Patogenes av tuberkulos

Utveckling av tuberkulös inflammation beror på reaktiviteten och tillståndet för dess skyddande krafter, virulens hos Mycobacterium tuberculosis och varaktigheten av deras uthållighet i lungorna. Inverkan av olika faktorer på infektion kan hänföras till en mängd olika vävnader och cellulära reaktioner i andnings avdelning, där specifika förändringar är kombinerade med icke-specifika, ett eller annat sätt påverkar manifestationen och resultatet av huvudprocessen.

Varje steg är en komplex strukturell omlagring av olika kroppssystem och organ av andning, åtföljs av djupgående förändringar i metaboliska processer, intensiteten av metaboliska reaktioner andnings avdelning, reflekteras på morphofunctional tillstånd dess cellulära och icke-cellulära element. Det är viktigt att studera de tidigaste mekanismerna för utveckling av tuberkulosinflammation som upprättats under senare år.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Störningar av mikrocirkulation och tillstånd av luftblodsbarriär

Redan en dag efter intravenös injektion av Mycobacterium tuberculosis i lungorna hos möss finns det karakteristiska förändringar i mikrovaskulaturen: expansionsprofiler kan observeras vaskulära kapillär nätverks sladzhirovanie erytrocyter parietal läge polymorfonukleära leukocyter. Elektron-mikroskopisk analys av den endoteliala beklädnaden av lungkapillärerna observerade aktiverings lyuminarnoy cellytan, intracellulära ödem symptom av desorganisation micropinocytic vesiklar och deras fusion till stora vakuoler. Mark ödematös, upplyst endotelial cytoplasma placerar parusoobraznye utsprång formade som varierar från mängden och storleken av mikrokärl. I vissa fall har delaminering observer lokalt på sina cytoplasmiska processer för att vara basalskiktet, förtjockning den senare och lossning.

Oberoende av den administreringsväg av Mycobacterium tuberculosis i alla modellexperiment under de första 3-5 dagarna observerade ökningen i blodbarriären permeabilitet, vilket framgår av ansamling av vätska i interstitium, intracellulära ödem utveckling inte bara endoteliala utan även alveolocytes typ 1 (A1). Förändringar påverkar deras cytoplasmiska processer där det finns delar av den upplysta, ödematös cytoplasma kan utbuktande intraalveolär utrymme.

Inom området för Mycobacterium tuberculosis och generalisering av pneumonisk foci bildning av primära aggregat granulomatös mononukleära och polymorfonukleära leukocyter A1 bestämda med kraftigt förtjockade, ibland förstörda cytoplasmiska processer, en bar delar av det basala membranet. I många alveolocyter av typ 2 (A2) uppträder svullnad av apikal mikrovilli. Ojämn expansion av mitokondriella profiler och det cytoplasmatiska nätverket. Hyperhydreringstillstånd alveolära epitelceller ställen åtföljs av utsläppandet av vätska, plasmaproteiner och cellulära element i den inflammatoriska vnutrial-veolyarnoe utrymme.

Moderna studier av mikrocirkulation har gjort det möjligt att etablera ledande roll i kärlsystemet vid utvecklingen av de initiala faserna av inflammation. Stimuleras av cytokiner, utsöndrar endotelet biologiskt aktiva substanser - limmolekyler (selektintegriner). Olika mediatorer (arakidonsyrametaboliter) och tillväxtfaktorer, syreradikaler, kväveoxid, etc., vilket ger interaktion mellan endotel- och polymorfonukleära leukocyter och mellan andra cellulära element av inflammation. Det har fastställts att L-selektin medierar den så kallade "rullande neutrofil" -effekten. är den initiala fasen av vidhäftning av dessa celler till endotelet. En annan art av selektin är P-selektin - efter exponering för endotelceller translateras histamin- eller syremetaboliter till deras yta, underlättar vidhäftningen av neutrofiler. E-selektin detekteras också på ytan av cytokinaktiverade endotelceller; han är involverad i processen med endotel-interaktion av postkapillära venules med T-lymfocyter.

Cytokiner. Mono- och allokerade polynuclears förorsaka omstrukturering av cytoskelettet av endotelceller, vilket resulterar i deras minskning och öka kapillär permeabilitet. I sin tur, passagen-polymorfen noyadernyh leukocyter genom väggen av blodkärlet kan den åtföljas av skador och ökad permeabilitet för vätske- och plasmaproteiner och förändringar i sammansättningen eller aktiviteten av adhesionsmolekyler resulterar i förbättrad migrering av monocyter och lymfocyter, om ytterligare utveckling av den inflammatoriska responsen. Förekommer i luftvägarna som svar på Mycobacterium tuberculosis, det påverkar alla strukturer i andnings avdelningen.

Under bildandet och mognad av tuberkulgranuler, d.v.s. Vid det andra utvecklingsstadiet av en specifik process växer störningar i strukturen hos interalveolär septa. Ödem, cellproliferation och fibrillogenes i interstitium förändrar signifikant det morfofunktionella tillståndet i respiratorisk epitel, särskilt nära foci av den inflammatoriska reaktionen. Överträdelser av villkoren för mikromiljön och vitala funktioner hos alveolocyter påverkar funktionellt tillståndet hos den luftmemiska barriären och gasutbytet i lungorna.

Tillsammans med de ovan nämnda förändringarna mezhalveolyarnyh partitioner i ödemområdet drar till sig uppmärksamhet uttryckt destruktiva förändringar av det alveolära epitelet, som kan spåras till dess betydande längd. De påverkar båda typerna av alveolocyter och har en riktning - ödemsvullnad av intracellulära organeller, vilket leder till störning av funktionen och sedan till celldöd. Fragment av förstörda alveolocyter. Inklusive A2, kan detekteras i intra-alveolärt innehåll. Här anordnade makrofag element polymorfonukleära leukocyter, samt en signifikant mängd av röda blodceller och eosinofiler, vilket återspeglar en hög permeabilitet av kapillären nätet. Bland de förstörda cellerna bestäms filamenten av fibrin och deras konglomerat.

I alveolerna, bevara luft, du kan även se tecken på svullnad av vävnader och cellstrukturer mezhalveolyarnyh partitioner. Vidare, på ytan av alveolära epitel- inträffa puzyreobrazovaniya processer som återspeglar de initiala skedena av blodnedbrytning barriär och "översvämning" av alveolerna. Vid slutsteget av tubercular inflammation observerade en progressiv ökning av degenerativa och destruktiva förändringar i de strukturella komponenterna i de terminala delarna av lungan, särskilt i de områden av lungparenkym gränsar kaseös nekrotiska härdar eller härdar av lunginflammation tuberculosis. Störningar av mikrocirkulatorisk kanal är utbredd.

