Patogenes av hepatit B

I patogenesen av hepatit B kan flera ledande länkar i den patogenetiska kedjan särskiljas:

• introduktion av patogeninfektion;
• fixering på hepatocyt och penetration i cellen;
• multiplikation av viruset och "trycka" det på ytan av hepatocyten och även in i blodet;
• inkludering av immunologiska reaktioner som syftar till att eliminera patogenen;
• immunokomplexa lesioner av organ och system;
• bildning av immunitet, frisättning från patogenen, återhämtning.

Eftersom infektion med hepatit B alltid uppträder parenteralt kan vi anta att infektionstiden nästan motsvarar virusets penetration i blodet. Försök för vissa forskare att isolera i hepatit B enteral och regional fas är dåligt jordade. Det finns fler skäl att tro att med viruset kommer viruset omedelbart in i levern.

Tropism av hepatit B-viruset till levervävnad är förutbestämd av närvaron i HBsAg av en särskild receptor - en polypeptid med en molekylvikt av 31 000 Da (RZ1), som har albuminbindande aktivitet. En liknande zon av albumin finns på membranet av hepatocyter av humant lever och schimpans än i huvudsak och bestäms av tropism av HBV till humant lever och schimpans.

Med penetreringen av viruset in i hepatocyter frigörs viralt DNA som kommer in i hepatocyt kärnan och fungerar som ett templat för syntes av nukleinsyror, lanserar en serie av på varandra följande biologiska reaktioner, vars resultat blir virus nukleokapsid aggregatet. Nukleokapsiden migrerar genom kärnmembranet in i cytoplasman där slutmonteringen sker Dane-partikeln - Hel-virus av hepatit B.

Det bör dock noteras att när en hepatocyt är infekterad kan processen gå två sätt - replikativ och integrerande. I det första fallet utvecklas en bild av akut eller kronisk hepatit och i andra fallet ett virus som bär.

Orsakerna som förutbestämmer de två typerna av interaktion av viralt DNA och hepatocyter är inte exakt fastställda. Mest sannolikt är typ av svar genetiskt bestämt.

Resultatet av interaktioner blir replikativa strukturer monterings korovskogo antigen (i kärnan) och den kompletta enheter av viruset (i cytoplasman) följt av presentation av en komplett virus eller dess antigener på membranet eller i membranstrukturen av hepatocyter.

Man tror att replikering av viruset inte leder till infekterade celler vid hepatocyte som hepatit B-virus har ingen cytopatisk effekt. Denna situation kan inte betraktas som säker, eftersom den bygger på experimentella data att även om det finns inga belägg för cytopatisk effekt av hepatit B-virus, men produceras i vävnadskultur, och kan därför inte vara helt extrapoleras till viral hepatit B hos människor. I varje fall frågan om frånvaron av skador på leverceller under replika fas kräver ytterligare studier.

Emellertid, oavsett arten av interaktionen av viruset med cellen, nödvändigtvis nedan levern ingår i immunopatologiska processen. Sålunda hepatocyt skador på grund av det faktum att uttrycket av virala antigener på membranet av hepatocyter och frisättning av virala antigener i fri cirkulationskrets är inkopplad konsekutiva cellulära och humorala immunsvar riktade slutligen borttagning av viruset yl organismen. Denna process utförs i full överensstämmelse med de allmänna lagar immunsvar mot virusinfektioner. För eliminering av patogenen inkluderar cytotoxiska cellulära svar medierade av olika effektor-cellklasser: K-celler, T-celler, naturliga mördarceller, makrofager. Under loppet av dessa reaktioner är förstörelsen av infekterade hepatocyter, vilket åtföljs av frisättning av virala antigener (HBcAg, NVeAg, HBsAg), utlösning av antikroppssystem, varigenom specifika antikroppar ansamlas i blodet, i synnerhet till kon - anti-HBc och e-antigen - anti-HBE . Därför sker frisättningen av leverceller av viruset i samband med hennes död på grund av reaktioner cellulär cytolys.

