Patogenesen av systemisk lupus erythematosus

Ett utmärkande drag hos patogenesen av systemisk lupus erythematosus är en störning av immunregleringen, åtföljd av en förlust av immunologisk tolerans mot ens egna antigener och utveckling av ett autoimmunt svar med produktion av ett brett spektrum av antikroppar, främst mot kromatin (nukleosom) och dess individuella komponenter, nativt DNA och histoner.

Autoimmuna sjukdomar vid systemisk lupus erythematosus baseras på två sammanhängande processer: polyklonal aktivering av B-lymfocyter i sjukdomens tidiga fas och antigenspecifik T-beroende stimulering av autoantikroppssyntes. Patienter med systemisk lupus erythematosus har en ökning av antalet B-celler, vilket korrelerar med förekomsten av hypergammaglobulinemi; antigenspecifik proliferation eller medfödd defekt av vissa subtyper som syntetiserar organospecifika autoantikroppar; en minskning av antalet naturliga mördar- och suppressor-T-celler; en ökning av populationen av CD44 ^- T-celler (hjälparceller); störningar i immuncellernas signalfunktioner; hyperproduktion av Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); ökad fostermikrochimerism.

Det har fastställts att aktivering och differentiering av B-celler regleras av B-lymfocytstimulatorn (BlyS). Man tror att interaktionen mellan BlyS och motsvarande receptor, som tillhör superfamiljen (TNF), spelar en viktig roll i patogenesen av systemisk lupus erythematosus, vilket har visats experimentellt (transgena möss med BlyS-hyperuttryck utvecklar ett lupusliknande syndrom som liknar systemisk lupus erythematosus hos människor).

Den huvudsakliga länken i patogenesen av systemisk lupus erythematosus är genetiskt betingade eller inducerade defekter av apoptos (programmerad celldöd). Nedsatt eliminering av apoptotiska celler (ofta med nukleära antigener uttryckta på sin yta) och deras fragment avgör ackumuleringen av cellulära antigener i blodet och målvävnaderna, vilket bidrar till initieringen av ett immunsvar.

Utvecklingen av många symtom på systemisk lupus erythematosus är förknippad med vävnadsskador orsakade av bildandet av antikroppar och bildandet av immunkomplex.

Vid njurskador innehåller immunkomplex nukleära antigener (inklusive DNA), komplementfixerande antinukleära antikroppar (IgG1, IgG3) och AT till DNA. Dessa komplex bildas i kärlbädden eller bildas in situ, där antikroppar kombineras med nukleära antigener associerade med glomerulära komponenter eller nativa glomerulära antigener. Efter att ha bildat avlagringar i mesangiet eller det subendoteliala lagret i basalmembranet aktiverar immunkomplex komplementsystemet, vilket leder till generering av kemotaktiska faktorer och migration av leukocyter och mononukleära celler. Dessa celler fagocyterar immunkomplex och frisätter mediatorer (cytokiner och koagulationsaktivatorer) som upprätthåller glomerulär inflammation. Kronisk inflammation kan leda till utveckling av skleros och en nedsatt njurfunktion.

Vid membranös nefropati bildas avlagringar i det subepiteliala lagret och komplement aktiveras i ett område som är separerat från cirkulerande celler av basalmembranet. Proteinuri hos dessa patienter beror på skador på epitelceller snarare än aktiv inflammation.

Immunkomplex detekteras också med immunofluorescens eller elektronmikroskopi i hudens dermo-epidermala övergång, choroidplexus etc. Antikroppar mot olika antigener på cellytan (leukocyter, erytrocyter, blodplättar, neuronala celler etc.) kan spela en roll i utvecklingen av vaskulit, trombocytopeni, leukopeni, anemi och organisk hjärnskada.

Systemisk immuninflammation vid systemisk lupus erythematosus kan också vara associerad med cytokinberoende (IL-1 och TNF-α) endotelskador, aktivering av leukocyter och komplementsystemet, vilket är av stor betydelse vid skador på organ som är oåtkomliga för immunkomplex, såsom centrala nervsystemet.

