Patogenes av systemisk lupus erythematosus

Ett utmärkande kännetecken för patogenesen av systemisk lupus erythematosus - sjukdomar i immunreglering, tillsammans med en förlust av immunologisk tolerans mot självantigener och utvecklingen av en autoimmun respons med breda spektrum produktsirovaniem antikroppar primärt till kromatin (nukleosomen) och dess enskilda komponenter, med nativ DNA och histoner.

Grundval av autoimmuna störningar i systemisk lupus erythematosus är två sammankopplade processer: polyklonal aktivering av B-lymfocyter i den tidiga fasen av sjukdomen och den antigenspecifika T-beroende stimulering av syntesen av autoantikroppar. Hos patienter med systemisk lupus erythematosus noteras en ökning av antalet B-celler, vilket korrelerar med närvaron av hypergammaglobulinemi; antigen-specifik proliferation eller medfödd defekt hos deras specifika subtyper, syntetisering av organspecifika autoantikroppar; minskning av antalet naturliga mördare och suppressor-T-celler; en ökning av populationen av CD4 ⁴ T-celler (hjälpare); kränkning av immuncellernas signalfunktioner hyperproduktion av Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); ökad fostermikrokimerism.

Det visade sig att aktivering och differentiering av B-celler reglerar stimulator av B-lymfocyter (B-lymphcyte stimulator - BlyS). Man tror att växelverkan mellan den respektive receptorn och BlyS tillhör superfamiljen (TNF), spelar en viktig roll i patogenesen av systemisk lupus erythematosus, som demonstreras i försöket (i transgena möss som överuttrycker BlyS utveckla lupusliknande syndrom som liknar systemisk lupus erythematosus hos människor).

Den huvudsakliga länken i patogenesen av systemisk lupus erythematosus är genetiskt bestämd eller inducerad apoptosfel (programmerad celldöd). Kränkning av apoptotiska celler clearance (ofta uttryckt på ytan av kärnantigener) och fragment därav bestämmer ackumuleringen av cellulära antigener i blodet och målvävnader, därigenom initiera ett immunsvar.

Utvecklingen av många symptom på systemisk lupus erythematosus är förknippad med vävnadsskada orsakad av bildning av antikroppar och bildning av immunkomplex.

Vid njurskada innehåller immunkomplexer nukleära antigener (inklusive DNA), komplementbindande antinucleära antikroppar (IgGl, IgG3) och AT till DNA. Dessa komplex bildas i kärlbädden eller bildas in situ, där antikropparna binder till nukleära antigener associerade med glomerulära komponenter eller nativa glomerulära antigener. Bildar avlagringar i mesangium eller subendoteliala basalmembranskikt, immunkomplex aktivera komplementsystemet, vilket resulterar i generering av kemotaktiska faktorer och migrering av leukocyter och mononukleära celler. Dessa celler fagocytiserar immunkomplex och frisätter mediatorer (cytokiner och aktivatorer av blodkoagulering) som stöder glomerulär inflammation. En kronisk inflammatorisk process kan leda till utveckling av skleros och en minskning av njurfunktionen.

Med membranös nefropati bildas avlagringar i subepitelialskiktet och komplement aktiveras i regionen separerat från de cirkulerande cellerna i blodet genom basalmembranet. Proteinuri i dessa patienter utvecklas som ett resultat av skador på epitelceller, snarare än aktiv inflammation.

Immunkomplex detekterades också när immunofluorescens eller elektronmikroskopi i dermo-epidermal hud korsningen, choroid plexus, och andra. I utvecklingen av vaskulit, trombocytopeni, leukopeni, anemi, organisk hjärnskada kan spela rollen av antikroppar mot olika antigener på ytan av celler (leukocyter, erytrocyter, trombocyter, neuronala celler, etc.).

Systemisk immuninflammation i systemisk lupus erythematosus kan också vara associerade med tsitokinzavisimym (IL-1 och TNF-a) endotelskada, aktivering av leukocyter och komplementsystemet, vilket är av stor betydelse i de drabbade organ är inte tillgängligt för immunkomplex, t ex CNS.

