Patogenes av systemisk lupus erythematosus

Ett utmärkande drag hos patogenesen av systemisk lupus erythematosus är en störning av immunregleringen, åtföljd av en förlust av immunologisk tolerans mot ens egna antigener och utveckling av ett autoimmunt svar med produktion av ett brett spektrum av antikroppar, främst mot kromatin (nukleosom) och dess individuella komponenter, nativt DNA och histoner.

Genetisk predisposition

Systemisk lupus erythematosus är en multifaktoriell sjukdom baserad på ärftlig predisposition, som uppstår i kombination med miljöfaktorers inverkan. Polymorfismer i generna som kodar för proteiner i HLA-systemet (särskilt HLA-DR2 och HLA-DR3) stör processen för antigenpresentation och bidrar till bildandet av ett autoimmunt svar. Brist på eller funktionella avvikelser i komplementkomponenter (C1q, C2, C4) förhindrar effektivt avlägsnande av apoptotiska celler och immunkomplex. Dessa förändringar skapar förutsättningar för ansamling av kroppens egna cellstrukturer, vilka uppfattas av immunsystemet som främmande. Dessutom ökar mutationer i generna som reglerar aktiveringen av toll-like receptorer (TLR7 och TLR9) känsligheten för nukleinsyror och bidrar till hyperaktivering av det medfödda immunförsvaret.

Epigenetiska förändringar

Patienter med SLE har uttalade epigenetiska förändringar som påverkar uttrycket av gener involverade i regleringen av immunsvaret. Global DNA-hypometylering i CD4⁺ T-celler leder till aktivering av gener som kodar för adhesionsmolekyler (CD70, CD11a) och proinflammatoriska cytokiner. Detta bidrar till en minskning av tröskeln för T-lymfocytaktivering och deras autoaggressivitet. Störningar av histonmodifieringar (t.ex. acetylering och metylering) förstärker ytterligare uttrycket av proinflammatoriska gener. Dessa epigenetiska förändringar kan induceras av externa faktorer som ultraviolett strålning, tobaksrök och virusinfektioner, vilket orsakar oxidativ stress och destabiliserar de enzymer som upprätthåller epigenetisk homeostas.

Nedsatt clearance av apoptotiska kroppar

Normalt sett avlägsnas apoptotiska celler snabbt av makrofager och dendritiska celler, vilket förhindrar läckage av intracellulärt innehåll. Hos patienter med SLE försämras elimineringsprocessen på grund av brist på komplementkomponenter och funktionella avvikelser hos fagocyter. Detta leder till ansamling av apoptotiska kroppar som innehåller nukleära antigener (DNA, histoner, ribonukleoproteiner). Dessa antigener blir mål för autoantikroppar och bildar immunkomplex som deponeras i olika vävnader (njurar, hud, leder, blodkärl), vilket orsakar inflammation och skador.

Hyperaktivering av medfött immunförsvar och rollen av typ I-interferoner

Plasmacytoida dendritiska celler (pDC) spelar en nyckelroll i patogenesen av SLE eftersom de aktivt producerar typ I-interferoner (IFN-α och IFN-β) som svar på interaktion med immunkomplex som innehåller nukleinsyror. Dessa komplex aktiverar toll-liknande receptorer (TLR7 och TLR9) på pDC, vilket utlöser en kraftfull kaskad av interferonproduktion. IFN-I stimulerar uttrycket av interferonstimulerade gener (ISG) i olika celler, inklusive T- och B-lymfocyter, monocyter och neutrofiler. Denna "interferonstorm" förstärker det autoimmuna svaret och upprätthåller kronisk inflammation.

Th17/Treg-obalans och cytokinkaskaden

I immunsystemet hos patienter med SLE störs förhållandet mellan effektor-Th17-celler och regulatoriska Treg-celler. Th17-celler producerar interleukin-17 (IL-17), vilket aktiverar neutrofiler, ökar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (IL-6, TNF-α) och bidrar till vävnadsskador. Samtidigt är Treg-celler, som normalt undertrycker autoimmuna reaktioner, otillräckliga i antal eller har funktionella defekter. En sådan bias mot Th17-svaret upprätthåller kronisk inflammation och autoaggression.

