Patogenesen av bronkialastma

Enligt moderna uppfattningar är den morfologiska grunden för bronkialastma kronisk inflammation i bronkialväggen med en ökning av antalet aktiverade eosinofiler, mastceller, T-lymfocyter i bronkialslemhinnan, förtjockning av basalmembranet och efterföljande utveckling av subepitelial fibros. Som ett resultat av dessa inflammatoriska förändringar utvecklas bronkial hyperreaktivitet och bronkoobstruktivt syndrom.

Utvecklingen av allergisk (atopisk, immunologisk) bronkialastma orsakas av en allergisk reaktion av typ I (omedelbar allergisk reaktion) enligt Gell och Coombs, där IgE och IgG deltar. Denna process underlättas av en brist på lymfocyternas T-suppressorfunktion.

I patogenesen av allergisk bronkialastma skiljer sig fyra faser: immunologisk, patokemisk, patofysiologisk och betingad reflex.

I den immunologiska fasen, under inverkan av ett allergen, utsöndrar B-lymfocyter specifika antikroppar, huvudsakligen tillhörande IgE-klassen (reagin-antikroppar). Detta sker enligt följande.

Ett allergen som har kommit in i luftvägarna fångas upp av en makrofag, bearbetas (delas upp i fragment), binds till klass II-glykoproteiner i det stora histokompatibilitetskomplexet (HLA) och transporteras till makrofagens cellyta. De beskrivna händelserna kallas bearbetning. Därefter presenteras komplexet "antigen + HLA klass II-molekyler" för T-hjälparlymfocyter (allergenspecifika). Därefter aktiveras en subpopulation av T-hjälpare (Th2), vilket producerar ett antal cytokiner som är involverade i implementeringen av en allergisk reaktion av typ I:

• interleukiner 4, 5, 6 stimulerar proliferationen och differentieringen av B-lymfocyter, omvandlar syntesen av immunoglobuliner i B-lymfocyter till IgE och IgG4;
• interleukin-5 och GM-SF (granulocytmakrofagstimulerande faktor) - aktiverar eosinofiler.

Aktivering av Th2-subpopulationen och frisättningen av dessa cytokiner leder till aktivering och syntes av IgE och IgG4 av B-lymfocyter, aktivering och differentiering av mastceller och eosinofiler.

De resulterande IgE och IgG4 fixeras på ytan av målceller av allergi I (mastceller och basofiler) och II ordning (eosinofiler, neutrofiler, makrofager, trombocyter) med hjälp av cellulära Fc-receptorer. Majoriteten av mastceller och basofiler är belägna i det submukosala lagret. När de stimuleras av ett allergen ökar deras antal 10-faldigt.

Tillsammans med aktiveringen av Th2 hämmas funktionen hos subpopulationen av T-hjälparlymfocyter - Th. Som bekant är Th:s huvudsakliga funktion utvecklingen av fördröjd överkänslighet (IV-typ av allergisk reaktion enligt Gell och Coombs). Thl-lymfocyter utsöndrar gammainterferon, vilket hämmar syntesen av reaginer (IgE) av B-lymfocyter.

Det immunokemiska (patokemiska) stadiet kännetecknas av att när allergenet återigen kommer in i patientens kropp interagerar det med reagin-antikroppar (främst IgE) på ytan av allergimålcellerna. Detta resulterar i degranulering av mastceller och basofiler, aktivering av eosinofiler med frisättning av ett stort antal allergi- och inflammationsmediatorer, vilket orsakar utvecklingen av det patofysiologiska stadiet av patogenesen.

Det patofysiologiska stadiet av bronkialastma kännetecknas av utveckling av bronkospasm, slemhinneödem och infiltration av cellulära element i bronkialväggen, inflammation och hypersekretion av slem. Alla dessa manifestationer av det patofysiologiska stadiet orsakas av inverkan av allergi- och inflammationsmediatorer som utsöndras av mastceller, basofiler, eosinofiler, trombocyter, neutrofiler och lymfocyter.

Under det patofysiologiska stadiet urskiljs två faser: tidiga och sena.

Den tidiga fasen eller tidiga astmatiska reaktionen kännetecknas av utveckling av bronkospasm, uttalad utandningsdyspné. Denna fas börjar efter 1-2 minuter, når sitt maximum efter 15-20 minuter och varar i cirka 2 timmar. De huvudsakliga cellerna som är involverade i utvecklingen av den tidiga astmatiska reaktionen är mastceller och basofiler. Under degranuleringen av dessa celler frigörs ett stort antal biologiskt aktiva substanser - mediatorer av allergi och inflammation.

Mastceller utsöndrar histamin, leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D och olika proteolytiska enzymer. Förutom dessa mediatorer utsöndrar mastceller även interleukiner 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofila och eosinofila kemotaktiska faktorer, trombocytaktiverande faktor, granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor och tumörnekrosfaktor.

Degranulering av basofiler åtföljs av frisättning av histamin, leukotrien LTD4, eosinofila och neutrofila kemotaktiska faktorer, trombocytaktiverande faktor, leukotrien B (orsakar neutrofil kemotaxi), heparin och kallikrein (bryter ner kininogen för att bilda bradykinin).