De senaste åren har man riktat ökad uppmärksamhet mot en annan grupp autoantikroppar – antifosfolipidantikroppar, såväl som antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar. De senare anses vara en av de potentiella mekanismerna för vävnadsskada tillsammans med antikroppar mot DNA. De reagerar med olika cytoplasmatiska enzymer, främst med proteinas och myeloperoxidas. Vid interaktion med de senare sker en ökning av neutrofil degranulering, vilket leder till skador på endotelceller och produktion av kväveoxid. Immunkomplex, som fixeras i vävnader, orsakar aktivering av komplementsystemet, migration av neutrofiler, främjar frisättningen av kininer, prostaglandiner och andra vävnadsskadande ämnen. Dessa processer leder i sin tur till olika hemostasrubbningar, utveckling av DIC-syndrom, immun trombocytopeni, multipelt mikrotrombossyndrom, vilket är karakteristiskt för systemisk lupus erythematosus.

Hos patienter med systemisk lupus erythematosus kombineras en ökad frekvens av spontan apoptos av blodlymfocyter med en minskad förmåga att reparera och en högre bakgrundsnivå av DNA-defekter, och typen av DNA-defekter kan bli en stabil signal för apoptos; i frånvaro av energi (ATP-utarmade celler) övergår apoptos till nekros. Det visades att en topoisomerashämmare (etoposid) inducerade dubbelsträngade DNA-brott i ostimulerade humana lymfocyter, vilket utlöser mekanismen för lymfocytapoptos.

Kliniskt skiljer man mellan en övervägande kutan diskoid (begränsad, spridd) och systemisk (akut, subakut, sällan kronisk) form, där huvudsakligen inre organ påverkas, och hudförändringar observeras inte alltid. Övergångsformer är möjliga mellan dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Discoid lupus erythematosus

De huvudsakliga symtomen på sjukdomen är erytem, follikulär hyperkeratos och hudatrofi. Den föredragna lokaliseringen är ansiktet, där lesionerna ofta liknar en "fjäril" i sina konturer. Kliniska varianter: centrifugalt erytem, rosacealiknande, hyperkeratotiska, gipsliknande, seborroiska, vårtiga, papillomatösa, dyskromiska, pigmenterade, hemorragiska, tumörliknande, tuberkuloida. BM Pashkov et al. (1970) identifierade tre former av lupus erythematosus på munslemhinnan: typisk, exsudativ-hyperemisk och erosiv-ulcerös.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi av diskoid lupus erythematosus

De viktigaste histologiska tecknen på diskoid lupus erythematosus är hyperkeratos, atrofi av Malpighi-skiktet, hydropisk degeneration av basala skiktets celler, ödem med vasodilatation, ibland extravasation av erytrocyter i den övre delen av dermis och närvaron av fokala, övervägande lymfocytiska, infiltrat som huvudsakligen ligger runt hudbihangen. Det bör noteras att förekomsten av alla listade tecken inte alltid är möjlig, dessutom orsakar intensifieringen av någon av dem uppkomsten av kliniska varianter av en eller annan form av lupus erythematosus.

Under sjukdomens akuta period uppstår en kraftig svullnad av dermis, expansion av blod- och lymfkärl, vilka bildar de så kallade lymfsjöarna. Kapillärväggarna är ödematösa, ibland kan fibrin detekteras i dem, extravasationer av erytrocyter är möjliga, ibland betydande. Inflammatoriska infiltrat, huvudsakligen av lymfohistiocytisk natur med en blandning av neutrofila granulocyter, är belägna både perivaskulärt och perifollikulärt, och penetrerar ofta in i hårets epitelhöljen. Detta åtföljs av vakuolisering av basalcellerna, såväl som talgkörtlarna. Kollagen och elastiska fibrer på infiltratplatserna förstörs som regel. Förändringar i epidermis av sekundär natur och i de initiala stadierna är inte särskilt uttalade; endast lätt hyper- och parakeratos noteras. Ödemförändringar i form av vakuolisering av basala lagerceller uttrycks däremot signifikant och är ett prognostiskt tecken på denna sjukdom redan i de initiala stadierna av processen.