De senaste åren kännetecknas av ökad uppmärksamhet till en annan grupp av autoantikroppar - antifosfolipidantikroppar, liksom antineutrofil cytoplasmaantikropp. De senare anses vara en av de potentiella mekanismerna för vävnadsskada tillsammans med antikroppar mot DNA. De reagerar med olika cytoplasmiska enzymer, främst med proteinas och myeloperoxidas. Vid interaktion med den senare, ökar nedbrytningen av neutrofiler, vilket leder till skador på endotelceller, produktion av kväveoxid. Immunkomplex, fastsättning i vävnaderna, orsakar aktiveringen av komplementsystemet, migrering av neutrofiler, främjar frisättningen av kininer, prostaglandiner och andra vävnadsskadliga substanser. Dessa processer, vilket i sin tur leder till en mängd olika sjukdomar i hemostas, utveckling av disseminerad intravaskulär koagulation, immun trombocytopeni, multipel microthrombogenesis syndrom, som är kännetecknande för systemisk lupus erythematosus.

Patienter med systemisk lupus erythematosus ökad frekvens av spontana lymfocyter apoptos blod kombinerat med minskad förmåga att reparera och högre bakgrundsnivåer av defekter i DNA och DNA-typ defekter kan bli resistenta mot apoptos signal; med energiosäkerhet (ATP tömda celler) passerar apoptos in i nekros. Det visas att en topoisomerashämmare (etoposid) inducerade i ostimulerade humana lymfocyter dubbelsträngat DNA raster, lymfocyt apoptos utlösningsmekanism.

Kliniskt isolerad övervägande kutan discoid (begränsat, disseminerad) och ett system (akut, subakut, sällan - kronisk) form i vilken främst drabbar inre organ och hudförändringar inte alltid iakttas. Mellan dem är övergångsformer möjliga.

[1], [2], [3],

Discoid lupus erythematosus

De viktigaste symptomen är rodnad, follikulär hyperkeratos och hudatrofi. Föredragen lokalisering - personen, där centra för sin form ofta påminner om "butterfly". Kliniska arter: centrifugalkraften hudrodnad, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seborroiskt, verrukös, papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hemorragisk, tumör, tuberculoid. BM Pashkov et al. (1970) identifierade tre former av lupus erytematosus på munslemhinnan: en typisk, kongestiv exsudativ och erosiv-ulcerös.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologi av discoid lupus erythematosus

De viktigaste histologiska särdragen hos diskoid lupus erythematosus är hyperkeratos, atrofi Malpighian skiktet, hydropisk degeneration av de basalskiktscellema, ödem med kärlutvidgning, ibland extravasation av erytrocyter övre dermis och närvaron av fokala, främst lymfocyter, infiltrera, vilka är belägna huvudsakligen runt bihangen huden. Det bör noteras att förekomsten av alla dessa funktioner är inte alltid möjligt, dessutom får någon av dem leder till uppkomsten av kliniska sorter av någon form av lupus.

I den akuta fasen av sjukdomen har varit en dramatisk svullnad av dermis, dilation av blod- och lymfkärl, som utgör den så kallade lymfa sjö. Väggarna i kapillärerna är edematiska, ibland kan de avslöja fibrin, extravasat av erytrocyter, ibland signifikanta, är möjliga. Inflammatoriska infiltrat och främst lymphohistiocytic karaktär med en blandning av neutrofila granulocyter, som ligger både perivaskulär och perifollicular ofta penetrera epitel mantel av hår. Detta följs av vakuolisering av basalceller, och talgkörtlar, kollagen och elastiska fibrer i marken infiltrat vanligen förstörda. Förändringar i epidermis av sekundär natur och i inledningsskedet är inte särskilt uttalade; Det finns bara en liten hyper- och parakeratos. Hydropisk förändringar av vakuolisering av det basala cellskiktet, tvärtom, betydligt uttryckas och huruvida prognostisk indikator på sjukdomen även i de inledande skedena av processen.

I de kroniska stadierna av discoid lupus erythematosus är förändringarna mer uttalade och typiska. Puffiness av dermis minskar; Infiltrerar, bevarar perpvaskulärt och perifollikulärt läge består huvudsakligen av lymfocyter. Bland vilka plasmocyter finns. Hårfolliklar är atrofiska, det finns inget hår i dem, i deras ställe finns det kåtmassor. Kapillärernas väggar förtjockas, homogeniseras. PAS-positiva. Kollagenfibrer inom området infiltreras också. Som i den akuta formen förstörs plastfibrer med kondensationsfenomen i de subepidermala områdena. I epidermis - hyperkeratos med närvaron av kåta pluggar i urtagen och munnen av hårsäckar (follikulär hyperkeratos), samt svallning och vakuolisering av de basalskiktscellema som patognomonisk för sjukdomen. Det malpighiska skiktet kan ha olika tjocklek men för det mesta tunnas det med utjämning av de epidermala utväxterna. De flesta epidermala cellerna ser edematösa ut med blekfärgade kärnor; som regel uttalad hyperkeratos, med vassa former - papillomatos. Ofta finns två typer av kolloidala eller hyalina organ (tjur Civatte s) rund eller oval, eosinofil, en diameter av 10 mikron. Tau första typen bildas av degenerativa förändringar av de epidermala celler finns i dess skål basalskiktet eller de papilla dermis av den andra typen kalv uppstå vid byte av basalmembranet. Båda typerna av geler hyalina PAS-positiva diastazorezistentnye ge direkt immunofluorescens reaktion, innefattar IgG, IgM, IgA, komplement, och fibrin.