NET-bildning och neutrofilernas roll

Neutrofiler hos SLE-patienter är benägna att bilda överdriven NET (neutrofil extracellulär fälla). Dessa nätverk, bestående av DNA och granulära proteiner, frigörs i det intercellulära utrymmet och bidrar till ökad inflammation. NET-strukturer innehåller autoantigener och stimulerar pDC att producera interferoner, vilket skapar en ond cirkel av patologisk aktivering av immunsystemet.

Autoantikroppar och bildandet av immunkomplex

Aktivering av B-lymfocyter och deras differentiering till plasmaceller leder till produktion av ett brett spektrum av autoantikroppar: antinukleära antikroppar (ANA), anti-dubbelsträngat DNA (anti-dsDNA), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), etc. Dessa autoantikroppar binder till motsvarande antigener och bildar immunkomplex som deponeras i vävnader och aktiverar komplementsystemet. Efterföljande aktivering av en kaskad av inflammatoriska mediatorer leder till vaskulit, glomerulonefrit och andra organskador.

Moderna biomarkörer för SLE-aktivitet

Proteomstudier har identifierat ett antal molekyler associerade med sjukdomsaktivitet och risk för återfall. Bland dem är serumamyloid A1 (SAA1) av särskild betydelse, eftersom det är involverat i aktiveringen av Th17-celler och upprätthållandet av den inflammatoriska processen. Sådana biomarkörer erbjuder möjligheter till tidig förutsägelse av sjukdomsuppbloss och övervakning av behandlingseffektivitet.

Inverkan av miljöfaktorer och hormoner

Ultraviolett strålning, infektioner (t.ex. Epstein-Barr-virus), luftföroreningar (PM2.5, NO₂) och rökning framkallar oxidativ stress och aktivering av det medfödda immunförsvaret. Dessa effekter ökar epigenetiska förändringar och främjar SLE-exacerbationer. Hormonella faktorer (särskilt östrogener) ökar immunsystemets aktivitet och förklarar den höga förekomsten av SLE hos kvinnor i reproduktiv ålder.

Integrerad modell av SLE-patogenes

1. Genetisk bas + exogena triggers → epigenetiska förändringar (hypometylering av DNMT1, promotorer och ISG-gener)
2. Ansamling av angiogena rester på grund av komplementbrist
3. Aktivering av pDC- och IFN-I-produktion → ISG-överuttryck → ökad cellkänslighet
4. Störningar i Th17/Treg-balansen, ökad IL-17, IL-6, TNF-α
5. B-cellsprovokation – produkter: ANA, anti-dsDNA; immunkomplexbildning
6. Proteomikmarkörer (SAA1) – tidig upptäckt av exacerbationer
7. Kronisk autoimmun inflammation och multisystemskada

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Discoid lupus erythematosus

De huvudsakliga symtomen på sjukdomen är erytem, follikulär hyperkeratos och hudatrofi. Den föredragna lokaliseringen är ansiktet, där lesionerna ofta liknar en "fjäril" i sina konturer. Kliniska varianter: centrifugalt erytem, rosacealiknande, hyperkeratotiska, gipsliknande, seborroiska, vårtiga, papillomatösa, dyskromiska, pigmenterade, hemorragiska, tumörliknande, tuberkuloida. BM Pashkov et al. (1970) identifierade tre former av lupus erythematosus på munslemhinnan: typisk, exsudativ-hyperemisk och erosiv-ulcerös.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi av diskoid lupus erythematosus

De viktigaste histologiska tecknen på diskoid lupus erythematosus är hyperkeratos, atrofi av Malpighi-skiktet, hydropisk degeneration av basala skiktets celler, ödem med vasodilatation, ibland extravasation av erytrocyter i den övre delen av dermis och närvaron av fokala, övervägande lymfocytiska, infiltrat som huvudsakligen ligger runt hudbihangen. Det bör noteras att förekomsten av alla listade tecken inte alltid är möjlig, dessutom orsakar intensifieringen av någon av dem uppkomsten av kliniska varianter av en eller annan form av lupus erythematosus.