Samtidigt binder specifika antikroppar som ackumulerar i blodet antigener av viruset, som bildar immunkomplex som fagocytoseras av makrofager och utsöndras av njurarna. Således kan det finnas olika immun lesionen som glomerulonefrit, arterit, artralgi, hudutslag, och andra. Sedan deltagande av specifika antikroppar är rengjort organism från patogenen och det finns fullständig återhämtning.

I enlighet med ovanstående konceptet patogenesen av hepatit B alla mångfaldiga kliniska varianter av sjukdomen har vidtagits för att förklara funktioner i samspelet mellan virus och immunceller underleverantörer, med andra ord, kraften i immunsvaret för närvaron av virala antigener. Enligt moderna koncept, är styrkan i immunsvaret genetiskt bestämda och är i ingrepp med histokompatibilitetsantigener HLA-stället av den första klassen.

Man tror att enligt villkoren i ett adekvat immunsvar mot antigener kliniskt utveckla akut hepatit med en cyklisk kurs och fullständig återhämtning. Med reduktionen av immunsvaret mot antigener uttryckta av viral immunmedierad cytolys något, så det finns ingen effektiv eliminering av infekterade leverceller, vilket leder till kliniska manifestationer intetsägande med förlängd persistens av viruset och kan utveckla kronisk hepatit. I detta fall, tvärtom, i fallet med genetiskt bestämda ett starkt immunsvar och massivitet av infektion (blodtransfusion) orsaka omfattande förstörelse zon hepatiska celler, vilka motsvarar kliniskt allvarliga och malign form av sjukdomen.

Det presenterade systemet för hepatit B-patogenes är anmärkningsvärt för dess harmoni, men det finns emellertid ett antal omtvistade och litet undersökta ögonblick i den.

Om vi följer begreppet hepatit B som en immunsjukdom kan förväntas öka cellulär cytotoxicitet reaktioner med en ökning av sjukdomens svårighetsgrad. Men i svåra former av indikatorer på cellulär immunitet kraftigt minskat, bland annat flera toner falla, jämfört med dem hos friska barn, och indikator K-beroende cellulär cytotoxicitet. När en elakartad form under utvecklingen av en massiv levernekros och leverkoma särskilt markant fullständig oförmåga att spränga transformation av lymfocyter under påverkan fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoxin och HBsAg. Dessutom finns det ingen möjlighet av leukocyter att migrera enligt reaktions leukocytmigration hämning (RTML), och avslöjade en dramatisk ökning av membran permeabilitets lymfocyter från studier dem med en fluorescerande prob tetracyklin.

Om sålunda fluorescensindikatorer lymfocyter hos friska människor är 9,9 ± 2%, och med typiska hepatit B med godartad kurs de ökar till 22,3 ± 2,7%, sedan antalet maligna former fluorescerande lymfocyter når i genomsnitt 63,5 ± 5,8%. Eftersom ökningen i permeabiliteten hos cellmembranen entydigt utvärderas i litteraturen som en pålitlig indikator för funktionshinder, kan man dra slutsatsen att hepatit B, särskilt i maligna formen, sker brutto skador lymfocyter. Detta framgår också av indexen för K-cell-cytotoxisk aktivitet. Vid svår 1-2-veckors cytotoxicitet sjukdom är 15,5 ± 8,8%, medan det för en elakartad form 1:e veckan - 6,0 ± 2,6, den 2 - 22,0 ± 6,3% vid normen är 44,8 ± 2,6%.

De data som presenteras visar tydligt uttalade störningar i cellulär immunitet hos patienter med svår hepatit B. Det är också klart att dessa förändringar inträffar en andra gång, vilket resulterar i förlust av immunkompetenta celler från toxiska metaboliter och eventuellt cirkulerande immunkomplex.

Studier har visat att hos patienter med svår hepatit, särskilt i fallet med en massiv levernekros, är blodserum en fallande titer HVsAg och NVeAg och samtidigt börjar detekteras i höga titrar av antikropp till ytantigen, vilket är ganska ovanligt för en godartad form av sjukdomen, när vilken anti-HBV visas bara på sjukdoms 3-5-månad.

