Ribomustine

Bendamustin hydroklorid är ett alkylerande anticancerläkemedel med bifunktionell alkyleringsaktivitet.

Indikationer ribomustin

• Första linjeterapi för kronisk lymfocytisk leukemi (Binet-stadium B och C) när kombinationsterapi med fludarabin är olämpligt.
• Monotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma for disease progression during or 6 months after rituximab or rituximab-containing therapy.-First-line therapy in combination with prednisone for multiple myeloma (Dury-Salmon classification stage II with progression or stage III) in patients over 65 years of age for whom stem cell transplantation is inappropriate and who have clinical neuropathy at the time of diagnosis using Talidomid eller bortezomib.

Farmakodynamik

Den antineoplastiska och cytotoxiska effekten av bendamustin hydroklorid beror främst på bildningen av tvärbindningar av enkel- och dubbelsträngade DNA-molekyler på grund av alkylering. Som ett resultat försämras matrisfunktionen för DNA och dess syntes.

Den antineoplastiska effekten av bendamustin hydroklorid har bekräftats i många in vitro-studier på olika tumörcellinjer (bröstcancer, icke-småcell och småcelligcancer, äggstockscancer och olika typer av leukemi) och in vivo på olika experimentella modeller av körtelstumörer, sarkom, lymfom, leukemi och liten cancer).

Aktivitetsprofilen för bendamustin hydroklorid var tydlig i humana tumörceller och skilde sig från den för andra alkyleringsmedel.

Bendamustin hydroklorid visar ingen eller bara mild tvärresistens i humana tumörcellinjer med olika resistensmekanismer, vilket åtminstone delvis beror på interaktioner med DNA som varar längre jämfört med andra alkyleringsmedel. Dessutom har kliniska studier funnit att det inte finns någon fullständig korsresistens mellan bendamustin och antracykliner eller alkyleringsmedel eller rituximab. Men ett litet antal PA

Farmakokinetik

Distribution

Halveringstiden i fas 1 (t 1/2) efter intravenös 30-minuters infusion av bendamustin i en dos av 120 mg/m 2 kroppsytan var 28,2 min. Efter intravenös infusion av läkemedlet under 30 minuter var den centrala distributionsvolymen 19,3 L. Efter bolusadministrering av läkemedlet vid jämvikt var distributionsvolymen 15,8-20,5 L.

Mer än 95% av det aktiva substansen binder till blodplasmaproteiner (främst albumin).

Metabolism

Bendamustin hydroklorid metaboliseras huvudsakligen i levern. Huvudvägen för utsöndring av bendamustin hydroklorid från kroppen är dess hydrolys för att bilda monohydroxi- och dihydroxybendamustin.cytochrome P450 isoenzym cyp 1A2 är involverad i bildningen av N-esmetylbendamustine och metabolit-hydro-hydro-hydro-hydro-hydro-hydro-hydro-hydrovägen. Bendamustin metabolism inkluderar bindning till glutation. In vitro hämmar Bendamustine inte CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 och CYP ZA4.

Exkretion

Den genomsnittliga totala clearance efter en 30-minuters infusion av läkemedlet till 12 försökspersoner i en dos av 120 mg/m 2 var 639,4 ml/min. Cirka 20% av den administrerade dosen utsöndrades med urin inom 24 timmar.

Urinalt utsöndrade oförändrade bendamustina och dess metaboliter fördelas i minskande ordning enligt följande: monohydroxybendamustin & gt; Bendamustine & gt; dihydroxybendamustine & gt; oxiderad metabolit & GT; N-desmetylbendamustin.

Polära metaboliter utsöndras främst med gall.

Farmakokinetik i leverdysfunktion

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), Beta-fas halveringstid (T 1/2p), volym av distribution, avstånd och utsöndring.

Farmakokinetik i njurfunktion

Hos patienter med kreatinin clearance & GT; 10 ml/min (inklusive patienter på dialys) jämfört med patienter med normal lever- och njurfunktion fanns det inga signifikanta skillnader i: i beta-fas (T 1/2p), volym av distribution och utsöndring.

Äldre patienter

De farmakokinetiska studierna inkluderade patienter upp till 84 år. BIC-faktor har ingen signifikant effekt på farmakokinetiken hos bendamustin hydroklorid.