I kroniska stadier av diskoid lupus erythematosus är förändringarna mer uttalade och typiska. Ödem i dermis minskar; infiltrat, som bevarar perivaskulär och perifollikulär placering, består huvudsakligen av lymfocyter. Bland dessa finns plasmaceller. Hårsäckarna är atrofiska, hår saknas i dem, i deras ställe finns horniga massor. Kapillärväggarna är förtjockade, homogeniserade. PAS-positiva. Kollagenfibrer i infiltratområdet är desamma. Som i den akuta formen förstörs plastfibrerna med fenomen av förtjockning i de subepidermala sektionerna. I epidermis - hyperkeratos med närvaro av hornproppar i hårsäckarnas fördjupningar och mynningar (follikulär hyperkeratos), samt ödem och vakuolisering av celler i basalskiktet, vilket är patognomoniskt för denna sjukdom. Malpighiska skiktet kan ha varierande tjocklek, men för det mesta tunnas det ut genom utjämning av epidermala utväxter. De flesta epidermala cellerna verkar ödematösa med blekt färgade kärnor; Som regel finns det en uttalad hyperkeratos, i vårtliknande former - papillomatos. Ofta finns två typer av hyalina eller kolloida kroppar (Civatte-kroppar), runda eller ovala, eosinofila, 10 μm i diameter. Den första typen av kroppar bildas som ett resultat av dystrofiska förändringar i epidermala celler, de finns oftare i dess basala lager eller i dermala papiller, den andra typen av kroppar uppstår när basalmembranet förändras. Båda typerna av hyalina geler är PAS-positiva, diastasresistenta, ger en direkt immunofluorescensreaktion, innehåller IgG, IgM, IgA, komplement och fibrin.

Variationerna av diskoid lupus erythematosus beror på svårighetsgraden av ett eller annat symptom på sjukdomen. Således är hydropisk degeneration av basala cellerna och ödem i dermis vanligare vid erytematösa foci, blödningar ger foci en hemorragisk karaktär, och uppkomsten av en stor mängd melanin i de övre delarna av dermis som ett resultat av dess inkontinens av de drabbade basala epitelcellerna orsakar pigmentering etc.

I den tumörliknande formen påträffas histologiskt hyperkeratos med fokal parakeratos och hornproppar i hårsäckarnas expanderade öppningar. Malpighiska lagret är atrofiskt, och vakuolär dystrofi förekommer i basalcellerna. I dermis finns uttalat ödem och telangiit, täta lymfocytiska infiltrat belägna i foci i dermis och subkutan vävnad. I detta täta infiltrat finns alltid så kallade reaktiva centra, som liknar lymfkörtelstrukturer, bestående av celler med stora, kromatinfattiga kärnor. Dessa centra kan innehålla jätteceller och mitotiska figurer. Infiltratet med epidermotropism invaderar follikulära strukturer. Basalmembranet är förtjockat, det elastiska nätverket är glest. Vid direkt immunofluorescens bestäms avlagringar av IgG-, IgM-, C3- och C1q-komplementkomponenter i basalmembranzonen.