Sorter discoid lupus erythematosus beror på svårighetsgraden av en viss sjukdom drag. Således, i erytematösa mer frekventa utbrott hydropisk degeneration av de basalskiktscellema och dermalt ödem, blödning ge hemorragisk foci karaktär, utseende i de övre dermis i en stor mängd av melanin resultat i inkontinens det påverkade de basala epitelceller orsakar pigmentering, etc.

När tumörformen är histologisk, hittas hyperkeratos med fokal parakeratos och kåta proppar i hårda folliklarnas vidgade mynningar. Malpighianskiktet är atrofiskt, i basala celler - vakuolärdystrofi. I dermis - ett uttalat ödem och telangiectasi, infiltreras täta lymfocytiska infiltrationer, som ligger i tjockleken på dermis och subkutan vävnad. I denna täta infiltration finns alltid så kallade reaktiva centra som liknar lymfkörtelstrukturer, som består av celler med stora, dåliga kromatinkärnor. I dessa centra kan det finnas jätteceller och mitosfigurer. Infiltrera med fenomenen epidermotropism invaderar follikulära strukturer. Det basala membranet är tjockt, det elastiska nätet späds ut. Med direkt immunofluorescens i basalmembranzonen bestäms avsättningar IgG, IgM. C3- och C1q-komponenterna i komplementet.

Epidermala förändringar vid diskoid lupus erythematosus formen bör differenpirovat från de i lichen planus, speciellt uttalad vakuolär dystrofi banala skikt av epidermis och är utformat subepidermala blister. I dessa fall bör du vara uppmärksam på de karakteristiska förändringar i överhuden i lichen planus, epidermal utväxter där i form av "sågtand". Förändringar i dermis kan likna lymfocyter Mordechai Spiegler-Fendt och lymfocytär infiltration Esnera-Kanofa. Men med lymfocytär infiltration och limfotsitomy infiltrera ingen tendens placeras runt hårsäckarna, dessutom i dessa sjukdomar i infiltrera ofta omogna celler, medan limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt bland lymfocyt många histiocyter, ibland i infiltratet fann ljusa centra liknar germenativnye centra lymfa folliklar. När lymfatisk infiltration Esnera-Kanofa dermal infiltrat skiljer sig från sådana i de tidiga stadierna av lupus. I dessa fall differentialdiagnos immunfluorescensmikroskopi används för att detektera immunglobuliner och cirkulerande detekteringsprovnings LE-celler.

[8], [9],

Disseminerad lupus erythematosus

Disseminerad lupus erythematosus kännetecknas av flera lesioner, liknande dem i discoidformen. Ofta än för diskoform, avslöjas tecken på involvering av interna organ, det finns stor sannolikhet för utvecklingen av den systemiska processen.

Pathomorphology

Ändringarna är mycket mer uttalade än i discoidformen. Speciellt kraftigt vyyavlyayuteya epidermal atrofi, vakuolär degeneration av basalskiktscellema och dermalt ödem, som i vissa fall leder till bildning av sprickor och även subepidermala blåsbildning. Inflammatorisk infiltrera har en diffus karaktär, dess sammansättning liknar den i kronisk discoid form. Mer signifikanta fibrinoidförändringar i kollagenfibrer.

Histogenes

Immunohistokemisk studie av lymfocytisk infiltration med diskoid lupus erythematosus med monoklonala antikroppar avslöjade att majoriteten av patienterna är OKT6-positiva epidermala makrofager och HLA-DP-positiva aktiverade T-lymfocyter. Princip -populyatsii detektera CD4 + T-lymfocyter, CD8 + celler detekterades huvudsakligen i epidermis i området av skadade basala keratinocyter. Det pekar på genetiska faktorer i patogenesen av discoid lupus erythematosus. Således V. Voigtlander et al. (1984) fann att i familjeformer av denna sjukdom detekterades en brist på C4 både hos patienter och hos friska släktingar.