Kontra

Överkänslighet mot bendamustin hydroklorid och/eller mannitol; amningsperiod; allvarlig leverinsufficiens (bilirubinnivå & gt; 3,0 mg/dl); gulsot; allvarlig benmärgsundertryckning och markanta förändringar i antalet formelement i blodet (minskning i antalet leukocyter upp till & lt; 3 × 109 /l och /eller blodplättar & lt; 75 × 109 /l); kirurgisk ingripande mindre än 30 dagar före behandlingen; infektioner, särskilt de som åtföljs av leukopeni; vaccinationsperiod mot gul feber

Bieffekter ribomustin

De vanligaste biverkningarna med bendamustin hydroklorid är hematologiska biverkningar (leukopeni, trombocytopeni), hudtoxicitet (allergiska reaktioner), konstitutionella symtom (feber) och gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar).

CLAS /SYSTE-MA /ORGANISATION AV MEDDRA	Mycket ofta. ≥ 1/10	Ofta ≥ 1/100 till & lt; 1/10	Sällan ≥ 1/1000 Till & lt; 1/100	Sällan ≥ 1/10 000 till & lt; 1/1000	Mycket sällsynt & lt; 1/10000	Frekvens okänd (kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data)
Infektioner och angrepp	NOS-infektion. Inklusive opportunistiska infektioner (t.ex. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatit B)	Pneumo-cystisk Lunginflammation	Sepsis	Primär atypisk lunginflammation
En ny bildning av dobro- Kvalitativ, malign	Tumörlysisyndrom	Myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukemi
Blod och lymfsystem	Leukopenia nr*, trombocytopeni, lymfopeni	Blödning, anemi, Neutropeni	Pancytopeni	Besegra Benmärg	Hemolys
Immunsystem	NOS-överkänslighetsreaktioner *	Anafylaktisk reaktion, anafylaktoidreaktion	Anafylaktisk chock
Nervsystem	Huvudvärk	Sömnlöshet, Yrsel	Dåsighet, Afoni	Smakstörningar, parestesi, perifer sensorisk neuropati, antikolinergiskt syndrom, neurologiska störningar, ataxi, encefalit
På hjärtat	Hjärtfunktionsstörningar som hjärtklappning, angina pectoris, arytmier	Perikardiell effusion, hjärtinfarkt, hjärtsvikt	Takykardi	Förmaksflimmer
Kärl	Hypotension, hypertoni.	Akut cirkul- Vaskulär insufficiens	Flebit
Andningsorgan, bröst- och mediastinala organ.	Lungdysfunktion	Lungfibros
Gastrointestinala traktsjukdomar	Illamående, blu- Axel	Diarré, förstoppning, stomatit	Hemorragisk esofagit, gastrointestinal blödning.
Hud och subkutan vävnad	Alopecia, Hudstörningar Nas.	Erytem, dermatit, pruritus, maculopapu-lesional utslag, hyperhidrosis	Stevens-Johnson-syndrom, toxisk epidermal nekrolys, Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (klänningssyndrom)*
Störningar i reproduktionssystemet och bröstkörtlarna	Amenoré	Infertilitet
Hepatobiliary störningar	Leversvikt
Allmänna störningar, störningar på administrationsplatsen	Inflammation i slemhinnan, Svaghet, pyrexia.	Smärta, feber, uttorkning, anorexi.	Polyorganfel
Laboratorietester	Minskning av hemoglobin, ökning av kreatinin och urea	Höjning av alanin amino-trans-ferase/ Aspartat-amino-transferas, alkaliskt fosfatas, bilirubinnivå, hypokalemi
Njur- och genitourinary störningar	Njurfel

Nr - Inte på annat sätt specificerat.

* Kombinationsterapi med rituximab.

Det har varit isolerade rapporter om urticaria; lokal irritation och tromboflebit; mjukvävnadsnekros efter oavsiktlig administration utanför fartyget; pancytopenia; Hepatit B-virusreaktivering; Tumörlyssyndrom och anafylax.

Risken för myelodysplastiskt syndrom och akut myeloid leukemi ökas hos patienter som får alkyleringsmedel (inklusive bendamustin). Förekomsten av sekundära tumörer kan utvecklas flera år efter att kemoterapi har avbrutits.

Överdos

Den maximala tolererade dosen var 280 mg/m 2 30-minuters infusion av ribomustin en gång var tredje vecka.

Hjärthändelser med allmänna kriterier för toxicitet i grad 2 manifesterades av ischemiska EKG-förändringar och bedömdes som gränsdosrelaterad.

I en ytterligare studie med en 30-minuters infusion av ribomustin på dag 1 och 2 av kursen var tredje vecka var den maximala tolererade dosen 180 mg/m 2. Den dosbegränsande toxiciteten var trombocytopeni grad 4. Hjärtoxicitet var inte en dosbegränsande toxicitet i denna behandlingsregim.

Vid överdos är det möjligt att öka manifestationerna av biverkningar.