Under sjukdomens akuta period uppstår en kraftig svullnad av dermis, expansion av blod- och lymfkärl, vilka bildar de så kallade lymfsjöarna. Kapillärväggarna är ödematösa, ibland kan fibrin detekteras i dem, extravasationer av erytrocyter är möjliga, ibland betydande. Inflammatoriska infiltrat, huvudsakligen av lymfohistiocytisk natur med en blandning av neutrofila granulocyter, är belägna både perivaskulärt och perifollikulärt, och penetrerar ofta in i hårets epitelhöljen. Detta åtföljs av vakuolisering av basalcellerna, såväl som talgkörtlarna. Kollagen och elastiska fibrer på infiltratplatserna förstörs som regel. Förändringar i epidermis av sekundär natur och i de initiala stadierna är inte särskilt uttalade; endast lätt hyper- och parakeratos noteras. Ödemförändringar i form av vakuolisering av basala lagerceller uttrycks däremot signifikant och är ett prognostiskt tecken på denna sjukdom redan i de initiala stadierna av processen.

I kroniska stadier av diskoid lupus erythematosus är förändringarna mer uttalade och typiska. Ödem i dermis minskar; infiltrat, som bevarar perivaskulär och perifollikulär placering, består huvudsakligen av lymfocyter. Bland dessa finns plasmaceller. Hårsäckarna är atrofiska, hår saknas i dem, i deras ställe finns horniga massor. Kapillärväggarna är förtjockade, homogeniserade. PAS-positiva. Kollagenfibrer i infiltratområdet är desamma. Som i den akuta formen förstörs plastfibrerna med fenomen av förtjockning i de subepidermala sektionerna. I epidermis - hyperkeratos med närvaro av hornproppar i hårsäckarnas fördjupningar och mynningar (follikulär hyperkeratos), samt ödem och vakuolisering av celler i basalskiktet, vilket är patognomoniskt för denna sjukdom. Malpighiska skiktet kan ha varierande tjocklek, men för det mesta tunnas det ut genom utjämning av epidermala utväxter. De flesta epidermala cellerna verkar ödematösa med blekt färgade kärnor; Som regel finns det en uttalad hyperkeratos, i vårtliknande former - papillomatos. Ofta finns två typer av hyalina eller kolloida kroppar (Civatte-kroppar), runda eller ovala, eosinofila, 10 μm i diameter. Den första typen av kroppar bildas som ett resultat av dystrofiska förändringar i epidermala celler, de finns oftare i dess basala lager eller i dermala papiller, den andra typen av kroppar uppstår när basalmembranet förändras. Båda typerna av hyalina geler är PAS-positiva, diastasresistenta, ger en direkt immunofluorescensreaktion, innehåller IgG, IgM, IgA, komplement och fibrin.

Variationerna av diskoid lupus erythematosus beror på svårighetsgraden av ett eller annat symptom på sjukdomen. Således är hydropisk degeneration av basala cellerna och ödem i dermis vanligare vid erytematösa foci, blödningar ger foci en hemorragisk karaktär, och uppkomsten av en stor mängd melanin i de övre delarna av dermis som ett resultat av dess inkontinens av de drabbade basala epitelcellerna orsakar pigmentering etc.

I den tumörliknande formen påträffas histologiskt hyperkeratos med fokal parakeratos och hornproppar i hårsäckarnas expanderade öppningar. Malpighiska lagret är atrofiskt, och vakuolär dystrofi förekommer i basalcellerna. I dermis finns uttalat ödem och telangiit, täta lymfocytiska infiltrat belägna i foci i dermis och subkutan vävnad. I detta täta infiltrat finns alltid så kallade reaktiva centra, som liknar lymfkörtelstrukturer, bestående av celler med stora, kromatinfattiga kärnor. Dessa centra kan innehålla jätteceller och mitotiska figurer. Infiltratet med epidermotropism invaderar follikulära strukturer. Basalmembranet är förtjockat, det elastiska nätverket är glest. Direkt immunofluorescens avslöjar avlagringar av IgG-, IgM-, C3- och C1q-komplementkomponenter i basalmembranzonen.