Den ledande mekanismen för den tidiga astmatiska reaktionen är bronkospasm, som orsakas av påverkan av histaminmediatorer, en långsamt reagerande substans som orsakar anafylaxi, bestående av leukotrienerna C4, D4, E4, prostaglandin D, bradykinin och trombocytaktiverande faktor.

Den sena astmatiska reaktionen utvecklas ungefär efter 4-6 timmar, dess maximala manifestationer inträffar efter 6-8 timmar, reaktionens varaktighet är 8-12 timmar. De huvudsakliga patofysiologiska manifestationerna av den sena astmatiska reaktionen är inflammation, ödem i bronkialslemhinnan, hypersekretion av slem. Mastceller, eosinofiler, neutrofiler, makrofager, blodplättar, T-lymfocyter, som ackumuleras i bronkialträdet under inverkan av mediatorer och cytokiner som utsöndras av mastceller, deltar i utvecklingen av den sena astmatiska reaktionen. Mediatorer som utsöndras av dessa celler bidrar till utvecklingen av inflammatoriska förändringar i bronkerna, den inflammatoriska processens kronicitet och bildandet av irreversibla morfologiska förändringar under efterföljande exacerbationer.

Den viktigaste cellen i utvecklingen av den sena astmatiska reaktionen är eosinofilen. Den producerar ett stort antal biologiskt aktiva substanser:

• basiskt protein - aktiverar mastceller, skadar bronkiepitel;
• katjoniskt protein - aktiverar mastceller, skadar bronkiepitel;
• eosinofilprotein X - har en neurotoxisk effekt, hämmar lymfocytodling;
• trombocytaktiverande faktor - orsakar spasmer i bronkierna och blodkärlen, svullnad av bronkialslemhinnan, hypersekretion av slem, ökar trombocytaggregationen och inducerar frisättning av serotonin, aktiverar neutrofiler och mastceller och bidrar till mikrocirkulationsstörningar;
• leukotrien C4 - orsakar spasmer i bronkierna och blodkärlen, ökar vaskulär permeabilitet;
• prostaglandin D2 och F2a - orsakar bronkospasm, ökad vaskulär permeabilitet och trombocytaggregation;
• prostaglandin E2 - orsakar vasodilatation, hypersekretion av slem, hämmar inflammatoriska celler;
• tromboxan A2 - orsakar spasmer i bronkierna och blodkärlen, ökar trombocytaggregationen;
• kemotaktisk faktor - orsakar kemotaxi av eosinofiler;
• cytokiner - granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (aktiverar inflammatoriska celler, främjar differentiering av granulocyter); interleukin-3 (aktiverar inflammatoriska celler och differentiering av granulocyter); interleukin-8 (aktiverar kemotaxi och degranulering av fanulocyter);
• proteolytiska enzymer (arylsulfatas, beta-glukuronidas - orsakar hydrolys av glykosaminoglykaner och glukuronsyra, kollagenas - orsakar hydrolys av kollagen);
• peroxidas - aktiverar mastceller.

Biologiskt aktiva substanser som utsöndras av eosinofiler bidrar till utvecklingen av bronkial spasm, allvarlig inflammatorisk process i dem, skador på bronkialepitelet, störningar i mikrocirkulationen, hypersekretion av slem och utveckling av bronkial hyperreaktivitet.

Alveolära och bronkiala makrofager spelar en viktig roll i utvecklingen av tidiga och sena astmatiska reaktioner. Som ett resultat av kontakt mellan allergener och makrofagernas Fc-receptorer aktiveras de, vilket leder till produktion av mediatorer - trombocytaktiverande faktor, leukotriener B4 (i små mängder C4 och D4), 5-HETE (5-hydroxieikosotetraensyra - en produkt av lipoxygenasoxidation av arakidonsyra), lysosomala enzymer, neutrala proteaser, beta-glukuronidas, PgD2.

Under senare år har det fastställts att celladhesion till endotelet spelar en viktig roll i mekanismen för att attrahera eosinofiler och andra inflammatoriska celler till bronkerna. Adhesionsprocessen är förknippad med uppkomsten av adhesionsmolekyler (E-selektin och intracellulär ICAM-1) på endotelceller, och motsvarande receptorer för adhesiva molekyler på eosinofiler och andra inflammatoriska celler. Uttrycket av adhesionsmolekyler på endotelet förstärks genom verkan av cytokiner - tumörnekrosfaktor (TFN-alfa) och interleukin-4, vilka produceras av mastceller.

Det är nu känt att bronkialepitelet i sig spelar en viktig roll i utvecklingen av inflammation i bronkerna och bronkospasm. Bronkialepitelet utsöndrar proinflammatoriska cytokiner som främjar inträdet av inflammatoriska celler i bronkerna och aktiverar T-lymfocyter och monocyter som är involverade i utvecklingen av immuninflammation. Dessutom producerar bronkialepitelet (liksom endotelet) endotel, vilket har en bronko- och vasokonstriktoreffekt. Tillsammans med detta producerar bronkialepitelet kväveoxid (NO), som har en bronkodilaterande effekt och funktionellt balanserar effekten av ett flertal bronkokonstriktorfaktorer. Det är förmodligen därför mängden NO ökar signifikant i utandningsluften av en patient med bronkialastma, vilket fungerar som en biologisk markör för denna sjukdom.