Terapeutiska åtgärder

Det finns ingen specifik motgift. För att korrigera hematologiska biverkningar kan benmärgstransplantation och transfusionsterapi (blodplättar, massa av röda blodkroppar) eller användning av hematologiska tillväxtfaktorer vara nödvändiga. Bendamustin hydroklorid eller dess metaboliter avlägsnas obetydligt under dialys.

Interaktioner med andra droger

Inga in vivo-studier har genomförts.

I samtidig användning av ribomustin med myelosuppressiva medel kan effekten av ribomustin och/eller läkemedel som påverkar benmärgen förstärkas. Administrering av all behandling som försvagar patientens allmänna tillstånd eller undertrycker benmärgsfunktionen kan öka de toxiska effekterna av ribomustin.

Samtidig användning av ribomustin med cyklosporin eller takrolimus kan leda till betydande immunsuppression med risk för lymfoproliferation.

Cytostatik kan minska antikroppsproduktionen efter vaccination med levande vacciner och öka risken för infektion, vilket kan vara dödligt. Risken ökas hos patienter med försvagade immunsystem som ett resultat av underliggande sjukdom.

Bendamustin metaboliseras av CYP 1A2-isoenzymet av cytokrom P450 (se avsnittet Farmakokinetik). Således finns det en potentiell interaktion med CYP 1A2-hämmare såsom fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir och cimetidin.

Förvaringsförhållanden

Förvara på en plats skyddad från ljus vid en temperatur som inte överstiger 25 ° с. Hålla utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Myelosuppression

Patienter som använder bendamustin kan utveckla myelosuppression, så det är nödvändigt att övervaka nivån på leukocyter, blodplättar, hemoglobin och neutrofiler minst en gång i veckan. Behandlingsförloppet med Ribomustin kan fortsätta om följande indikatorer: Leukocyter & GT; 4 × 109 / L och blodplättar & GT; 100 × 109 / L.

Infektioner

Infections with serious or fatal outcomes have been reported with bendamustine, including bacterial infections (pneumonia and sepsis) and infections caused by opportunistic microorganisms (opportunistic infections), such as pneumocystis pneumonia, varicella zoster and cytomegalovirus.After the use of bendamustine, mainly in combination with rituximab or obinutuzumab, Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inklusive dödsfall, har rapporterats.

Behandling med bendamust hydroklorid kan resultera i långvarig lymfocytopeni (& lt; 600/μL) och minskade CD4-positiva T-celler (T-helperceller) (& lt; 200/μL) i minst 7-9 månader efter avslutad behandling. används i kombination med rituximab. Patienter med leukopeni och låg CD4-positiva T-cellantal inducerade av bendamustinanvändning är mer mottagliga för att utveckla (opportunistiska) infektioner. Därför bör patienter övervakas för symtom på andningsbesvär under behandlingen. Patienter bör rådas att omedelbart rapportera alla nya tecken på infektioner, inklusive feber eller andningssymtom. Om det finns tecken på (opportunistiska) infektioner bör avbrott av bendamustin hydrokloridterapi övervägas.

När man ställer en differentiell diagnos hos patienter med ny eller förvärrad neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga tecken eller symtom, bör närvaron av progressiv multifokal leukoencefalopati utvärderas. Om PML misstänks bör lämpliga diagnostiska test utföras och bendamustin bör avbrytas tills närvaron av PML är utesluten.

Hepatit B-återaktivering

Återaktivering av hepatit B hos patienter med kronisk sjukdomskurs inträffar efter behandling med bendamustin hydroklorid. I vissa fall har akut leversvikt observerats, inklusive dödligt resultat. Innan behandlingen påbörjas med bendamustin hydroklorid bör patienter testas för HBV-infektion. Innan man startar behandling bör patienter med positiva testresultat för hepatit B (inklusive de med aktiv sjukdom) och patienter med positiva resultat för HBV-infektion under behandlingen konsultera en läkare (hepatolog). HBV-bärare som kräver behandling med bendamustin hydroklorid bör övervakas noggrant för symtom på aktiva manifestationer av HBV-infektion under hela behandlingsförloppet och flera månader efter terapiens slut.

Hudreaktioner

Hudreaktioner inklusive utslag, toxiska hudreaktioner och bullous exantem har rapporterats. Stevens-Johnson-syndrom, toxisk epidermal nekrolys och systemiska symtom (klädsyndrom) har rapporterats i samband med användningen av bendamustin hydroklorid, ibland med dödligt resultat.