Den snabba försvinnandet av hepatit B-virusantigener med samtidig utseendet av höga antivirala antikroppstitrar tyder omfattande bildning av immunkomplex och deras eventuella deltagande i patogenesen av massiva levernekros.

Således behöver de faktiska material som inte tillåter dig att unikt behandla hepatit B endast med utgångspunkt från immunopatologiska aggression. Och det är inte bara det faktum att det inte finns förhållandet mellan djupet och omfattningen av morfologiska förändringar i levern, å ena sidan, och graden av cellulär immunitet faktorer - på den andra. I teorin skulle detta faktum förklaras senare studier av cellulär immunitet, immunceller när de utsätts för en kraftfull toxiska effekter på grund av ökande funktionell leversvikt. Du kan naturligtvis anta att immun cytolys av hepatocyter sker i de tidigaste stadierna av infektion, kanske till och med före uppkomsten av kliniska symptom på allvarlig leversjukdom. Emellertid är osannolikt eftersom hos patienter med akut (blixtnedslag) sjukdomens förlopp ett sådant antagande avslöjade liknande index för cellulär immunitet och, dessutom, var den morfologiska studier av levervävnad hittades inte massiva lymfocytisk infiltrering samtidigt detekterade kontinuerligt fält nekrotisk epitel utan tecken på resorption och lymfocytisk aggression.

Förklara morfologiska bilden av akut hepatit bara med tanke på immunceller cytolytisk mycket svårt, så i början av studierna uteslöt inte de cytotoxiska effekterna av hepatit B-virus

Närvarande, var detta antagande delvis bekräftades av upptäckten av hepatit B-virus Studier har visat att frekvensen av detektering av markörer av hepatit D är i direkt proportion till sjukdomens svårighetsgrad: mild form de finns i 14%, måttlig - 18 y, allvarlig - 30 malign - hos 52% av patienterna. Med tanke på att hepatit D-virus har nekrozogennym cytopatisk effekt, har det visat sig att i utvecklingen av fulminant former av hepatit B-infektion av stor betydelse hepatitvirus B och D.

Patogenesen av hepatit B kan representeras enligt följande. Efter penetration av hepatit B-viruset i hepatocyter induceras en immunologisk attack på infekterade hepatocyter av T-mördare, vilka frisätter lymfotoxiner mot levercellerna.

Intima mekanismer för hepatocytskador i hepatit B har inte fastställts hittills. Ledande roll spelas av aktiverade processer av lipidperoxidation och lysosomala hydrolaser. Utgångspunkten kan vara lymfotoxiner som frigörs från effektorceller när de kommer i kontakt med hepatocyter, men det är möjligt att själva viruset kan vara initiatorn för reoxideringsprocesser. I framtiden utvecklas den patologiska processen troligen i följande ordning.

• Interaktionen av faktorer aggression (lymfotoxiner eller virus) med biologiska makromolekyler (eventuellt med komponenterna i det endoplasmatiska retiklet membranet, som kan ta del i en avgiftningsprocessen, i analogi med andra skadande medel, såsom har visats i förhållande till koltetraklorid).
• Bildning av fria radikaler, aktivering av processer av lipidperoxidering och ökning av permeabiliteten hos alla hepatocellulära membran (cytolysesyndrom).
• Rörelse längs gradienten för koncentrationen av biologiskt aktiva substanser - förlusten av enzymer varierande subcellulär lokalisering, donatorer energi, kalium, etc Ackumulering av celler i natrium, kalcium, pH förskjutning mot den intracellulära acidos ..
• Aktivering och utbyte av lysosomala hydrolaser (RNA-ase, DNA-ase, katepsiner etc.) med nedbrytning av levercellen och frisättning av autoantigener.
• Stimulering av immun T- och B-systemen med bildningen av specifika T-lymfocyt sensibilisering för hepatisk lipoprotein och protivopechenochnyh humoral autoantikroppsbildning.