Transkapillär passage av blodplasmaproteiner underlättar enkel införing i interstitium av cirkulerande immunkomplex (CIC) för att underlätta utplaceringen i det båda immunologiska och sekundära immunpatologiska reaktioner. Den sistnämnda rollen i patogenesen av tuberkulos är bevisad, och den beror på den intrapulmonala depositionen av CEC. En defekt i fagocytsystemet, en obalans i framställning av cytokiner. Reglera intercellulära interaktioner.

Området för den pulmonella parenkymet luften reduceras till en 30% cut-off området, dess sektioner alternerar med zoner uttryckt intraalveolär ödem, atelektas och distelektaza, emphysematous expansion av alveolerna. Trots den progressiva karaktären av obehandlad tuberkulär inflammation sker kompensationsregenerativa processer i den lungparenkym som är fri från foci. Enligt vår forskning, i perifocal inflammation i den funktionella aktiviteten av A2-zonen syftar huvudsakligen till att upprätthålla integriteten i det alveolära epitelet, återställande av populationer A1, den mest känsliga för verkan av tuberkulösa processfaktorer. Det faktum att A2 deltar i processerna för regenerering som en cellulär källa till respiratorisk epitel är nu allmänt accepterad. På uttalad ökning A2 proliferativ aktivitet i dessa zoner som avslöjar 6-10 indikerar intilliggande unga alveolocytes - "renal tillväxt" som har samma kärnstruktur väl utvecklad, avsevärt innehåll i cytoplasman och mitokondrierna polyribosomer litet antal sekretoriska granuler. Ibland i dessa celler kan du se siffrorna för mitos. Samtidigt är alveolocyter av mellanliggande typ som återspeglar omvandlingen av A2 till A1, extremt sällsynta. Upprätthålla en funktion gasutbyte organ inträffar på grund av hypertrofi av alveolara A2 bildning och transformation tillväxt punkter A1 i avlägsna delar av den pulmonella parenkymet. Här observeras de ultrastrukturella tecknen på den aktiva sekretoriska funktionen hos A2.

Dessa data korrelerar med resultaten av elektronmikroskopisk undersökning av alveolärt epitel i operationsmaterialet. Hos patienter med läkning av infektion med tuberkulosinfektion bildas adenomatösa strukturer som liknar alveolära kurser. Cellerna som har dem har en ultrastruktur av A2, som bevarar enkel-sekretoriska granuler. Det är karakteristiskt att omvandlingen av A2 till A1 inte uppstår (inga alveolocyter av mellanliggande typ detekteras), vilket inte tillåter att relatera dessa strukturer till nybildade alveoler, vilket vissa författare noterar.

Återvinningsprocesser i andnings epitel, var bildningen alveolocytes övergång observerades endast i den mer avlägsna lungparenkym, vilka definierar nodulära utväxter alveolocytes motsvarande "njure tillväxt." Här realiseras lungens huvudsakliga gasutbytesfunktion, cellerna i luftblodspärren har en välutvecklad ultrastruktur med ett stort antal mikropinocytosvesiklar.

Studiet av olika modeller av tubercular inflammation visade att utvecklingen mot bakgrund av specifik inflammation i samband inte bara med vissa destruktiva förändringar i andnings avdelningen direkt i mitten av infektion, men det påverkar alla lung parenkymet, där det finns tecken på mikrocirkulation störningar. ökning av permeabiliteten hos blodkärl i interalveolär septa. Med utvecklingen av den inflammatoriska processen ökar ödemfenomen, vilket påverkar alveolocyternas tillstånd, särskilt A1. Lumen av många alveoler är delvis eller fullständigt fyllda med vätska och cellulära element av inflammation. Hypoxi och fibrotiska förändringar interalveolar septa gasutbyte återspeglas i blod barriärfunktion leda till andningssvikt och död av försöksdjur.

[7], [8], [9], [10]

Lungans makrofager roll

Lung Makrofager är en enda komponent för alla kroppens system mononukleära fagocyter härledda från benmärg pluripotenta stamceller. När man delar en stamcell, produceras monocytprekursorer, monoblaster och promonocyter. Monocyter cirkulerar i blodet och går delvis ut i lungans interstitiella vävnad, där de i någon tid kan vara i ett inaktivt tillstånd. I närvaro av inducerare av differentiering de aktiveras, flyttar till ytan av respiratoriska och bronkiala epitelet, som passera genom flera stadier av mognad, passande, respektive i alveolära makrofager och bronkial. Huvudfunktionen hos dessa celler är absorptionsfunktionen, som är relaterad till deras förmåga att fagocytos ett främmande material. Att vara en av faktorerna för kroppens naturliga resistens skyddar de de lungregioner som först kommer i kontakt med mikrober och abiogena medel, dvs bibehålla steriliteten hos lungens epitelfodring under hela dess längd. Det mesta av det främmande materialet, såväl som fragment av förstörda cellkomponenter väsentligen fullständigt digererad efter konjugering fagosomnoy makrofag vakuoler (necrophagia, hemosiderophages) med lysosomer innehållande proteolytiska enzymer. För lungmakrofager kännetecknas av hög halt av surt fosfatas, icke-specifik esteras, katepsin, fosfolipas A2, och Krebs cykelenzymer, speciellt succinat. Samtidigt vet vi att ett antal patogener av infektionssjukdomar, särskilt M. Tuberculosis, länge kan kvarstå i cytoplasman hos alveolära makrofager, eftersom de har mycket resistenta cellväggar, motsatta effekten av lysosomala enzymer. I modellexperiment, i obehandlade djur, trots den uttalad aktivering av surt fosfatas och andra hydrolaser i cytoplasman hos alveolära makrofager förvaltar observera viss proliferativ aktivitet av Mycobacterium tuberculosis och bildande agent kolonievidnyh små kluster.

Den låga mikrobicida aktiviteten hos lungmakrofager är associerad med organspecifika egenskaper hos fagocyter, eftersom de fungerar i ett medium med hög syrehalt. Energiprocesserna i sin cytoplasma stöds huvudsakligen på grund av oxidativ fosforylering lipoprotein katabolism är förbunden med en av de viktigaste funktionerna hos dessa celler som ingår i pulmonärt ytaktivt medel. Utvinning av energi, lokalisering av oxidativa processer påverkar mitokondrialsystemet, vars utveckling hör samman med fagocytens funktionella tillstånd. Här lokaliserad superoxiddismutas - antioxidant enzymer som katalyserar dismutation av singlettsyre som produceras under passagen av elektroner i andningskedjan. Detta särskiljer radikalt makrofager från lungorna från polymorfonukleära leukocyter, vilka mottar syre och bioenergi huvudsakligen på grund av glykolys. I det senare fallet substratet direkt klyvningen sker i cytosolen och aktiverat syre och formas med användning av myeloperoxidas väteperoxid utgör en viktig potentiell baktericid effekt på bakterier.