Epidermala förändringar vid diskoid lupus erythematosus bör differentieras från de vid lichen planus, särskilt om vakuolär dystrofi i epidermis banala lager är skarpt uttryckt och en subepidermal blåsa bildas. I dessa fall bör uppmärksamhet ägnas åt de karakteristiska förändringarna i epidermis vid lichen planus, där de epidermala utväxterna får formen av "sågtänder". Förändringar i dermis kan likna Spiegler-Fendt-lymfocytom och Jesner-Kanof-lymfocytär infiltration. Vid lymfocytär infiltration och lymfocytom tenderar dock infiltratet inte att vara beläget runt hårsäckarna, och vid dessa sjukdomar finns ofta omogna celler i infiltratet, medan det vid Spiegler-Fendt-lymfocytom finns många histiocyter bland lymfocyterna, och på sina ställen finns ljuscentra som liknar lymffolliklarnas germinala centra i infiltratet. Vid Jesner-Kanofs lymfoida infiltration skiljer sig inte det dermala infiltratet från det i de tidiga stadierna av lupus erythematosus. I dessa fall används immunofluorescensmikroskopi i differentialdiagnos för att detektera immunglobuliner, samt ett test för detektion av cirkulerande LE-celler.

[ 8 ], [ 9 ]

Disseminerad lupus erythematosus

Disseminerad lupus erythematosus kännetecknas av multipla lesioner liknande dem vid diskoidformen. Oftare än vid diskoidformen upptäcks tecken på skador på inre organ, det finns en hög sannolikhet för att utveckla en systemisk process.

Patomorfologi

Förändringarna uttrycks mycket starkare än vid den diskoida formen. Särskilt tydligt framträder atrofi av epidermis, vakuolär degeneration av cellerna i basala lagret och ödem i dermis, vilket i vissa fall leder till bildandet av subepidermala sprickor och till och med blåsor. Det inflammatoriska infiltratet har en diffus karaktär, dess sammansättning liknar den vid den kroniska diskoida formen. Fibrinoida förändringar i kollagenfibrer är mer betydande.

Histogenes

Immunhistokemisk studie av lymfocytinfiltrat i diskoid lupus erythematosus med monoklonala antikroppar visade att de flesta patienter har OKT6-positiva epidermala makrofager och HLA-DP-positiva aktiverade T-lymfocyter. CD4+ populationer av T-lymfocyter detekteras huvudsakligen, CD8+ celler finns huvudsakligen i epidermis i zonen med skada på basala keratinocyter. Rollen av genetiska faktorer i patogenesen av diskoid lupus erythematosus indikeras. Således fann V. Voigtlander et al. (1984) att i familjära former av denna sjukdom detekterades C4-brist både hos patienter och hos friska släktingar.

Djup lupus erythematosus

Djup lupus erythematosus (syn. lupus panniculitis) är sällsynt och tenderar inte att utvecklas till en systemisk form. Den kännetecknas kliniskt av förekomsten av en eller flera djupt belägna täta nodulära formationer, vars hud ovanför är oförändrad eller har en stillastående blåaktig färg. Lesionerna är huvudsakligen belägna i axlar, kinder, panna, skinkor, finns kvar under lång tid och förkalkning är möjlig. Efter regression kvarstår djup hudatrofi. Typiska lesioner för diskoid lupus erythematosus upptäcks vanligtvis samtidigt. Den utvecklas huvudsakligen hos vuxna, men kan även observeras hos barn.

