligt att bestämma hemoglobins affinitet för O2 och utesluter förekomsten av ökad hemoglobinaffinitet (ärftlig sjukdom) som orsak till erytrocytos. En alternativ diagnostisk metod kan också användas - att söka efter orsaken till erytrocytos innan man bestämmer den röda blodkroppsmassan: med Ht större än 53% hos män eller större än 46% hos kvinnor i avsaknad av en orsak till sekundär erytrocytos är sannolikheten för sann polycytemi större än 99%; det finns dock för närvarande ingen konsensus om motiveringen av denna metod.

Serumnivåerna av EPO är vanligtvis låga eller normala hos patienter med polycytemia vera, förhöjda vid hypoxiassocierad erytrocytos och normala eller förhöjda vid tumörassocierad erytrocytos. Patienter med förhöjda EPO-nivåer eller mikrohematuri bör utvärderas med datortomografi för att upptäcka njurpatologi eller andra tumörer som utsöndrar EPO, vilket leder till sekundär erytrocytos. Till skillnad från benmärg från friska individer kan benmärgsodling från patienter med polycytemia vera bilda erytrocytkolonier utan tillsats av EPO (dvs. positiva endogena kolonier).

Även om andra laboratorietester kan vara onormala vid polycytemia vera, är de flesta onödiga: vitamin B12-nivåerna och B12-bindningskapaciteten är ofta förhöjda, men dessa tester är inte kostnadseffektiva. Benmärgsbiopsi är vanligtvis också onödig: den avslöjar vanligtvis hyperplasi av alla blodcellslinjer, megakaryocytkluster, minskade järndepåer (bäst bedömda med benmärgsaspirat) och förhöjda retikulinnivåer. Hyperurikemi och hyperurikosuri förekommer hos mer än 30 % av patienterna. Nya diagnostiska tester har nyligen föreslagits: ökat PRV-1-genuttryck i leukocyter och minskat C-Mpl (trombopoetinreceptor)-uttryck på megakaryocyter och trombocyter.

[ 16 ], [ 17 ]

Behandling äkta polycytemi

Eftersom polycytemia vera är den enda formen av erytrocytos för vilken myelosuppressiv behandling kan vara indicerad, är det mycket viktigt att ställa en korrekt diagnos. Terapin bör individualiseras med hänsyn till patientens ålder, kön, allmäntillstånd, kliniska manifestationer av sjukdomen och hematologiska parametrar.

Flebotomi. Flebotomi minskar risken för trombos, förbättrar symtomen och kan vara den enda behandlingsmetoden. Åderlåtning är den behandling som föredras för kvinnor i fertil ålder och patienter under 40 år, eftersom den inte har någon mutagen effekt. Som regel är en indikation för flebotomi en Ht-nivå över 45 % hos män och över 42 % hos kvinnor. I början av behandlingen exfunderas 300–500 ml blod varannan dag. En mindre volym exfusioner (200–300 ml två gånger i veckan) utförs hos äldre patienter, såväl som patienter med samtidig hjärt- och cerebrovaskulär patologi. Efter att hematokriten har sänkts under tröskelvärdet bör den bestämmas en gång i månaden och bibehållas på denna nivå med ytterligare åderlåtning (vid behov). Innan planerade kirurgiska ingrepp utförs bör antalet röda blodkroppar minskas med hjälp av flebotomier. Vid behov kan den intravaskulära volymen bibehållas genom infusioner av kristall- eller kolloidlösningar.

Aspirin (81–100 mg oralt en gång dagligen) minskar incidensen av trombotiska komplikationer. Patienter som genomgår enbart flebotomi eller flebotomi i kombination med myelosuppressiv behandling bör ta aspirin om det inte är kontraindicerat.

Myelosuppressiv behandling. Myelosuppressiv behandling kan vara indicerad för patienter med trombocytantal större än 1/μl, obehag på grund av förstorade viscerala organ, trombos trots Ht mindre än 45 %, symtom på hypermetabolism eller okontrollerad klåda, samt för patienter över 60 år eller patienter med hjärt-kärlsjukdom som inte tolererar åderlåtning.