Låg biocidprodukter lungmakrofager kan ses som ett slags betalning för anpassning till driften av aeroba förhållanden. Uppenbarligen därför bekämpar mykobakterier tuberkulos bärs tillsammans med polymorfonukleära leukocyter och monocyter exudat (även kallad makrofag inflammation). Pathogenetically viktigt att inte alla lungmakrofager, grep Mycobacterium tuberculosis, tas bort från lungsurfaktant och drift av bronkialsekret - en del av dem utvecklade i mellanrummen, är att utgångspunkten för bildandet av de karakteristiska cellkluster - granulom.

Att komma in i interstitium, rik på blodkärl, makrofager i lungorna med ofullständig fagocytos börjar producera inflammatoriska cytokiner. Aktivera det intilliggande endotelet. På membranen hos den senare ökar uttrycket av immunglobuliner, med hjälp av vilket selektiv vidhäftning av monocyter utförs. Genom att lämna kärlbädden omvandlas dessa celler till makroder av exudat, vilka producerar inflammatoriska mediatorer, som lockar inte bara mono- men även polynukleära ämnen till fokus.

Samtidigt kommer signalen för utvecklingen av den granulomatösa reaktionen från sensibiliserade T-lymfocyter, effektorerna av överkänslighet hos den försenade typen, bland lymfocyterna. Som dessa celler börjar producera, faktorn som hämmar migrationen av monocyter och IL-2, är av stor betydelse för granulomogenesen. De påskyndar tillströmningen och fixar monocyterna i infektionens fokus, reglerar deras omvandling till fagocytiska, utsöndrande och antigenpresenta makrofager.

Det är nödvändigt att betona det. Att cellulär försvarsmekanism av andningssystemet från penetration av patogenen, granulomatös reaktion i tuberkulös lunginflammation i slutändan återspeglar misslyckandet av mononukleära fagocyter i kampen mot Mycobacterium tuberculosis. Därför tvingas makrofagerna fortlöpande (öka antalet populationer) och differentiera till större fagocyter (öka proteolysens kvalitet). Vad är jätteceller som främmande kroppar. De fagosomer sista under ett elektronmikroskop, kan du se inte bara Mycobacterium tuberculosis, men också stora apoptotiska celler och fragment av förstörda polymorfonukleära leukocyter. Vid samma ultrastrukturella tecken på proteolytisk aktivitet (grad av utveckling av det lysosomala apparaten) i dessa fagocyter per enhetsarea av cytoplasman inte signifikant skilja sig från den single-core. I detta avseende är lungmakrofager ständigt dras till mitt polymorfonukleära leukocyter, som har en högre biocid. Aktivering av den senare åtföljs av frisättningen i den extracellulära miljön av en signifikant mängd hydrolaser och oxidanter, vilket leder till sönderdelning av vävnader. Bildandet av fallmassor i centrum av fokuset.

De mest uttalade metaboliska störningar observerade hos patienter med akut progressiva former av lungtuberkulos, som inträffar med en dominans av exsudativ och alterative inflammatoriskt svar, med över progressiva former av lungtuberkulos kännetecknas, som regel, uttryckt T-cell immunosuppression. Undertryck av T-cellimmunitet, uttalad lymfopeni leder till störning av intercellulära interaktioner, inhibering av granulomatös reaktion.

Brist på aktiverade monocyter och lymfocyter, i kombination med deras morfofunktionella insufficiens, kan vara en konsekvens av ökad apoptos. Ojämlikheten hos cytokiner som uppstår i sådana fall kan fungera som en markör för en defekt i immunsystemet. Processen för apoptos är karakteristiska morfologiska särdrag: kondensation av kromatin i kärnmembranet, kärnsystemet nedbrytning bildas cellfragment (apoptotiska kroppar) och deras fagocytos av makrofager.

Med funktionerna i fungerande lungmakrofager associeras inte bara deras förmåga att fagocytos, men också till utvecklingen av ett stort antal cytokiner som krävs för aktivering och reglering av många extracellulära reaktioner och processer som äger rum i hjärtat av tubercular inflammation. Med deras hjälp utförs autouppdatering och differentiering av mononukleära celler, cell-cell interaktioner konstruerat en särskild process och förnyelse.

Universell mediator av intercellulära interaktioner är IL-1, vars mål är lymfocyter, polymorfonukleära leukocyter, fibroblaster. Endotelcellyter och andra cellulära element. I detta fall, den sekretoriska funktionen hos makrofager ljus baserat på principerna för självreglering när samma celler isolerades inte bara styr extracellulära processer, men även inhibitorer, som blockerar deras verkan. Sekretoriska makrofager i deras ultrastrukturella organisation skiljer sig signifikant från fagocytiska. De innehåller sällan fagosomvakuoler och sekundära lysosomer, men de har en utvecklad vesikulär apparat och andra ultrastrukturella tecken på utsöndring. Särskilt väl uttrycks de i epithelioida celler, som tillhör de hyperaktiva sekretoriska makrofagerna.

Vissa steg av differentiering av lungans makrofager kan tydligt spåras under ljuset och speciellt elektronmikroskopet i materialet av bronchoalveolär spolning. Beroende på organisationsstruktur kärnan och cytoplasman bland dem definiera unga, icke-aktiverade och biosyntetiseras mononuk-Leary, liksom mogna och fagocytiska makrofager utsöndrar. Unga icke-aktiverade celler (15-18 mikron i diameter) utgör vanligtvis ungefär 1/5 av alla makrofagelement. De har en rundad kärna med släta konturer: cytoplasman är svagt basofil, innehåller inga inklusioner. Under elektronmikroskopet i dessa celler ses sällsynta profiler av det cytoplasmiska nätverket och mitokondrier, flera små lysosomliknande granuler och fria ribosomer.

Aktiverade biosyntetiska makrofager har större storlekar (18-25 mikron i diameter), kärnan skiljer sig i vågiga konturer och en distinkt nukleol. De har en basofil cytoplasma, som innehåller utvecklade långa tubuli i det granulära cytoplasmiska nätverket och många polysomer. Element av det lamellära komplexet detekteras samtidigt i två eller tre zoner, där primära lysosomer ackumuleras. Sekundära lysosomer representeras av enskilda inklusioner; Fagosomer detekteras sällan, vilket återspeglar cellens beredskap till fagocytfunktion.

Diameter av mogna makrofager ljus varierar över ett brett intervall (30-55 mikron), beroende på aktiviteten och funktionella orienterings celler. De största storlekarna är kännetecknande för makrofager med uttalade strukturella drag av fagocytos. Ytan av dessa celler bildar många mikrovyrosty och långa pseudopods. Oval eller cirkulär kärna ofta acentrisk har vågiga konturer. En betydande mängd av kondenserat kromatin ligger nära kärnmembranet, nucleolus små (1-1,2 mikron). I cytoplasman bestäms genom att införliva korta tubuli granulär cytoplasmisk nätverk, tank och vakuoler plattan komplexa, fria ribosomer. Cellerna innehåller en avsevärd mängd mitokondrier, primära (0,5-1 mikron) och sekundära (1,2-2 mikron), lysosomer, och som skiljer sig i storlek och antal fagosomnye vakuoler. Den senare innehåller fragment av förstörda cellelement och Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamellära inklusioner fosfolipid karaktär ( "fosfolipofagi") och / eller granuler av neutralt fett ( "lipofagi"), dammpartiklar, tobak tjära, kaolin ( "coniophage "" rökare s makrofager ").