Patomorfologi

Epidermis är vanligtvis utan några signifikanta förändringar; i det papillära lagret av dermis finns små perivaskulära lymfohistiocytiska infiltrat. I vissa områden är fettlobulerna nästan helt nekrotiska; homogenisering och hyalinos av kollagenfibrerna i stroma noteras. Dessutom finns det fokus för mukoid transformation och täta fokala lymfohistiocytiska infiltrat, bland vilka ett stort antal plasmaceller, ibland eosinofila granulocyter, finns. Områden bestående av rester av nekrotiska celler avslöjas. Kärlen är infiltrerade med lymfocyter och histiocyter, individuella arterioler med fibrinoidnekros. Metoden med direkt immunofluorescens avslöjade avlagringar av IgG och komplementkomponenten C3 i zonen av epidermis basalmembran och follikulärt epitel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus är en allvarlig sjukdom med skador på olika inre organ och system (lupusnefrit, polyserosit, artrit, etc.). Hudförändringar är polymorfa: såsom centrifugal erytem, erysipelasliknande hyperemi i ansiktet, erytematös, erytematös-urtikariell, erytematös-skivepitelformad, fläckig, nodulär utslag. Utslag kan likna scharlakansfeber, psoriasis, seborroisk, toxicoderma, har ofta en hemorragisk komponent, ibland bildas blåsor, som vid erythema multiforme exsudativ. Kapillariter på händernas hud är karakteristiska, särskilt på fingertopparna. Leukopeni, hypergammaglobulinemi, trombocytopeni, nedsatt cellulär immunitet noteras, LE-celler och antinukleär faktor detekteras. Barn vars mödrar lidit av systemisk lupus erythematosus kan ha begränsade eller sammanflytande erytematösa fläckar i ansiktet under nyföddhetsperioden, mer sällan på andra delar av kroppen, vilka vanligtvis försvinner i slutet av det första levnadsåret och lämnar dyskromi eller atrofiska förändringar i huden. Med åldern kan sådana barn utveckla systemisk lupus erythematosus.

Patomorfologi

I processens inledande skeden är hudförändringarna ospecifika och svagt uttryckta. Senare, i mer utvecklade foci, liknar den histologiska bilden den hos diskoid lupus erythematosus, men med mer uttalade förändringar i kollagen och dermis huvudsubstans. Epidermal atrofi, måttlig hyperkeratos och vakuolär degeneration av cellerna i basala lagret, allvarligt ödem i de övre delarna av dermis observeras, erytrocytextravasat och perivaskulära lymfohistiocytiska infiltrat är ofta synliga. I skarpt ödematösa och erytematösa foci finns fibrinavlagringar i form av homogena eosinofila massor belägna både i huvudsubstansen och runt kapillärerna (fibrinoid). Liknande massor kan också finnas djupare, bland svullna och homogeniserade kollagenfibrer. Diffus proliferation av histiocyter och fibroblaster noteras. Systemisk lupus erythematosus kännetecknas av mukoid svullnad av dermis grundsubstans, kollagenfibrer och kärlväggar. I stadiet av mukoid svullnad förtjockas kollagenfibrerna, får en basofil färg, färgas gula med pikrofuchsin och rosa med toluidinblått (metakromasi). Senare uppstår en djupare desorganisation av bindväven - fibrinoid svullnad, som är baserad på förstörelse av kollagen och intercellulär substans, åtföljd av en skarp kränkning av vaskulär permeabilitet. De förändrade fibrerna färgas röda med azan, vilket är förknippat med deras impregnering med plasmaproteiner, ibland med en blandning av fibrin, de är skarpt argyrofila och ger en uttalad PAS-reaktion. Fibrinoida förändringar kan också observeras i blodkärlens väggar. Liknande förändringar finns också i det subkutana fettlagret, där fokal mukoid dystrofi med reaktiv lymfocytisk infiltration utvecklas. Trabeklerna som separerar lobulerna i fettvävnaden är förtjockade, ödematösa, med tecken på fibrinoidavstängning. Förändringar i den subkutana vävnaden liknar dem vid djup lupus erythematosus och kallas "lupus pannikulit". Pagognomoniska är förändringar i hudens kärl, vilka liknar dem i de inre organen. Vissa forskare noterar proliferativ-destruktiv vaskulit med infiltration av kärlväggarna av lymfocyter, plasmaceller och histiocyter vid systemisk lupus erythematosus, hos vissa av dem - fenomenet skleros och pyknos. VV Serov et al. (1974), som studerade njurkärl med elektronmikroskopi, upptäckte också signifikanta förändringar i basalmembranen i glomerulära kapillärer ("membrantransformation") i samband med närvaron av subendoteliala avlagringar av immunkomplex. I vissa fall noteras en histologisk bild av leukoklastisk vaskulit, särskilt i urtikarialiknande foci. De ibland förekommande fenomenen atrofi vid systemisk lupus erythematosus är kliniskt och histologiskt mycket lika malign atrofisk Legos-papulos.