Radioaktivt fosfor ( ^32P ) är effektivt i 80–90 % av fallen. Remissionstiden varierar från 6 månader till flera år. P tolereras väl, och om sjukdomen är stabil kan antalet besök på kliniken minskas. P-behandling är dock förknippad med en ökad incidens av leukemisk transformation, och om leukemi utvecklas efter behandling med fosfor är den ofta resistent mot induktionskemoterapi. Därför kräver P-behandling noggrant patienturval (t.ex. utförs den endast på patienter med hög sannolikhet för dödsfall på grund av andra sjukdomar inom 5 år).

Hydroxyurea, en hämmare av enzymet ribonukleosiddifosfatreduktas, har länge använts för myelosuppression; dess leukemogena potential fortsätter att studeras. Ht reduceras till mindre än 45 % genom åderlåtning, varefter patienterna får hydroxyurea i en dos på 20–30 mg/kg oralt en gång dagligen. Patienterna övervakas varje vecka med en fullständig blodstatus. När ett stabilt tillstånd uppnåtts förlängs intervallet mellan kontrollblodprover till 2 veckor och sedan till 4 veckor. När leukocytnivån sjunker till mindre än 4000/μl eller trombocyterna till mindre än 100 000/μl, avbryts hydroxyureaintaget; när indikatorerna återgår till det normala återupptas det med en 50 % reducerad dos. Hos patienter med dålig sjukdomskontroll, som kräver frekventa flebotomier eller med trombocytos (trombocytantal > 600 000/μl) kan dosen ökas med 5 mg/kg varje månad. Akut toxicitet är sällsynt, men kan inkludera utslag, gastrointestinala symtom, feber, nagelförändringar och hudsår, vilket kan kräva att hydroxiurea utsätts.

Interferon a2b användes när hydroxiurea inte lyckades kontrollera blodkroppsantalet eller när läkemedlet tolererades dåligt. Vanlig startdos är 3 U subkutant 3 gånger per vecka.

Anagrelid är ett nytt läkemedel som har en mer specifik effekt på megakaryocytproliferation jämfört med andra läkemedel och används för att minska trombocytnivåerna hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar. Säkerheten för detta läkemedel vid långvarig användning studeras för närvarande, men enligt tillgängliga data bidrar det inte till sjukdomens övergång till akut leukemi. Vasodilatation med huvudvärk, hjärtklappning och vätskeretention kan utvecklas vid användning av läkemedlet. För att minimera de indikerade biverkningarna startas läkemedlet med en initial dos på 0,5 mg två gånger dagligen, sedan ökas dosen varje vecka med 0,5 mg tills trombocytantalet minskar till mindre än 450 000/mcL eller tills dosen är 5 mg två gånger dagligen. Den genomsnittliga dosen av läkemedlet är 2 mg/dag.

De flesta alkylerande medel och i mindre utsträckning radioaktivt fosfor (som tidigare användes för myelosuppression) har en leukemoid effekt och bör undvikas.

Behandling av komplikationer av polycytemia vera

Vid hyperurikemi, om den åtföljs av symtom eller om patienten får myelosuppressiv behandling, är allopurinol 300 mg oralt en gång dagligen nödvändig. Klåda kan lindras genom att ta antihistaminer, men detta är inte alltid fallet; myelosuppressiv behandling är ofta den mest effektiva behandlingen för denna komplikation. Kolestyramin 4 g oralt tre gånger dagligen, cyproheptadin 4 mg oralt 3-4 gånger dagligen, cimetidin 300 mg oralt 4 gånger dagligen, paroxetin 20-40 mg oralt en gång dagligen kan också användas för att lindra klåda. Efter ett bad bör huden torkas försiktigt. Aspirin lindrar symtomen på erytromelalgi. Elektiva kirurgiska ingrepp vid polycytemia vera bör endast utföras efter att Ht-nivån har sjunkit till < 42 % och trombocytantalet är mindre än 600 000/μl.

Prognos

Utan behandling dör 50 % av patienterna med symtom på sjukdomen inom 18 månader efter diagnos. Med behandling överstiger medianöverlevnaden 10 år, och unga patienter kan leva i flera decennier. Den vanligaste dödsorsaken hos patienter är trombos, följt av komplikationer av myeloid metaplasi och sjukdomens övergång till leukemi.

[ 18 ]