När ett permanent föremål visas multinukleära fagocytiska makrofager (mer än 70 mikrometer i diameter) med fem eller fler kärnor. Typiska celler av främmande kroppar - den sista etappen av differentiering till makrofager fagocytisk funktion - definiera en del av granulom och granulationsvävnad tuberkulosskador. Makrofager i lungorna med uttalad sekretorisk aktivitet (25-40 mikron i diameter) brukar inte ha typiska pseudopodier. Naturen på ytan kan jämföras med fin lacy robusthet. Bildad av många, relativt korta mikrotillväxter. En rundad eller oval kärna innehåller en liten mängd kondenserad kromatin, en klar stor nukleolus (1,5-2 μm). Transparent cytoplasma innehåller praktiskt taget inte stora inklusioner. Korta trummor granulär cytoplasmisk nätverks representeras av enskilda profiler, medan den väl utvecklade uppsättning plattelement - talrika vakuoler och vesiklar med en elektrontransparent eller osmiophil innehåll. Samma strukturer detekteras i ektoplasmen, där de sammanfogar direkt med plasmolemmen. Även hos rökare med erfarenhet, där alla fagocytiska celler innehåller karaktäristiska inklusioner av tobakstjära. Utsöndrande makrofager har ett litet antal sekundära lysosomer och enskilda fagasmliknande formationer, d.v.s. Absorberar praktiskt taget inte det främmande materialet. Makrofager med ultrastrukturella tecken på sekretorisk aktivitet under normala förhållanden är inte mer än 4-8% i bronkoalveolärspolning. Eftersom funktionen hos dessa celler är associerad med metabolism, syntes och frisläppande i extracellulär medel biologiskt aktiva substanser in, eventuella brott mekanismer av specifik och icke-specifik försvars leder till en ökning av deras antal, bildning av makrofager med ökade sekretoriska kapacitet - epitelioida celler. De bildar symplasts eller erhållna oavslutade mitosdelning omvandlas till karaktäristiska multinukleära celler Pirogov-Langhans - slutlig differentiering till makrofager sekretorisk aktivitet.

Beroende på motståndet hos organismen, arten av åtgärden, processerna för transformationsbetingelser mikromiljö fagocytisk kapacitet, eller antigen sekretorisk aktivitet har sina egna egenskaper. Det visas att beräkningen av den relativa procentuella innehållet i bronkoalveolär lavage morphofunctional typ makrofager (makrofag definition formel) hjälpmedel i den differentiella diagnosen av tuberkulos och andra lung granulomatos, gör det möjligt att utvärdera effektiviteten av den etiotropic terapi.

Förhållandet mellan antalet aktivt fagocytiska makrofager och syntetiserande ljus inte bara återspeglar den typ av vävnadsreaktionen till tubercular inflammation i området, men kan vara en indikator på aktiviteten för den patologiska processen. Problemet med fullständighet av fagocytos i tuberkulos är också relevant. Resultaten av våra studier av det experimentella och kliniska materialet visar att resultatet av interaktionen mellan fagocytos och orsaksmedlet beror på makrofagens funktionella tillstånd och de biologiska egenskaperna hos mikroorganismen.

Det ytaktiva systemets tillstånd

Advances experimentella och teoretiska riktningar i studiet av pulmonära ytaktiva det möjligt att formulera den aktuella förståelsen av ytaktivt ämne är ett multikomponentsystem som cellulära och icke-cellulära element, strukturella-funktionella integritet som ger normala biomekanik andning.

Hittills, samlat en viss mängd faktamaterial, framgår inte bara av de avsevärda möjligheter surfaktantsystemet anpassningsåtgärder i en djupgående omstrukturering av lungventilation och hemodynamik, men uttrycks också känsligheten hos dess komponenter till många negativa faktorer av process tuberkulos, den särskilda karaktären hos vilken bestäms av varaktigheten av persistens av patogenen, böljande förloppet av processen , djupa störningar mikrovaskulaturen. Den observerades med förändringar påverkar inte bara bildandet zonen av foci av infektion, utan också fjärr aktiva driftspartierna av den pulmonella parenkymet. I detta sammanhang är det viktigt att utvärdera användbarheten av morfologiska och funktionella komponenter av olika ytaktiva system markerar de de förändringar som skulle kunna användas för att diagnostisera sjukdomar i andningsfunktionen surfaktantzavisimyh och korrigering i rätt tid.

De tidigaste tecknen på förstöring av det lungaktiva surfaktanten kan observeras i modellförsök med hjälp av speciella metoder för fixering av lungan. I början av utvecklingen av tuberkulär inflammation är de lokala i naturen och uttrycks huvudsakligen inom områdena intraalveolärt ödem. Under elektronmikroskopet är det möjligt att observera olika skeden av exfoliering och förstörelse av den yttre filmen - ytaktivt membran av det edematösa vätskan. Dessa förändringar manifesterar sig fullt ut i fokusen på tuberkulär inflammation, där materialet i det förstörda ytaktiva ämnet är allmänt identifierat i sammansättningen av intra-alveolärt innehåll.

De noterade förändringarna i den extracellulära beklädnaden av alveolierna äger rum inom olika bakteriella lunginflammationer. I detta fall del A2. Främst i perifokala alveoler, utför kompensationsproduktion av ytaktiva ämnen. En annat mönster observeras i andningsvägarna i utvecklingen av inflammation av tuberkulos har varit patogenen har en negativ effekt på de processer av intracellulär syntes av ytaktivt medel. Direkt injektion av Mycobacterium tuberculosis i lungan hos hundar (punktera bröstet) visade att störningar av de cytoplasmiska nätverksprofiler som observerats i mitokondrier och A2 under de första 15-30 minuter; Efter några timmar vid infektionsstället förstörs alveolocyterna fullständigt. Snabb utveckling av en brist på ytaktiva medel leder till en minskning av alveolerna och den snabba spridningen av den inflammatoriska processen till den omgivande parenkymen. I anslutning till hemmen av alveolerna domineras av små, unga A2 med en enda liten sekretoriska granuler eller stora celler med tecken på vakuolisering av intracellulära strukturer, ibland med helt förstörda cytoplasman. I alveolocytes, där det finns element utvecklade cytoplasmisk nätverket och plattuppsättning avslöjade enorma osmiophilic lamellkroppar (OPT). Vilket indikerar en fördröjning (inhibering) avlägsnande av intracellulärt ytaktivt medel på alveolens yta.

