Brist på protein S

Protein S-brist är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av minskad aktivitet hos protein S, ett plasmaserinproteas med komplexa roller i koagulation, inflammation och apoptos.[ 1 ] Protein S är ett antikoagulerande protein som upptäcktes i Seattle, Washington 1979 och uppkallades efter staden. Protein S underlättar verkan av aktiverat protein C (APC) på aktiverad faktor 5 (F5a) och aktiverad faktor 8 (F8a). Protein S-brist uppvisar karakteristiskt en oförmåga att kontrollera blodkoagulering, vilket leder till överdriven blodproppsbildning (trombofili) och venös tromboembolism (VTE).[ 2 ] Protein S-brist kan vara ärftlig eller förvärvad. Förvärvad brist beror vanligtvis på leversjukdom, nefrotiskt syndrom eller vitamin K-brist. Ärftlig protein S-brist är ett autosomalt dominant tillstånd. Trombos observeras vid både heterozygot och homozygot genetisk brist på protein S.

Epidemiologi

Medfödd protein S-brist är autosomalt dominant med variabel penetrans. Den årliga incidensen av venös trombos är 1,90 %, med en medelålder på 29 år. Protein S-brist kan förekomma i homozygot tillstånd, och dessa individer utvecklar purpura fulminans. Purpura fulminans uppträder under nyföddhetsperioden och kännetecknas av trombos i små kärl med kutan och subkutan nekros. Incidensen av mild medfödd protein S-brist uppskattas till 1 av 500 individer. Allvarlig protein S-brist är sällsynt, och dess prevalens i den allmänna befolkningen är fortfarande okänd på grund av svårigheten att diagnostisera detta tillstånd.

Protein S-brist är sällsynt hos friska individer utan tidigare venös tromboembolism. I en studie av friska blodgivare fann man att prevalensen av den familjära formen av protein S-brist låg mellan 0,03 och 0,13 %. [ 3 ] När en utvald grupp patienter med tidigare återkommande tromboser eller en familjehistoria signifikant för trombos undersöktes ökade incidensen av protein S-brist till 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Studier som rapporterar klinisk signifikans av sambandet mellan protein S-nivåer och risken för venös tromboembolism tyder på en minskning av tröskelvärdet för protein S-nivån som krävs för diagnos. Detta skulle i sin tur förändra sjukdomens prevalens. [ 6 ] Data från amerikanska och europeiska studier visade inga skillnader i prevalensen av protein S-brist. Prevalensen av protein S-brist är dock högre i den japanska befolkningen: den är 12,7 % hos patienter med VTE och cirka 0,48–0,63 % i den allmänna befolkningen. [ 7 ]

Protein S-brist är sällsynt hos den friska befolkningen. I en studie med 3 788 individer var prevalensen av familjär protein S-brist 0,03 till 0,13 %. Hos patienter med trombos eller återkommande trombos i familjen ökar incidensen av protein S-brist till 3 till 5 %.

Orsaker av protein S-brist

Protein S-brist kan vara medfödd eller förvärvad. Mutationer i PROS1-genen orsakar medfödd protein S-brist. [ 8 ] De flesta PROS-mutationer är punktmutationer, såsom transversionsmutationer, vilka producerar ett för tidigt stoppkodon och därmed resulterar i en förkortad protein S-molekyl. [ 9 ], [ 10 ] Mer än 200 PROS-mutationer har beskrivits, vilka kan leda till tre olika former av protein S-brist:

• Typ 1: En kvantitativ defekt som kännetecknas av låga nivåer av totalt protein S (TPS) och fritt protein S (FPS), med reducerade nivåer av protein S-aktivitet.
• Typ 2 (även känd som typ 2b): minskad S-proteinaktivitet med normala nivåer av TPS- och FPS-antigener.
• Typ 3 (även känd som typ 2a): en kvantitativ defekt som kännetecknas av normala TPS-nivåer men reducerade FPS-nivåer och protein S-aktivitet.

Protein S-brist är en autosomalt dominant sjukdom. Mutationer i en kopia hos heterozygota individer orsakar mild protein S-brist, medan individer med homozygota mutationer har allvarlig protein S-brist.