Epidermala förändringar vid diskoid lupus erythematosus bör differentieras från de vid lichen planus, särskilt om vakuolär dystrofi i epidermis banala lager är skarpt uttryckt och en subepidermal blåsa bildas. I dessa fall bör uppmärksamhet ägnas åt de karakteristiska förändringarna i epidermis vid lichen planus, där de epidermala utväxterna får formen av "sågtänder". Förändringar i dermis kan likna Spiegler-Fendt-lymfocytom och Jesner-Kanof-lymfocytär infiltration. Vid lymfocytär infiltration och lymfocytom tenderar dock infiltratet inte att vara beläget runt hårsäckarna, och vid dessa sjukdomar finns ofta omogna celler i infiltratet, medan det vid Spiegler-Fendt-lymfocytom finns många histiocyter bland lymfocyterna, och på sina ställen finns ljuscentra som liknar lymffolliklarnas germinala centra i infiltratet. Vid Jesner-Kanofs lymfoida infiltration skiljer sig inte det dermala infiltratet från det i de tidiga stadierna av lupus erythematosus. I dessa fall används immunofluorescensmikroskopi i differentialdiagnos för att detektera immunglobuliner, samt ett test för detektion av cirkulerande LE-celler.

[ 8 ], [ 9 ]

Disseminerad lupus erythematosus

Disseminerad lupus erythematosus kännetecknas av multipla lesioner liknande dem vid diskoidformen. Oftare än vid diskoidformen upptäcks tecken på skador på inre organ, det finns en hög sannolikhet för att utveckla en systemisk process.

Patomorfologi

Förändringarna uttrycks mycket starkare än vid den diskoida formen. Särskilt tydligt framträder atrofi av epidermis, vakuolär degeneration av cellerna i basala lagret och ödem i dermis, vilket i vissa fall leder till bildandet av subepidermala sprickor och till och med blåsor. Det inflammatoriska infiltratet har en diffus karaktär, dess sammansättning liknar den vid den kroniska diskoida formen. Fibrinoida förändringar i kollagenfibrer är mer betydande.

Histogenes

Immunhistokemisk studie av lymfocytinfiltrat i diskoid lupus erythematosus med monoklonala antikroppar visade att de flesta patienter har OKT6-positiva epidermala makrofager och HLA-DP-positiva aktiverade T-lymfocyter. CD4+ populationer av T-lymfocyter detekteras huvudsakligen, CD8+ celler finns huvudsakligen i epidermis i zonen med skada på basala keratinocyter. Rollen av genetiska faktorer i patogenesen av diskoid lupus erythematosus indikeras. Således fann V. Voigtlander et al. (1984) att i familjära former av denna sjukdom detekterades C4-brist både hos patienter och hos friska släktingar.

Djup lupus erythematosus

Djup lupus erythematosus (syn. lupus panniculitis) är sällsynt och tenderar inte att utvecklas till en systemisk form. Den kännetecknas kliniskt av förekomsten av en eller flera djupt belägna täta nodulära formationer, vars hud ovanför är oförändrad eller har en stillastående blåaktig färg. Lesionerna är huvudsakligen belägna i axlar, kinder, panna, skinkor, finns kvar under lång tid och förkalkning är möjlig. Efter regression kvarstår djup hudatrofi. Typiska lesioner för diskoid lupus erythematosus upptäcks vanligtvis samtidigt. Den utvecklas huvudsakligen hos vuxna, men kan även observeras hos barn.