Matematisk modellering av den sekretoriska funktionen hos A2 i de fria sätena i lungparenkym med ökad funktionell belastning visade att trots en ökning av tätheten och överflöd av mogna sekretoriska granulat, gjorde reservpotentialen hos befolkningen inte förändras nämnvärt. Det har fastställts. Som under förhållanden av ökad vaskulär permeabilitet, förändrar utvecklingen av hypoxi och fibrotisk mezhalveolyarnyh partitioner störde balansen i processen med att lägga och mognaden av det skyddade området i dominansen av den senare. Accelererad mognad OPT leder ofta till en ökning av sekretoriska granuler sammansatta av en elektrontransparent substans matrisen, samtidigt som innehållet i osmiophil ytaktiva materialet kan vara försumbar; Det lamellära materialet av ytaktiva ämnen är löst packat och upptar endast 1 / 3-1 / 5 av volymen av den sekretoriska granulen. Brott mot de första faserna av utsöndring kan förklara utseendet av ett signifikant antal A2 med vakuolerad OPT. Sådana celler har typiskt ultrastrukturella tecken på nedbrytning (blekning cytoplasmisk matris, ödematös svullnad av mitokondrier, tubuli och lamellär cytoplasmisk komplext nätverk) som indikerar den dämpning av intracellulära processer genererar ytaktivt medel.

Det är karakteristiskt att en minskning av syntesen av ytaktiva fosfolipider åtföljs av utseendet i cytoplasma av A2-granuler av neutrala lipider. Adekvat reflektion av lipidmetabolismen i de drabbade lunga tuberculosis försöksdjur och människa är en ansamling i alveolerna och material Bron-hoalveolyarnogo lavage lipofagov-makrofager (skumceller) i olika mognadsgrad. Parallellt observeras en signifikant ökning av spolhalten i neutrala lipider och en minskning av andelen av totala fosfolipider.

En av de tidigaste tecknen på ytaktivt nedbrytning i experimentell och klinisk tuberkulos i andningsorganen är förlusten av dess förmåga att bilda membranstrukturer underlagsmaterial. I stället, kan ytan av alveoler i alveolära makrofag fagosomer direkt i bronkoalveolär tvätt av materialet ses böjt till bollar membran ( "giant skiktade bollar") utan att den karakteristiska tredimensionella organisation. Djupet för de destruktiva förändringarna i det ytaktiva systemet indikeras också av detekteringsfrekvensen i spolningen av deflaterad A2. Dessa data korrelerar med resultaten från biokemiska och fysikalisk-kemiska studier av pulmonella tensider.

Med hänsyn till alla de avslöjade egenskaperna för att karakterisera tillståndet för ytaktiva systemet har tre grader av dess överträdelser identifierats: mindre, allvarlig, utbredd. Den senare återspeglar en ökad risk för utveckling av ytaktivt ämneberoende andningsfel hos patienter med avancerade destruktiva former av sjukdomen.

Resultaten av forskningen visar att de processer som är förknippade med ökningen av luft-blodbarriärpermeabilitet är grunden för störningarna som uppstår i det ytaktiva lungsystemet i tuberkulos:

• skada på ytaktivt ämne på den alveolära ytan;
• förändring i ämnesomsättning och skada på A2;
• brott mot avlägsnande mekanismer från alveolerna av det använda ytaktiva medlet.

Samtidigt har studier visat att den huvudsakliga cytologiska mekanismen som stöder den funktionella potentialen hos det ytaktiva systemet i förändrad tuberkulosinflammation är lätt att öka antalet hypertrofa A2. Huvudsakligen i ett avstånd från det specifika fokuset hos pulmonal parenkym.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetiska aspekter av mottaglighet för tuberkulos

Innan vi börjar analysera det nuvarande läget för forskning inom området mekanismer för antituberkulös immunitet och immunogenetik av tuberkulos, anser vi att det är nödvändigt att döma vissa gemensamma ståndpunkter.

• För det första multipliceras och minskar mykobakterier huvudsakligen i makrofager. Mycket små data (och de är motsägelsefulla) föreslår att. Att det finns några faktorer som kan förstöra mykobakteriet extracellulärt.
• För det andra finns det inga starka bevis på att det neutrofila fagocytsystemet spelar en viktig roll för att skydda mot tuberkulosinfektion.
• För det tredje finns det inga starka bevis för att antituberkulosantikroppar kan förstöra mykobakteriet extracellulärt eller främja intracellulär förstörelse i makrofager eller någon annan typ av cell.
• Fjärde - det finns många fakta som stöder klausulen om det. Att den centrala länken av anti-tuberkulosimmunitet är T-lymfocyter och att de utövar sin reglerande påverkan genom fagocytsystemet.
• Femte - det finns ett antal bevis på att ärftliga faktorer spelar en viktig roll vid tuberkulosinfektion.

Data som vittnar om den viktiga rollen som genetiska faktorer i mottaglighet för tuberkulos hos människor är övertygande nog. För det första indikeras detta av att med en extremt hög infektionshastighet av M. Tuberculosis (ungefär en tredjedel av världens vuxna befolkning) utvecklas sjukdomen endast hos en liten del människor. Detta indikeras också av en annan grad av mottaglighet för infektion i olika etniska grupper och arv av mottaglighet och resistens mot tuberkulos hos familjer med flera fall av sjukdomen. Slutligen är bevisen för denna situation en signifikant ökad överensstämmelse av kliniskt uttryckt tuberkulos hos monozygotiska (identiska) tvillingar i jämförelse med dizygotiska.

Traditionella genetiska studier i tuberkulos

Rollen av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet och NRAMP *

Identifiering av gener och deras alleler, uttryck som beror på känslighet eller resistens mot TB, det möjligt att inte bara att tränga djupt in de grundläggande mekanismerna i immunsystemet och utvecklingen av patologiska process tuberkulos, men också föras närmare en verklighet, användning av metoder för genetisk typning identifiera bland friska personer genetiskt ökad risk för tuberkulosinfektion, vilket kräver prioriterade förebyggande åtgärder, särskilt - ett särskilt tillvägagångssätt för vaccination.

* - Naturligt resistansassocierat makrofagprotein är ett makrofagprotein associerat med naturligt resistans.

Det finns betydande experimentellt arbete som visar rollen av ett antal genetiska system och enskilda gener (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) I det motstånd (känslighet) till tuberkulos i möss. Hos människor, den mest studerade innefattar gener av större histokompatibilitetskomplex (MHC) klass II i, inklusive komplexa alleler familje HLA-DR2 (humant) avslöjar en ganska hög grad av association med ökad förekomst i flera etniskt avstånd från varandra populationer, och alleler HLA-DQ påverka den kliniska bilden av tuberkulos. Nyligen uppnådde de första framgångarna i analysen på grund av tuberkulos hos människor NRAMP1 genen. Dessa data är särskilt anmärkningsvärd eftersom denna gen har hög homologi med selektivt uttryckt i makrofager NRAMP1 musgenomet (den gamla namn - BCG 1, eftersom den styr mottagligheten för M. BovisBCG), som utan tvekan påverkar mottaglighet för intracellulära patogener (inkluderande inklusive mykobakterier).