Orsakerna till förvärvade fluktuationer i protein S-nivåer kan vara:

• Behandling med vitamin K-antagonister.
• Kroniska infektioner.
• Allvarlig leversjukdom.
• Systemisk lupus erythematosus.
• Myeloproliferativa sjukdomar.
• Nefritiskt syndrom.
• Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). [ 11 ]
• Risken för venös tromboembolism (VTE) är också ökad hos patienter som tar p-piller och hos gravida kvinnor.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenes

Protein S är en icke-enzymatisk kofaktor till protein C i inaktiveringen av faktorerna Va och VIIIa, och har sin egen antikoagulerande aktivitet oberoende av protein C.

Protein S, liksom protein C, är beroende av vitamin K och syntetiseras i levern. I blodomloppet finns det i två former: fritt protein S och protein S bundet till komplementkomponenten C4. Normalt är 60–70 % av protein S bundet till komplementkomponenten C4, en regulator av den klassiska komplementvägen. Nivån av protein S som binder till komplementkomponenten C4 avgör innehållet av fritt protein S. Endast den fria formen av protein S fungerar som en kofaktor för aktiverat protein C (APC).

Normalt sett är nivån av protein S i plasma 80–120 %. Under graviditeten minskar nivån av både fritt och bundet protein S och är 60–80 % och lägre under den postoperativa perioden.

Protein S-brist ärvs autosomalt dominant. Bärare av genmutationen är ofta heterozygota, homozygota bärare är sällsynta. Det har visat sig att protein S-genen är belägen på kromosom 3. För närvarande är upp till 70 mutationer av protein S-genen kända. Ärftlig protein S-brist kan vara av två typer:

• Typ I - en minskning av nivån av fritt protein S associerat med komplementets C4-komponent, inom normala gränser;
• Typ II - minskade nivåer av fritt och bundet protein S. Enligt forskare är frekvensen av missfall 16,5 %. Dödfödslar är vanligare än tidiga missfall.

Heterozygot brist på plasmaprotein S predisponerar för venös tromboembolism och liknar protein C-brist inom genetik, prevalens, laboratorietester, behandling och förebyggande. Homozygot protein S-brist kan orsaka neonatal purpura fulminans, vilket kliniskt inte kan skiljas från homozygot protein C-brist. Förvärvad protein S- (och protein C-) brist uppstår vid disseminerad intravaskulär koagulation, warfarinbehandling och administrering av L-asparaginas. Diagnos ställs genom detektion av totalt och fritt protein S-antigen. (Fritt protein S är den form som inte är associerad med C4b-protein.)

Symtom av protein S-brist

Symtom hos patienter med heterozygot protein S-brist och milt minskad protein S-aktivitet kan variera i svårighetsgrad. Nästan hälften av alla individer med protein S-brist utvecklar symtom före 55 års ålder.[ 14 ] Venösa trombotiska händelser (VTE), inklusive parenkymala tromber, djup ventrombos (DVT), lungemboli (PE) och en predisposition för DIC, är vanliga kliniska manifestationer, där vissa patienter även upplever cerebral, splanknisk eller axillär ventrombos. Hos vissa kvinnor kan fosterförlust vara den enda manifestationen av protein S-brist. Ungefär hälften av dessa återkommande VTE-episoder inträffar i frånvaro av allmänna riskfaktorer för trombos. Variabilitet i risken för trombotiska händelser hos bärare av protein S-mutationer kan bero på olika funktionella konsekvenser av PROS1-mutationer, ofullständig penetrans av genen, exponering för trombotiska riskfaktorer och miljömässiga eller andra genetiska faktorer. [ 15 ] En familjehistoria av trombos tyder på ärftlig trombofili. Trombos före 55 års ålder eller återkommande trombos tyder på ett ärftligt trombofiliskt tillstånd såsom protein S-brist.

Allvarlig protein S-brist, som är ett resultat av medfödda homozygota mutationer, manifesterar sig hos nyfödda kort efter födseln och har ett karakteristiskt purpura fulminans-mönster. Drabbade individer överlever sällan in i barndomen utan tidig diagnos och behandling.

Diagnostik av protein S-brist

Diagnostiska tester för protein S-brist utförs med hjälp av funktionella analyser, inklusive koagulationstester och enzymlänkad immunosorbentanalys (ELISA), för att bestämma protein S-aktivitetsnivåer.[ 16 ]

S-antigenprotein

Protein S-antigen kan detekteras som totalt antigen eller fritt protein S-antigen. Den fria formen av protein S är funktionellt aktiv. Både fritt och totalt protein S kan mätas med ELISA.

Funktionellt protein S

Funktionella analyser för protein S är indirekta och förlitar sig på förlängningen av blodkoagulationen på grund av bildandet av aktiverat protein C (APC) och dess funktion i analysen.