Vissa reaktioner har inträffat när bendamustin hydroklorid användes i kombination med andra anticancermedel, så att kausalförhållandet inte kan fastställas tydligt. Hudreaktioner som har inträffat kan utvecklas med fortsatt behandling, och deras manifestationer kan förvärras. Om hudreaktioner utvecklas, bör ribomostin hållas kvar. Vid allvarliga hudreaktioner, när en kausal relation med Bendamustin misstänks, bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Hjärtstörningar

Under behandling med bendamustin hydroklorid bör patienter med hjärtsjukdom ha sina blodkaliumnivåer övervakas och använda kaliumpreparat om kaliumnivåer & LT; 3,5 mmol/L och elektrokardiografisk övervakning bör utföras.

Dödlig hjärtinfarkt och hjärtsvikt har rapporterats under behandling med bendamustin. Patienter med hjärtsjukdomar eller en historia av hjärtsjukdomar bör övervakas noggrant.

Illamående, kräkningar

Antiemetiska mediciner bör användas för symptomatisk behandling av illamående och kräkningar.

Tumörlysisyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats i kliniska studier. Det inträffar vanligtvis inom 48 timmar efter den första dosen av läkemedlet och kan utan behandling leda till OPN och död. Profylaktiska åtgärder såsom adekvat hydrering, noggrann övervakning av blodkemi (särskilt kalium- och urinsyranivåer) och användningen av hypouricemiska medel (allopurinol och razburicas) används före terapi.

Flera fall av Stevens-Johnson-syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats med samtidig användning av bendamustin och allopurinol.

Anafylax

Infusionsreaktioner på bendamustin har ofta inträffat i kliniska studier. Symtomen var vanligtvis milda och inkluderade feber, frossa, pruritus och utslag. Sällan har allvarliga anafylaktiska och anafylaktoidreaktioner inträffat. Efter den första behandlingscykeln bör patienter ifrågasättas om deras historia av symtom som är karakteristiska för infusionsreaktioner. För patienter med en historia av infusionsreaktioner bör åtgärder för att förhindra sådana reaktioner övervägas, inklusive användning av antihistaminer, antipyretik och kortikosteroider.

Patienter som har upplevt grad III eller högre allergiska reaktioner bör inte förskrivas läkemedlet.

Icke-melanom hudcancer

I kliniska studier noterades en ökad risk för hudcancer utan melanom (basalom och skivepitelcancer) hos patienter som fick terapi innehållande bendamustin. Periodiska hudundersökningar rekommenderas för alla patienter, särskilt de med riskfaktorer för hudcancer.

Preventivmedel

Bendamustin hydroklorid har teratogena och mutagena effekter. Kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder för att förhindra graviditet under behandlingen. Manliga patienter rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder under terapi och i 6 månader efter användning av läkemedlet. Innan behandlingen med bendamustin hydroklorid rekommenderas att överväga sperma-konservering på grund av möjligheten till irreversibel infertilitet.

Extravasation

Om extravasation inträffar bör infusionen stoppas omedelbart. Efter en kort strävan bör nålen dras tillbaka. Extravaseringsområdet ska kylas; Lyft armen där extravasation har inträffat. Användningen av kortikosteroider såväl som adjuvansbehandling ger inte betydande förbättringar.

Användning under graviditet eller amning.

Graviditet

Det finns otillräckliga data om användning av ribomustin under graviditeten. I prekliniska studier har bendamustin embryo/fetotoxiska, teratogena och genotoxiska effekter. Gravida kvinnor bör inte förskrivas läkemedlet förutom användning för viktiga indikationer. Kvinnan bör informeras om den potentiella risken för det ofödda barnet. Genetisk rådgivning krävs om graviditet inträffar under behandlingen.

Preventivmedel

Det rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder före och under behandlingen.

Manliga patienter rekommenderas att undvika faderskap under terapi och i 6 månader efter användning av läkemedlet. På grund av möjligheten till irreversibel infertilitet rekommenderas spermabevaring före behandling med bendamustin hydroklorid.

Amning

Det är inte känt om bendamustin passerar till bröstmjölk, därför är administrering av bendamustin hydroklorid under amning kontraindicerad (se avsnitt "Kontraindikationer"). Om det blir nödvändigt att använda bendamustin hydroklorid under amning, bör amning avbrytas.

Möjlighet att påverka reaktionshastigheten när man driver motortransport eller andra mekanismer

Ribomustine har en betydande effekt på förmågan att köra bil och andra mekanismer.

Ataxi, perifer neuropati och somnolens har rapporterats under behandling med rybomustin (se avsnitt "biverkningar"). Patienter bör varnas för att om sådana reaktioner inträffar, bör man driva motortransport och arbeta med andra mekanismer.

Hållbarhetstid

3 år.