Bullösa utslag vid lupus erythematosus är mycket svåra att skilja från olika bullösa dermatoser, särskilt om förloppet av lupus erythematosus är relativt lugnt. Differentiering från pemfitoid kan endast baseras på immunhistokemi. Direkt immunofluorescens avslöjar avlagringar av IgG och C3-komplementkomponent belägna linjärt på det dermoepidermala membranet, nämligen i basalplattan, och inte i lamina lucida. Immunoelektronundersökning avslöjade avlagringar av IgA och IgG nära basalmembranet i zonen med förankringsfibriller, vilket är typiskt för systemisk lupus erythematosus.

Histologiskt sett är epidermis atrofisk, hyperkeratos med hornproppar i hårsäckarnas mynningar, vakuolisering av basala celler. Dermis är kraftigt ödematös, särskilt i dess övre halva med bildandet av blåsor fyllda med fibrintrådar i dessa områden. Liknande förändringar observeras nära atrofiska hårsäckar.

Histogenes

Som antytts är lupus erythematosus en autoimmun sjukdom, där både humorala och T-cellssjukdomar (T-suppressordefekt) har identifierats. De mest skilda vävnads- och cellstrukturerna kan fungera som antigener: kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, kardiolipin, ribosomer etc. Antikroppar mot DNA är av största diagnostiska betydelse. Det har visat sig att detektion av antikroppar mot denaturerat DNA (ssDNA) är en mycket känslig metod, medan antikroppar mot nativt DNA (nDNA) är en mer specifik men mindre känslig metod, patognomonisk för systemisk lupus erythematosus. Antikroppar mot små nukleära och cytoplasmatiska ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detekteras med lägre frekvens och variation beroende på processens form och aktivitet. Bildandet av immunkomplex som deponeras i väggarna hos små kärl och under epidermis basalmembran, hämningen av T-lymfocyter, främst på grund av T-suppressorer, aktiveringen av B-celler, samband med andra autoimmuna sjukdomar, inklusive hudsjukdomar (Dührings dermatit herpetiformis, pemfigoid) bekräftar också utvecklingen av inflammation i huden vid denna sjukdom på immunologisk basis. Dessutom fann BS Andrews et al. (1986) i lesionerna en minskning av antalet epidermala makrofager, minskat uttryck av HLA-DR-antigen på ytan av epitelceller och en övervikt av T-hjälpare bland infiltratcellerna, en ökning av antalet mononukleära makrofager med sällsynt detektion av B-celler. Orsaken till uppkomsten av autoantikroppar har inte fastställts. Rollen av genetisk predisposition med en möjlig autosomalt dominant arvstyp bevisas av familjefall, inklusive utveckling av sjukdomen hos tvillingar, sambandet mellan lupus erythematosus och dess individuella former med vissa genetiska markörer, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., ärftlig brist på vissa komplementkomponenter, särskilt C2 och C4, och upptäckt av immunstörningar hos friska släktingar. Rollen av kronisk infektion, uppkomsten av autoantigener under påverkan av ultraviolett strålning och andra biverkningar, läkemedel (hydrolysin, prokainamid, isotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, metyldopa, preventivmedel, etc.), förekomsten av mutationer i lymfoida stamceller hos genetiskt predisponerade individer antas. Betydelsen av nukleotidmetabolismstörningar visas. Förekomsten av störningar i neuroendokrina dysfunktioner, särskilt hyperöstrogenism och hypofunktion av binjurebarken, noteras. VK Podymov (1983) fäster primär vikt vid N-acetyltransferasbrist och lysyloxylasinhibering. Detta kan troligen vara en av de faktorer som bidrar till utvecklingen av systemisk lupus erythematosus framkallad av läkemedel. Paraneoplastiskt syndrom kan uppstå som en subakut kutan form av lupus erythematosus.