Mutationer som leder till förlust av funktion

Flera gener identifierades, vilka när de förändringar som leder till fullständig förlust av förmågan att koda för en funktionellt aktiv produkt ( "knockout" -genen), speciellt lider förmågan hos möss att utveckla ett skyddande immunsvar under infektion med Mycobacterium. Dessa är de gener som kodar för IFN-y. IL-12, TNF-a, såväl som receptorer av immunsystemceller till dessa cytokiner. Å andra sidan, när "knockout" av gener som kodar för IL-4 och IL-10 under tuberkulosinfektion inte skilde sig från den hos den vilda (källa) möss skriver Dessa data bekräftade på en genetisk nivå primär skyddande roll i tuberkulos förmågan hos immunsystemet ( Först och främst svarar T1-lymfocyter på infektion genom att producera typ 1-cytokiner, men inte typ 2.

Tillämpligheten av dessa data på mykobakteriella infektioner hos människor demonstrerades. I mycket sällsynta familjer där barn från en mycket tidig ålder lidit av återfallande mykobakteriella infektioner och salmonellos. Ultrahög känslighet beror på homozygota icke-konservativa mutationer i gener som kodar cellreceptorer för IFN-γ och IL-12, ett arv från heterozygota föräldrar att dessa mutationer; som man kunde förvänta sig, med detta arv av sällsynta mutationer var äktenskap nära besläktade. Sådana grova överträdelser leder emellertid till en sådan hög mottaglighet för infektioner, vilket praktiskt taget inte tillåter barnet att överleva längre än flera år. Och även i nästan sterila förhållanden.

Samma överväganden orsakar en något skeptisk bedömning av den väldiga inställningen att simulera djurinfektioner med knockoutmutationer i gener som spelar en viktig roll för att skydda mot dessa infektioner. Sådana mutationer leder till uttrycket av fenotyper som inte har någon chans att överleva under normala förhållanden och skulle snabbt elimineras genom selektion. So. Möss som inte uttrycker MHC-klass II-produkter och därför inte har en normal pool av CD4-lymfocyter. Efter infektion dör M. Tuberculosis på kort tid av spridd infektion. Ett mycket liknande flöde av tuberkulos hos människor observeras med en uttalad minskning av antalet CD4-celler i de sena stadierna av AIDS. För att lösa problemen med genetisk bestämning av riskgrupper och i allmänhet att förstå de genetiska orsakerna ökad känslighet inom ett normalt forskare befolkningsfördelning erbjudanden men inte med de bästa (på grund), men ganska livskraftiga individer. Denna aspekt av problemet talar för att använda mer traditionella experimentella modeller för genetisk analys, till exempel de interlinära skillnaderna i flödet av tuberkulos hos möss.

Screening av genomet och tidigare okända gener av mottaglighet för tuberkulos

Tillbaka på 1950-talet och 1960-talet visades att arvet av tecken på mottaglighet och resistens mot tuberkulos hos laboratoriedjur är komplex, polygenisk. I denna situation, först och främst måste du välja klart uttryckt, "extremt annorlunda" mellan känsliga och resistenta fenotyper av djur eller människor, det vill säga egenskaper sjukdoms och sedan för att undersöka arten av deras arv. För det andra är det nödvändigt att ta hänsyn till att vi tidigare inte har någon aning om det. Hur många gener är involverade i kontrollen av sjukdomen och hur de ligger i genomet. Därför, bör du antingen med användning av genetiska tekniker i förväg för att minska den genetiska mångfalden i studiepopulationen, en uppdelning av studerade egenskaper (vilket är möjligt endast i djurförsök) eller screening hela genomet med hjälp av statistiska metoder är inte Mendelian och kvantitativ genetik, eller en kombination av dessa tekniker. Flådda metoder har utvecklats med användning av genom-PCR-mikrosatellit-DNA-tomter och statistisk bearbetning och tolkning av resultat, har genetisk analys börjat mottaglighet för tuberkulos på en ny nivå.

Ovanstående tillvägagångssätt har framgångsrikt tillämpats på senaste genetiska experiment i möss linjär två grupper av forskare. En grupp av författare från CTRI tillsammans med kollegor från centrumet för studien av värdresistens vid McGill University (Montreal, Kanada) och Kungliga institutet genomfört den första genomiska screening i möss ärver svårighetsgraden av sjukdom som orsakas av intravenös administration av höga doser av M. Tuberculosis H37Rv-stam. Som föräldralinjer med en motsatt känslighet för tuberkulos togs linje A / Sn (resistenta) och I / St (känslig). Clutch signifikant känslighet hittades i honor med minst tre olika loci ligger på kromosomerna 3, 9 och 17. På senare tid kopplar med loci i den proximala delen av kromosom 9 och central del 17 kromosomer och det har visat sig hanar. Den starkaste vidhäftning till känsligheten fann locus på kromosom 9. En annan grupp av forskare i USA höll en genomgång av musens arvsmassa för att avgöra vilken typ av arv av känslighet drag M. Tuberculosa stam Erdman. Kombinationen av mus-stammarna C57BL / 6J (resistent i deras modell) och C3HeB / FeJ (känslig) i analysen av F2 hybrider. Och sedan ättlingar BC1-lokuset karterades till kromosom 1. Den centrala styrning sjukdomens svårighetsgrad. Efter den inledande kartläggningen mer exakt lokalisering locus uppnåddes med användning av rekombinatorisk analys och dess inverkan på den viktiga fenotypiska karaktären såsom svårighetsgraden av lung granulomatösa vävnads lesioner, fann man hos möss återkorsning (BC3 generationen), d.v.s. Efter den genetiska mångfalden bland försöksdjuren minskade signifikant med hjälp av genteknik. Det är viktigt att notera att kartläggningen locus. Betecknades SST1 (mottaglighet för tuberkulos 1), även belägen på kromosom 1, absolut inte matchar locus NRAMP1. Detta bevisas av både dess plats på en kromosom, och det faktum att de C57BL / 6-möss är känsliga allel av en gen av BCG NRAMP1, men allel resistens mot M locus tuberculosis SST1.

Publicerad de senaste åren har data om närvaron av loci i musens genom, som i grunden påverkar karaktären av tuberkulosprocessen, möjliggjort för oss att hoppas på betydande framsteg på detta område och vid analys av den genetiska känsligheten hos människor. Fantastiskt snabba framsteg i genomanalys sannolikt kommer att göra övergången från genetik mus tuberkulos genetik för människors tuberkulos är mycket snabb, eftersom den fullständiga genomsekvensen för både människors och mus praktiskt dechiffreras.