Många tillstånd minskar nivån av protein S i blodet, både i antigen- och funktionstester. Dessa inkluderar:

• K-vitaminbrist.
• Leversjukdom.
• Antagonism med warfarin minskar protein S-nivåerna.
• Akut trombos.
• Graviditet.

Plasmaprotein S-nivåerna varierar med ålder, kön och genetiska eller förvärvade faktorer såsom hormonstatus eller lipidmetabolism.[ 17 ] Totala och fritt protein S-nivåer är lägre hos kvinnor än hos män, även om totala protein S-nivåer ökar med åldern, och detta är mer uttalat hos kvinnor på grund av hormonella avvikelser. Fritt protein S-nivåer påverkas inte av ålder. Viktigast av allt är att falskt lågt funktionellt protein S kan observeras hos patienter med faktor V Leiden, en sjukdom som försämrar protein C-funktionen. Flera nya kommersiella analyser finns tillgängliga för att noggrant detektera protein S-brist i faktor V Leiden efter utspädning av testplasman.[ 18 ],[ 19 ]

Protein S-brist klassificeras av International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) i tre fenotyper baserat på fritt och totalt protein S-antigen och funktionell S-proteinaktivitet, vilket diskuteras i etiologiavsnittet.

Typ 2-brist är sällsynt. Typ 1 och 3 är de vanligaste.

Totalprotein S-tester ger utmärkta resultat men kan inte detektera protein S-brist typ 2 och 3. Fritt protein S-test kan vara ett användbart alternativ, även om de saknar reproducerbarhet. Mätning av APC-kofaktoraktivitet kan användas som en indirekt indikator på protein S-brist, även om dessa analyser har en hög andel falskt positiva resultat.

Mutationsanalys av PROS1-genen kan vara viktig vid diagnos av protein S-brist, och ISTH upprätthåller ett register över dokumenterade mutationer.

Hemostasanalys (enligt ISTH): Diagnos av PROS1-mutationer utförs med hjälp av DNA-sekvensering eller PCR-amplifiering (polymeraskedjereaktion) och analys följt av gelelektrofores.

Behandling av protein S-brist

Patienter med protein C- och S-brist är refraktära mot natriumheparin och trombocythämmande medel. Vid akuta trombotiska komplikationer är dock användning av natriumheparin och därefter lågmolekylära hepariner motiverat. Fryst plasma i kombination med natriumheparin används som källa till protein C och S. Warfarin används under lång tid utanför graviditet vid trombofili.

Protein S-brist behandlas för akut venös tromboembolism. Hos asymptomatiska bärare utan trombotiska händelser kan profylax användas. Behandling av akut trombos är densamma som för alla akuta episoder av venös tromboembolism, beroende på sjukdomens svårighetsgrad och hemodynamisk stabilitet. Behandling av VTE består av antikoagulantiabehandling såsom heparin (lågmolekylärt heparin eller ofraktionerat), en vitamin K-antagonist eller ett direkt oralt antikoagulantia (DOAC). Initial heparinbehandling kan inkludera intravenöst ofraktionerat heparin eller subkutant lågmolekylärt heparin (LMWH). Heparin bör ges i minst fem dagar, följt av en vitamin K-antagonist eller ett direkt oralt antikoagulantia (DOAC). [ 20 ]

Patienter med kongenital protein S-brist får vanligtvis antikoagulationsbehandling under en längre period tills koagulationsaktiviteten har stabiliserats i minst två dagar i följd. Profylaktisk antikoagulation med warfarin fortsätter i 3–6 månader efter den trombotiska händelsen och bör förlängas hos patienter med samtidiga blödningsrubbningar.[ 21 ] Livslång behandling rekommenderas om den första trombotiska episoden är livshotande eller inträffar på flera eller ovanliga platser (t.ex. hjärnvener, mesenterialvener). Livslång antikoagulation rekommenderas inte om den trombotiska händelsen utlöses av en större händelse (trauma, kirurgi) och trombosen inte är livshotande eller involverar flera eller ovanliga platser.

Profylaktisk behandling bör också ges till patienter med protein S-brist som är exponerade för riskfaktorer för trombotiska händelser, såsom flygresor, kirurgi, graviditet eller långvariga perioder av immobilisering. Under graviditet bör patienter i första trimestern eller efter 36 veckor behandlas med lågmolekylärt heparin snarare än warfarin för att minska risken för blödning hos foster och modern.[ 22 ]