I det föreslagna systemet patogenesen av hepatit B som en utlösande faktor är de virala antigener vars intensiva produkter observerades i de tidigaste stadierna av sjukdomen och hela akuta perioden utom maligna former i vilka produktion av virala antigener är nästan stannar vid tidpunkten för den massiva levernekros, vilket förutbestämmer snabb reduktion av viral replikation.

Det är också uppenbart att virala antigener aktiverar immunitetens T- och B-system. Under denna process finns det en karakteristisk omfördelning av subpopulationer av T-lymfocyter som är riktade till organisationen av ett adekvat immunsvar, eliminering av infekterade hepatocyter, neutralisering av virala antigener, och återhämtning sanogenesis

I reaktionen av immunceller mot virala antigener på hepatocyter eller membran under viral replikation i hepatocyter, det finns förutsättningar för aktivering av lipidperoxidation, styrningen, såsom är känt, permeabiliteten av cellulära och subcellulära membran,

Ur detta perspektiv blir det förståeligt att en sådan naturlig och högkarakteristisk för viral hepatitframkomst av cytolyssyndrom - ökad permeabilitet hos cellemembran

Det slutliga resultatet av cytolys-syndromet kan vara en fullständig dissociation av oxidativ fosforylering, utflödet av cellmaterialet, döden av den hepatiska parenkymen.

Men i de överväldigande majoriteten av fallen förvärvar dessa processer inte sådan dödlig utveckling. Endast i maligna former av sjukdomen patologiska process sker som en lavin, och irreversibelt, eftersom det finns massiva angrepp, märkt immunprocessen, bearbetar överdriven aktivering överoxidation och lysosomala gidrodaz fenomen autoimmun aggression.

Samma mekanismer observeras med en gynnsam kurs av hepatit B, den enda funktion som de genomförs på ett kvalitativt annorlunda nivå. Till skillnad från de fall av massiv levernekros, med ett gynnsamt kliniskt förlopp av infekterade hepatocyter, och sålunda område immunopatologiska cytolys mindre lipidperoxidation amplifieras är inte så betydande, aktivering av syrahydrolaser endast leder till begränsad autolys med försumbar frisättning av autoantigener, och följaktligen, utan massiv själv aggression, dvs alla stadier av patogenes med en gynnsam kurs genomförs inom ramen för pågående organisationsstruktur pas renhimy levern och constrained säkerhetssystem (antioxidanter, inhibitorer, etc.) och därför inte har en sådan destruktiv åtgärd.

Orsakerna till symtom på förgiftning i viral hepatit undersöks inte fullständigt. Förslaget att skilja mellan den så kallade primära, eller viral, berusning och sekundära (utbyte eller metabolisk) kan betraktas som positiv, även om den inte avslöjar den intima mekanismen för allmänna toxiska syndrom. För det första har hepatitvirus inte toxiska egenskaper, och för det andra är koncentrationen av många metaboliter inte alltid korrelerad med svårighetsgraden av sjukdomen och graden av symtom på toxicos. Det är också känt att koncentrationen av virusantigener inte är strikt korrelerad med allvaret av förgiftning. Omvänt, med ökande svårighetsgrad av sjukdomen och därför öka graden av toxicitet, HBsAg koncentrations minskar och är lägst i maligna former vid tidpunkten för djupleverkoma. Detekteringsfrekvensen och titrarna för specifika antivirala antikroppar beror emellertid direkt på sjukdomens svårighetsgrad.

Berusning uppträder inte vid tidpunkten för registrering av virala antigener, och perioden av blod antivirala cirkulationen IgM-antikroppar mot antigenet och antigen korovskomu systemet E. När vidare de tunga och speciellt maligna bildar en betydande del av patientens blod visas även anti-HBs, som typiskt observerades aldrig med milda och måttliga former av sjukdomen.

Den presenterade data som gör det möjligt att dra slutsatsen att syndromet toxicosis i viral hepatit och hepatit B i synnerhet, inte uppstår som ett resultat av virala antigener i blodet och är en konsekvens av interaktionen av virala antigener med antivirala IgM-antikroppar. Resultatet av sådan interaktion är, som det är känt, bildandet av immunkomplex och eventuellt aktiva toxiska substanser.