Patomorfologi

Epidermis är vanligtvis utan några signifikanta förändringar; i det papillära lagret av dermis finns små perivaskulära lymfohistiocytiska infiltrat. I vissa områden är fettlobulerna nästan helt nekrotiska; homogenisering och hyalinos av kollagenfibrerna i stroma noteras. Dessutom finns det fokus för mukoid transformation och täta fokala lymfohistiocytiska infiltrat, bland vilka ett stort antal plasmaceller, ibland eosinofila granulocyter, finns. Områden bestående av rester av nekrotiska celler avslöjas. Kärlen är infiltrerade med lymfocyter och histiocyter, individuella arterioler med fibrinoidnekros. Metoden med direkt immunofluorescens avslöjade avlagringar av IgG och komplementkomponenten C3 i zonen av epidermis basalmembran och follikulärt epitel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus är en allvarlig sjukdom med skador på olika inre organ och system (lupusnefrit, polyserosit, artrit, etc.). Hudförändringar är polymorfa: såsom centrifugal erytem, erysipelasliknande hyperemi i ansiktet, erytematös, erytematös-urtikariell, erytematös-skivepitelformad, fläckig, nodulär utslag. Utslag kan likna scharlakansfeber, psoriasis, seborroisk, toxicoderma, har ofta en hemorragisk komponent, ibland bildas blåsor, som vid erythema multiforme exsudativ. Kapillariter på händernas hud är karakteristiska, särskilt på fingertopparna. Leukopeni, hypergammaglobulinemi, trombocytopeni, nedsatt cellulär immunitet noteras, LE-celler och antinukleär faktor detekteras. Barn vars mödrar lidit av systemisk lupus erythematosus kan ha begränsade eller sammanflytande erytematösa fläckar i ansiktet under nyföddhetsperioden, mer sällan på andra delar av kroppen, vilka vanligtvis försvinner i slutet av det första levnadsåret och lämnar dyskromi eller atrofiska förändringar i huden. Med åldern kan sådana barn utveckla systemisk lupus erythematosus.

Patomorfologi

I processens inledande skeden är hudförändringarna ospecifika och svagt uttryckta. Senare, i mer utvecklade foci, liknar den histologiska bilden den hos diskoid lupus erythematosus, men med mer uttalade förändringar i kollagen och dermis huvudsubstans. Epidermal atrofi, måttlig hyperkeratos och vakuolär degeneration av cellerna i basala lagret, allvarligt ödem i de övre delarna av dermis observeras, erytrocytextravasat och perivaskulära lymfohistiocytiska infiltrat är ofta synliga. I skarpt ödematösa och erytematösa foci finns fibrinavlagringar i form av homogena eosinofila massor belägna både i huvudsubstansen och runt kapillärerna (fibrinoid). Liknande massor kan också finnas djupare, bland svullna och homogeniserade kollagenfibrer. Diffus proliferation av histiocyter och fibroblaster noteras. Systemisk lupus erythematosus kännetecknas av mukoid svullnad av dermis grundsubstans, kollagenfibrer och kärlväggar. I stadiet av mukoid svullnad förtjockas kollagenfibrerna, får en basofil färg, färgas gula med pikrofuchsin och rosa med toluidinblått (metakromasi). Senare uppstår en djupare desorganisation av bindväven - fibrinoid svullnad, som är baserad på förstörelse av kollagen och intercellulär substans, åtföljd av en skarp kränkning av vaskulär permeabilitet. De förändrade fibrerna färgas röda med azan, vilket är förknippat med deras impregnering med plasmaproteiner, ibland med en blandning av fibrin, de är skarpt argyrofila och ger en uttalad PAS-reaktion. Fibrinoida förändringar kan också observeras i blodkärlens väggar. Liknande förändringar finns också i det subkutana fettlagret, där fokal mukoid dystrofi med reaktiv lymfocytisk infiltration utvecklas. Trabeklerna som separerar lobulerna i fettvävnaden är förtjockade, ödematösa, med tecken på fibrinoidavstängning. Förändringar i den subkutana vävnaden liknar dem vid djup lupus erythematosus och kallas "lupus pannikulit". Pagognomoniska är förändringar i hudens kärl, vilka liknar dem i de inre organen. Vissa forskare noterar proliferativ-destruktiv vaskulit med infiltration av kärlväggarna av lymfocyter, plasmaceller och histiocyter vid systemisk lupus erythematosus, hos vissa av dem - fenomenet skleros och pyknos. VV Serov et al. (1974), som studerade njurkärl med elektronmikroskopi, upptäckte också signifikanta förändringar i basalmembranen i glomerulära kapillärer ("membrantransformation") i samband med närvaron av subendoteliala avlagringar av immunkomplex. I vissa fall noteras en histologisk bild av leukoklastisk vaskulit, särskilt i urtikarialiknande foci. De ibland förekommande fenomenen atrofi vid systemisk lupus erythematosus är kliniskt och histologiskt mycket lika malign atrofisk Legos-papulos.