Deep Lupus Erythematosus

Deep lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) är sällsynt, tenderar inte att övergå till en systemisk form. Kliniskt karaktäriserad av närvaron av en eller flera djupgående täta knobbyformationer, där huden över vilken inte förändras eller stillastående-cyanotisk färg. Foci ligger främst i axlarna, kinderna, pannan, skinkorna, det finns länge möjligt förkalkning. Efter regression återstår djupt atrofi i huden. Vanligtvis upptäcker de samtidigt typiska foci av discoid lupus erythematosus. Det utvecklas främst hos vuxna, men det kan också förekomma hos barn.

Pathomorphology

Epidermis vanligtvis utan några förändringar, i det dermis papillära skiktet, infiltrerar små perivaskulära lymfohistiocytiska ämnen. På vissa områden är de feta lobbenerna nästan fullständigt nekrotiska, homogenisering och hyalinos av stromalkollagenfibrerna noteras. Det uppvisar dessutom foci mukoida konvertering och täta lymphohistiocytic fokala infiltrat, bland vilka är ett stort antal plasmaceller, ibland - eosinofila granulocyter. Identifierade områden bestående av rester av nekrotiska celler. Fartygen infiltreras av lymfocyter och histiocyter, enskilda arterioler med fenomenen fibrinoidnekros. Metoden för direktimmunofluorescens avslöjade avlagringar av IgG- och C3-komplementkomponenterna i basalmembranzonen hos epidermis och follikelepitel.

[10], [11], [12], [13],

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus - hårt förfarande sjukdom som påverkar olika inre organ och system (lupus nefrit, polyserosit, artrit och andra.). Polymorfa hudförändringar: typ centrifugal erytem rozhepodobnoy ansiktsrodnad, erytematösa, urtikaria, eritemato, eritemato-squamous, fläckigt, nodulära element. Utslagen kan likna scharlakansrött, psoriasis, seborré, toksikodermicheskie, ofta hemorragisk komponent bildas ibland bubblor per exsudativ erythema multiforme. Kapillarit på händerna i händerna, särskilt vid fingertopparna, är karakteristiskt. Märkt leukopeni, hypergammaglobulinemi, trombocytopeni, försämrad cellulär immunitet, avslöjar LE-celler, antinukleär faktor. De barn vars mödrar led av systemisk lupus erythematosus, i nyföddhetsperioden kan begränsas eller konfluenta erytematösa fläckar i ansiktet, sällan på andra delar av kroppen, brukar försvinna i slutet av den 1: a levnadsåret och lämnar dyschromia eller atrofiska hudförändringar. Med ålder kan sådana barn utveckla systemisk lupus erythematosus.

Pathomorphology

I de inledande stadierna av processen är förändringar i huden ospecificerade och milda. Senare i de mer utvecklade centra histologi liknar det när discoid lupus erythematosus, men med mer uttalade förändringar i kollagen och jord innehållet i dermis. Atrofi av epidermis, måttlig hyperkeratos och vakuolär degeneration av basalskiktscellema, ödem skarpa övre delarna av dermis ses ofta extravasates erytrocyter perivaskulär lymphohistiocytic infiltrat. I kraftigt ödematösa och erytematösa foci fibrin avsättning i form av en homogen eosinofila massor, som är belägna i marken substansen, och runt kapillärerna (fibrinoid). Liknande massor kan placeras djupare bland svullna och homogeniserade kollagenfibrer. Diffus proliferation av histiocyter och fibroblaster noteras. För systemisk lupus erytematosus känne mukoida svullnad av basisk substans av dermis, kollagenfibrer och blodkärl väggar. I steg mukoida svällande kollagenfibrer tjockna och blir basofil färgning picrofucsin färgade i gult, toluidinblått - rosa (metakromasi). Därefter kommer djupare bindvävs desorganisation - fibrinoid svullnad, vilket är baserat på destruktion av kollagen och intercellulär material, åtföljt av plötsliga brott mot vaskulär permeabilitet. Modifierad fiber Azan målade i röd färg, på grund av impregnering av plasmaproteiner, ibland blandat med fibrin, de kraftigt argyrofila och ge uttryck för PAS-reaktionen. Fibrinoidförändringar kan också förekomma i kärlens väggar. Liknande förändringar är också närvarande i den subkutana fettskiktet som utvecklar fokal mukoida degeneration reaktiv med lymfocytisk infiltration. Trabeculae som separerar lobules av fettvävnad, förtjockad, edematous, med fenomen fibrinoid uppsägning. Förändringar i subkutan vävnad liknar djup lupus erythematosus, och kallas "lupus panniculitis". Pagognomonichnymi är förändringar i kärlen huden, som liknar dem i de inre organen. Vissa forskare har observerats i systemisk lupus erythematosus proliferativ och destruktiva vaskulit med infiltration av kärlväggen av lymfocyter, plasmaceller och histiocyter, en del av dem - fenomenet multipel skleros och pyknos. VV Serov et al. (1974) studerade de njurkärlen genom elektronmikroskopi, och fann signifikanta förändringar i det glomerulära basalmembranet av kapillärer ( "membranös transformation") som är associerad med närvaron av subendoteliala avlagringar av immunkomplex. I vissa fall noteras en histologisk bild av leukoklastisk vaskulit. Speciellt i urticaro-liknande foci. Fenomen som förekommer ibland atrofi i systemisk lupus erythematosus är mycket lika kliniskt och histologiskt med malignt papulosis Legos atrofi.