Symtom på förgiftning uppträder vid tidpunkten för immunkomplexets uppträdande i fri omsättning, men i framtiden kan en sådan korrelation inte spåras.

En partiell förklaring till detta kan hittas i studien av kompositionen av immunkomplex. Hos patienter med svår blod Circulate övervägande medelstora system, och i deras sammansättning på en höjd av toxiska syndrom domineras klass antikroppar medan i recession, och kliniska manifestationer av återvinningssystem blir större, och de börjar att dominera kompositionen av IgG-antikroppar.

Uppgifterna avser till mekanismer av det toxiska syndromet i ett initialt skede av sjukdomen, men vid en toxikos, som inträffar på höjden av kliniska manifestationer, de har endast en partiell värde och speciellt - under utvecklingen av leverkoma.

Genom hemokultursmetoden var det möjligt att visa att i hepatit B ackumulerar blodet ständigt toxiner som frigörs från den drabbade förfallna levervävnaden. Koncentrationen av dessa toxiner är proportionell mot svårighetsgraden av sjukdomen, de är av protein natur.

Under perioden av konvalescens förefaller antikroppar mot detta toxin i blodet; men i fallet med en leverkomon stiger koncentrationen av toxinet i blodet kraftigt och antikroppar i blodet detekteras inte.

Patomorfologi av hepatit B

Av naturen av morfologiska förändringar finns tre former av akut hepatit B:

• cyklisk form,
• massiv nekros av levern
• kolestatisk pericholangiolytisk hepatit.

När den cykliska formen av hepatit B-degenerativa, inflammatoriska och proliferativa förändringar var mer uttalad i loberna i centrum, medan hepatit A de är belägna på periferin av skivor, sprider sig till centrum. Dessa skillnader förklaras av olika sätt att penetrera viruset i leverens parenkym. Hepatit A-virus kommer in i levern genom portvenen och sträcker sig till mitten av loberna, inträder hepatit B-virus genom leverartären och kapillärer förgrenings likformigt tillföra alla segment, upp till sitt centrum.

Graden av nederlag i leverparenchymen motsvarar i de flesta fall svårighetsgraden av sjukdoms kliniska manifestationer. I mildare former observeras vanligtvis fokal nekros av hepatocyter, och vid måttliga och svåra former - zonal nekros (med en tendens till bildning av fusions broar och nekros i allvarliga former av sjukdomen).

De största morfologiska förändringarna i parenkymen observeras i höjden av kliniska manifestationer, som vanligen sammanfaller med sjukdomens 1: a decennium. Under 2: a och särskilt det tredje decenniet intensifieras regenereringsprocessen. Vid denna tid börjar nekrobiotiska förändringar nästan helt försvinner och processerna för cellulär infiltration med en långsam efterföljande återställning av strukturen hos de hepatiska cellplattorna börjar dominera. En fullständig återställning av strukturen och funktionen hos den hepatiska parenchymen sker emellertid endast 3 till 6 månader efter sjukdomsuppkomsten och inte alla patienter.

Generaliserad infektion med hepatit B och bekräftades genom detektion av HBsAg, inte bara i hepatocyter, utan även i njure, lunga, mjälte, pankreas, benmärgsceller, och andra.

Kolestatisk (periholangiolitichesky) hepatit - en speciell form av sjukdomen, vid vilken de största morfologiska förändringar detekteras av de intrahepatiska gallgångarna, och med en bild holangiolita periholangiolita. I kolestatisk formen kolestas inträffa med expansion av galla kapillär med galla stas i dem cholangioles spridning och cellulär infiltration runt dem. Leverceller med denna form av hepatit påverkas något. Kliniken kännetecknas av en långvarig kurs med långvarig gulsot. Det är visat att orsaken till en sådan sällsynt förlopp av sjukdomen är den dominerande effekten av viruset på kolangiolväggar med obetydlig effekt på hepatocyter.