Interaktion av makrofag-mykobakterie

Makrofager spelar en ytterst viktig roll för att skydda mot tuberkulosinfektion både i fasen av antigenigenkänning och vid eliminering av mykobakterier.

Efter penetration av mykobakterier i lungorna kan situationen utvecklas i enlighet med fyra huvudscheman:

• den primära reaktionen hos värden kan vara tillräcklig för fullständigt eliminering av alla mykobakterier, varigenom möjligheten av tuberkulos elimineras;
• i fallet med snabb tillväxt och multiplikation av mikroorganismer utvecklas en sjukdom som kallas primär tuberkulos;
• med latent infektion utvecklas inte sjukdomen, men mykobakterier kvarstår i kroppen i det så kallade vilostaten, och deras närvaro manifesteras endast som en positiv hudreaktion mot tuberkulin;
• i vissa fall kan mykobakterier övergå från ett viloläge till en tillväxtfas, och latent infektion ersätts av reaktivering av tuberkulos.

Den första försvarslinjen mot infektion efter Mycobacterium nått nedre luftvägarna är alveolära makrofager. Dessa celler kan direkt undertrycka tillväxten av bakterier, fagocyting dem. Och också för att delta i ett stort antal olika cellulära svar god immunitet tuberkulos - via antigenpresentation, stimulering av T-lymfocyt ackumulering i inflammations etc. Det är viktigt att notera att de specifika mekanismerna i bindningen av virulenta och avirulenta stammar av Mycobacterium relativt med fagocyter kan variera ..

Det finns tillräckliga bevis för att förfarandet att bilda en vakuol eller fagosomen M. Tuberculosis när de interagerar med mononukleära fagocyt-medierad bindning av en mikroorganism till komplementreceptor (CR1, CR3, CR4). Mannosreceptorer eller andra receptorer på cellytan. Samverkan mellan de mannosreceptorer av fagocytiska celler och medierad av Mycobacterium, tydligen glykoprotein av cellväggen hos mykobakterier - lipoarabinomannanom.

Cytokiner T-hjälpar typ 2 - prostaglandin E2 och IL-4 - stimulera uttrycket av CR och MR, och IFN-γ, omvänt, inhiberar uttrycket och funktionen hos dessa receptorer, vilket leder till en sänkning av adhesionen av mykobakterier till makrofager. Data om deltagandet i bifogandet av bakterier till receptorcellerna för proteiner av det ytaktiva medlet fortsätter också att ackumuleras.

Rollen av CD14-molekyler (fagocyter markör) har visats i mykobakterier modell för samverkan med mikroglia - bosatta fagocyter av hjärnvävnad. Det har fastställts att antikroppar mot CD14 förhindrar infektion av mikroglialceller med virulent laboratoriestam H37Rv. Eftersom CD14-molekylen inte tränger genom cellmembranet och sålunda inte direkt kontakt med cytoplasman, är den oförmögen att sända enbart signal inducerade lipoproteiner, men kräver coreceptor för aktivering intracellulära signalvägar. De mest sannolika kandidaterna för sådana sam-receptorer är representanter för familjen Toll-liknande receptorer. Lipoproteiner av mikroorganismer genom aktivering av dessa receptorer å ena sidan kan förstärka värdorganismerens skyddsmekanismer och å andra sidan - genom induktion av apoptos leder till vävnadsskada. Samtidigt kan apoptos hämma immunreaktionen genom att eliminera celler som deltar i immunsvar och därigenom minska skador på vävnader.

Förutom ovanstående verkar det troligt att de så kallade scavenger receptorerna spelar en viktig roll i processen att fästa mykobakterier mot fagocytiska celler. Vilka ligger på ytan av makrofager och har affinitet för ett antal ligander.

Ödmjukheten hos M. Tuberculosis efter fagocytos är att undertrycka dess tillväxt med makrofager. Efter att ha gått in i fagosomen påverkas patogena bakterier av ett antal faktorer som syftar till deras förstörelse. Sådana faktorer innefattar fagosomen fusion med lysosomer, syntesen av reaktiva syreradikaler och kväve reaktiva radikaler, speciellt kväveoxid. Dödsfallet av mykobakteriet inom makrofagen kan ske genom flera mekanismer som ett resultat av komplexa, cytokinmedierade interaktioner mellan lymfocyter och fagocyter. Det är möjligt att mykobakteriernas förmåga att undvika de toxiska effekterna av reaktiva syre- och kväveradikaler är ett viktigt steg vid övergången till latent infektionsstadium. Makrofag förmåga att inhibera tillväxten av M. Tuberculosis beror signifikant på scenen av cellaktivering (åtminstone delvis) och balansen av cytokiner (primärt förmodligen blodplättshärledd tillväxtfaktor alfa (TGF-α) och IFN-γ).

En viktig komponent i mekanismen för antimykobakteriell aktivitet hos makrofager är uppenbarligen apoptos (programmerad celldöd). På odling modell M bovis BCG i monocyter visade att apoptos (men inte nekros) åtföljs av en minskning av makrofag livskraft fagocyteras mykobakterier.

T-lymfocyternas roll i antituberkulös immunitet

T-lymfocyter är kända för att vara huvudkomponenten för förvärvad immunitet vid tuberkulosinfektion. Immunisering av försöksdjur med mykobakteriella antigener liksom tuberkulosinfektion, åtföljs av genereringen av antigenspecifika CD4 ⁺ och CD8 ⁺ lymfocyter .