Bullösa utslag vid lupus erythematosus är mycket svåra att skilja från olika bullösa dermatoser, särskilt om förloppet av lupus erythematosus är relativt lugnt. Differentiering från pemfitoid kan endast baseras på immunhistokemi. Direkt immunofluorescens avslöjar avlagringar av IgG och C3-komplementkomponent belägna linjärt på det dermoepidermala membranet, nämligen i basalplattan, och inte i lamina lucida. Immunoelektronundersökning avslöjade avlagringar av IgA och IgG nära basalmembranet i zonen med förankringsfibriller, vilket är typiskt för systemisk lupus erythematosus.

Histologiskt sett är epidermis atrofisk, hyperkeratos med hornproppar i hårsäckarnas mynningar, vakuolisering av basala celler. Dermis är kraftigt ödematös, särskilt i dess övre halva med bildandet av blåsor fyllda med fibrintrådar i dessa områden. Liknande förändringar observeras nära atrofiska hårsäckar.

Histogenes

Som antytts är lupus erythematosus en autoimmun sjukdom, där både humorala och T-cellssjukdomar (T-suppressordefekt) har identifierats. De mest skilda vävnads- och cellstrukturerna kan fungera som antigener: kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, kardiolipin, ribosomer etc. Antikroppar mot DNA är av största diagnostiska betydelse. Det har visat sig att detektion av antikroppar mot denaturerat DNA (ssDNA) är en mycket känslig metod, medan antikroppar mot nativt DNA (nDNA) är en mer specifik men mindre känslig metod, patognomonisk för systemisk lupus erythematosus. Antikroppar mot små nukleära och cytoplasmatiska ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detekteras med lägre frekvens och variation beroende på processens form och aktivitet. Bildandet av immunkomplex som deponeras i väggarna hos små kärl och under epidermis basalmembran, hämningen av T-lymfocyter, främst på grund av T-suppressorer, aktiveringen av B-celler, samband med andra autoimmuna sjukdomar, inklusive hudsjukdomar (Dührings dermatit herpetiformis, pemfigoid) bekräftar också utvecklingen av inflammation i huden vid denna sjukdom på immunologisk basis. Dessutom fann BS Andrews et al. (1986) i lesionerna en minskning av antalet epidermala makrofager, minskat uttryck av HLA-DR-antigen på ytan av epitelceller och en övervikt av T-hjälpare bland infiltratcellerna, en ökning av antalet mononukleära makrofager med sällsynt detektion av B-celler. Orsaken till uppkomsten av autoantikroppar har inte fastställts. Rollen av genetisk predisposition med en möjlig autosomalt dominant arvstyp bevisas av familjefall, inklusive utveckling av sjukdomen hos tvillingar, sambandet mellan lupus erythematosus och dess individuella former med vissa genetiska markörer, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., ärftlig brist på vissa komplementkomponenter, särskilt C2 och C4, och upptäckt av immunstörningar hos friska släktingar. Rollen av kronisk infektion, uppkomsten av autoantigener under påverkan av ultraviolett strålning och andra biverkningar, läkemedel (hydrolysin, prokainamid, isotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, metyldopa, preventivmedel, etc.), förekomsten av mutationer i lymfoida stamceller hos genetiskt predisponerade individer antas. Betydelsen av nukleotidmetabolismstörningar visas. Förekomsten av störningar i neuroendokrina dysfunktioner, särskilt hyperöstrogenism och hypofunktion av binjurebarken, noteras. VK Podymov (1983) fäster primär vikt vid N-acetyltransferasbrist och lysyloxylasinhibering. Detta kan troligen vara en av de faktorer som bidrar till utvecklingen av systemisk lupus erythematosus framkallad av läkemedel. Paraneoplastiskt syndrom kan uppstå som en subakut kutan form av lupus erythematosus.