Bullösa utslag lupus mycket svårt att skilja från olika bullösa dermatoser, i synnerhet lupus erythematosus under relativt lugn. Differentiering från en pemfitoid kan endast baseras på immunohistokemidata. Raka immunoflyuorestsenpii metod uppvisar IgG insättningar och komplementkomponent C3, som är belägna på det linjärt dermoepidermalnoy membranet, nämligen i det basala lamina men inte lamina lucida. När immunoedektronnom studie IgA- och IgG-insättningar detekterades i närheten av de basala membran fibriller fästzonen som är kännetecknande för systemisk lupus erythematosus.

Histologiskt är epidermis atrofisk, hyperkeratos med hornkorkar i hårfolliklarnas mun, vakuolering av basalskiktcellerna. Dermis är skarpt edematös, speciellt i sin övre hälft med bildningen på dessa ställen av blåsor fyllda med fibrer av fibrer. Liknande förändringar observeras nära atrofiska hårfolliklar.

Histogenes

Såsom nämnts, lupus - en autoimmun sjukdom, i detta fall avslöjade både humoral och T-cell (en defekt hos T-suppressor-celler) störningar. Antigener kan tjäna en mängd olika vävnads- och cellstrukturer .: Kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, kardiolipin, ribosomer, etc. Mest diagnostiska betydelse antikroppar mot DNA. Det avslöjades att bestämningen av antikroppar mot denaturerat DNA (ssDNA) - en mycket känslig metod, och mot att nativa DNA (nDNA) - en mer specifik, men mindre känslig metod patognomona för SLE. Med mindre frekvens och variabilitet beroende på formen och aktiviteten av processen identifieras antikroppar till små nukleära och cytoplasmiska ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). Bildningen av immunkomplex avsattes i väggarna av små fartyg och för det basala membranet av epidermis, hämning av T-lymfocyter, i första hand till följd av T-suppressor aktivering av B-celler, tillsammans med andra autoimmuna sjukdomar, inklusive hud (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), också stödja utvecklingen av inflammation i huden i denna sjukdom på immun basis. Dessutom BS Andrews et al. (1986) som finns i de lesioner minskar i antalet epidermala makrofager, reducerad expression av HLA-DR-antigen på ytan av epitelceller och prevalensen bland celler infiltrerar av T-hjälparceller, ett ökat antal mononukleära makrofager med enstaka detektering av B-celler. Orsaken till uppkomsten av autoantikroppar har inte fastställts. På rollen av genetisk predisposition med en möjlig autosomal dominant nedärvning antyder familjära fallen, bland annat utveckling av sjukdom hos tvillingar, föreningen lupus erythematosus och dess enskilda former med vissa genetiska markörer, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., ärftlig brist på vissa komplementkomponenter, särskilt C2 och C4, detektion av immunsjukdomar hos friska släktingar. Det antas rollen av en kronisk infektion, uppkomsten av självantigener under inverkan av ultraviolett strålning och andra negativa effekter, läkemedel (gidrolizina, prokainamid, izotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, metyldopa, preventivmedel, etc), närvaro av mutationer i de stamceller av den lymfoida serien genetiskt predisponerade individer. Betydelsen av nukleotid rubbningar. Det noteras vid uppträdandet av störningar i neuroendokrina dysfunktioner, och särskilt hyperestrogenia adrenokortikal hypofunktion. VK Podymov (1983) ger basvärdet insufficiens N-acetyltransferas och inhibition liziloksilazy. Möjligen kan det vara en av de faktorer som bidrar till utveckling av systemisk lupus erythematosus, provocerade av läkemedel. Style subakut kutan lupus erythematosus kan flöda paraneoplastiska syndrom.