Brist på CD4-lymfocyter och i en mindre grad CD8, observerades i KO-möss gener för CD4, CD8, MHCII, MHCI, samt införandet av antikroppar specifika till antigener CD4 eller CD8, leder till en signifikant minskning i motståndet hos möss mot infektion av M. Tuberculosis. Det är känt att hos patienter med AIDS, som kännetecknas av brist på lymfocyter av CD4 ⁺, notera den extremt höga chuvstvitelnostα till tuberkulos. Det relativa bidraget av lymfocyter av CD4 ⁺ och CD8 ⁺ i det skyddande immunsvaret kan variera under olika stadier av infektion. Sålunda, lunga granulom i möss infekterade med M. BovisBCG, i de tidiga stadierna av infektion (2-3 veckor) dominerar T lymfocyter CD4 ⁺. Och vid senare steg ökar CD8 ⁺ lymfocytantalet . När adoptiv överföring av lymfocyter CD8 ⁺, särskilt deras subpopulation av CD44 ^hl, protektnvnoy besitter hög aktivitet. Förutom lymfocyter CD4 ⁺ och CD8 ⁺, andra lymfocytsubpopulationer, särskilt yö lymfocyter och CD4 ⁺ CD8 ⁺, icke-polymorfa-begränsas av MHC klass CD1. Verkar också bidra till skyddande immunitet mot tuberkulosinfektion. Mekanismerna för verkan av effektor-T-lymfocyter reduceras huvudsakligen antingen till produktion av lösliga faktorer (cytokiner, kemokiner) eller till cytotoxicitet. I mykobakteriella infektioner inträffar preferentiell bildning av T1, som kännetecknas av produktion av cytokiner IFN-γ och TNF-α. Båda cytokiner kan stimulera makrofager antimykobakteriella aktivitet än. Först och främst, och beror på att den skyddande effekten av CD4. Dessutom är IFN-γ i stånd att undertrycka svårighetsgraden av inflammatoriska reaktioner i lungorna och därigenom minska svårighetsgraden av TB-infektion. TNF-α krävs för granulomoobrazovaniya, full samarbetsmakrofager och lymfocyter och beskydd vävnad från nekrotiska förändringar. Tillsammans med den skyddande effekten, TNF-α besitter också "patologisk" effekt. Produkterna kan leda till feber, viktminskning och vävnadsskador - symptom i samband med TB-infektion. T-celler är inte den enda källan av TNF-α. Dess huvudproducenter är makrofager. Effekten av TNF-α till stor del bestäms av nivån på produktionen av andra cytokiner typ 1 och 2 i inflammation. De föredragna betingelserna för cytokinproduktion och frånvaron av typ 1 cytokinproduktion genom typ 2 TNF-α har en skyddande effekt, och för samtidig utmatning av typ 1 och 2 cytokiner - destruktiv. Eftersom, såsom noterats ovan, företrädesvis Mycobacteria stimulera lymfocyter T1 under mykobakteriell infektion vanligen inte åtföljs av en ökning av produktion av IL-4 och IL-5. På samma gång, med allvarliga former av infektionen, liksom senare skeden kan vara lokal och systemisk ökning av produktionen av IL-4 och IL-5. Är den ökade produktionen av typ 2 cytokiner orsakar allvarligare förlopp TB-infektion eller dess konsekvens, är det inte klart.

Cytotoxicitet mot infekterade målceller har CD8-celler ⁺ samt "icke-klassiska" lymfocyter CD8 ⁺, restriktionsepitop molekyler på CDlb, lymfocyter, CD4 ⁺ CD8 ⁺, lymfocyter är CD4 ⁺. Cytotoxicitet värde beskydd med tuberkulos indikerar minskar den cytotoxiska aktiviteten av lymfocyter CD8 ⁺ och perforin innehåll i TB-patienter jämfört med friska donatorer. Det är viktigt att svara på frågan om hur lys av infekterade målceller kan påverka infektionsförloppet om det leder till en minskning av avelstakten mykobakterier, som är intracellulära parasiter, eller tvärtom, bidrar till utträdet från mykobakterier-infekterade makrofager och infektionen av alla nya celler. Uppgifterna från S. Stronger (1997). Verkar kunna bidra till en förståelse för detta problem. Författarna har visat. Att i den cytotoxiska lymfocyt innehåller granulizina molekyl, som har en bakteriedödande verkan på Mycobacterium. För granulizina inträngning i infekterade celler kräver utsöndring av lymfocyter proteiner som bildar porerna i membranet hos målceller. Således är data för omedelbar destruktion av mykobakterier (makrofager) först erhålles genom T-lymfocyt-E, och därigenom möjligheten till direkt deltagande av T-lymfocyter i beskydd under mykobakteriella infektioner.

Reglering av T-cellens immunsvar

Svaret hos T-lymfocyter och produktion av effektorceller cytokiner som regleras av cytokiner som produceras av antigenpresenterande celler, inklusive makrofager infekterade. IL-12 förskjuter differentiering av T-lymfocyter mot bildning av Thl-celler och stimulerar produktionen av IFN-γ. Infektion av Mouse IL-12 ^% M bovis BCG leder till gradvisa utvecklingen av infektion, ökad spridning av mykobakterier och åtföljs av brist granulomoobrazovaniya i lungorna. I möss, IL-12p40 ^% noterade infekterade med M. Tuberculosis, den okontrollerade tillväxten av mykobakterier, relaterat till brott mot både naturliga motstånd och förvärvad immunitet och beror på att en betydande minskning av produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner IFN-gamma och TNF-p. Omvänt, behandling av möss med rekombinant IL-12, följt av infektion med M. Tuberculosis Erdmann leder för att öka deras motståndskraft mot infektioner.

IL-10 är en reglerande cytokin som stimulerar utvecklingen av humorala immunsvar och många överväldigande cellulära immunsvar. Man tror att påverkan av IL-10 på T-cellssvar kan medieras genom dess verkan på makrofager: IL-10 inhiberar presentation av makrofager antigen och inhiberar syntesen av makrofag proinflammatorisk TNF-α cytokin, IL-1, IL-6, IL-8 och IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 har också en anti-apoptotisk effekt. Ett sådant utbud av åtgärder, det verkar, är att bestämma en signifikant effekt av IL-10 på intensiteten av god immunitet tuberkulos, men uppgifterna om beroendet av skyddande immunitet genom produktionen av IL-10 är extremt motstridiga.

TGF-p är en unik faktor för undertryckande av cellulär immunitet. Nivån av dess produktion korrelerar med svårighetsgraden av tuberkulos och införandet av möss infekterade med M. Tuberculosis, anti-TGF-p antikroppar eller naturliga hämmare av TGF-p korrigerar ett reducerat T-cellsvar.

Det bör noteras att effektorrollen hos T-lymfocyter inte är begränsad till framställning av cytokiner och cellulär cytotoxicitet. Andra processer som uppstår vid upprättandet av direkt T-lymfocyt-makrofagkontakt samt produktion av kemokiner av T-lymfocyter kan göra ett signifikant bidrag till utvecklingen av lokala inflammatoriska reaktioner. De senare beror i sin tur inte bara på reaktion av makrofager och T-lymfocyter. Neutrofiler, eosinofiler, fibroblaster, epitel och andra celler kan vara aktiva deltagare i de processer som förekommer i lungorna vid tuberkulosinfektion.

Morfologiska studier av granulbildningsprocessen, liksom resultaten av bestämning av dynamiken vid bildandet av ett specifikt T-cellsvar, tillåter oss enligt vår mening att identifiera flera stadier av interaktion mellan mykobakterier med en makroorganism. Den första kännetecknas av en progressiv multiplikation av mykobakterier i frånvaro av ett specifikt T-lymfocytrespons och varar ca 2-3 veckor. Den andra sker efter bildandet av mogna T-lymfocyter och kännetecknas av stabilisering av tillväxten av mykobakterier. I regel kommer efter det att dekompensationsstadiet sammanfaller i tid med destrukturisering av lymfoida formationer och utseendet av nekrotiska förändringar i lungorna. Vaccineffekten kan bero på en minskning av responsens första fas.