I utvecklingen av allergisk bronkial astma spelas den ledande rollen av hyperproduktion av IgE-antikroppsklassen (IgE-beroende bronkial astma). Enligt V.I. Pytskiy och A.A. Goryachkina (1987) har dock 35 % av patienterna med bronkial astma ökad produktion av inte bara IgE, utan även IgG. (IgE-IgG4-beroende bronkial astma). Det kännetecknas av sjukdomsdebut vid senare ålder (över 40 år), långvariga attacker och lägre effektivitet av behandlingsåtgärderna.

Mer sällan spelar den ledande rollen i patogenesen av allergisk bronkial astma den allergiska reaktionen av Shtip (immunkomplextyp). I detta fall bildas antikroppar, huvudsakligen tillhörande immunoglobuliner av klass G och M. Därefter bildas ett antigen-antikroppskomplex, vars patofysiologiska effekt uppnås genom komplementaktivering, frisättning av lysosomala prageolytiska enzymer och mediatorer från makrofager, neutrofiler, blodplättar, aktivering av kinin- och koagulationssystemen. Konsekvensen av dessa processer är bronkospasm och utveckling av ödem och inflammation i bronkerna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kväveoxidens roll i utvecklingen av det patofysiologiska stadiet av bronkial astma

Kväveoxid (NO) är en endotelial avslappnande faktor och genom att aktivera guanylatcyklas och syntetisera cGMP orsakar den avslappning av vaskulära glatta muskler och följaktligen deras utvidgning. Kväveoxid bildas från aminosyran arginin under inverkan av enzymet NO-syntetas (NOS). Det finns två isoformer av NO-syntetas - konstitutiv (cNOS) och inducerbar (iNOS). Konstitutiv NOS (cNOS) finns i cytoplasman, är kalcium- och kalmodulinberoende och främjar frisättningen av en liten mängd NO under en kort period.

Inducerbar NOS (iNOS) är kalcium- och kalmodulinberoende och främjar syntesen av stora mängder NO under lång tid. Den bildas i inflammatoriska celler som svar på endotoxiner och cytokiner.

Det är nu känt att NO-syntas finns i neuroner, endotelceller, hepatocyter, Kupffer-celler, fibroblaster, glatta myocyter, neutrofiler och makrofager.

I lungorna syntetiseras NO under påverkan av cNOS i endotelcellerna i lungartären och venen, i neuroner i det icke-adrenerga icke-kolinerga nervsystemet.

Under påverkan av iNOS syntetiseras NO av makrofager, neutrofiler, mastceller, endotel- och glattmuskelceller samt bronkiala epitelceller.

NO i bronkopulmonala systemet spelar följande positiva roll:

• främjar vasodilatation i lungcirkulationen, därför motverkar ökad NO-produktion utvecklingen av pulmonell hypertension vid kronisk obstruktiv lungsjukdom;
• ökad NO-produktion främjar bronkdilatation och förbättrar funktionen hos det bronkiala cilierade epitelet; NO anses vara en neurotransmittor för bronkdilaterande nerver, vilket motverkar påverkan av bronkokonstriktornerver;
• deltar i förstörelsen av mikroorganismer och tumörceller;
• minskar aktiviteten hos inflammatoriska celler, hämmar trombocytaggregation, förbättrar mikrocirkulationen.

Tillsammans med detta kan NO spela en negativ roll i det bronkopulmonala systemet.

INOS uttrycks i luftvägarna som svar på inflammatoriska cytokiner, endotoxiner, oxidanter, lungirritanter (ozon, cigarettrök, etc.). Kväveoxiden som produceras under inverkan av iNOS interagerar med produkten av partiell syrereduktion som ackumulerats i inflammationsområdet - superoxid. Som ett resultat av sådan interaktion bildas mediatorn peroxynitrit, vilket orsakar skador på celler, proteiner, lipider i cellmembran, skadar det vaskulära epitelet, ökar trombocytaggregationen och stimulerar den inflammatoriska processen i bronkopulmonala systemet.

Vid bronkial astma ökar iNOS-aktiviteten, NO-halten i bronkialepitelet ökar och koncentrationen av NO i utandningsluften ökar. Intensiv NO-syntes under inverkan av iNOS kan spela en roll i bildandet av bronkial obstruktion hos patienter med måttliga och svåra former av bronkial astma.

Förhöjda nivåer av kväveoxid i utandningsluften är en biologisk markör för bronkial astma.

Patogenes av infektionsberoende bronkial astma

I rapporten "Bronkial astma. Global strategi. Behandling och förebyggande" (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), i det ryska samförståndet om bronkial astma (1995), i det nationella ryska programmet "Bronkial astma hos barn" (1997) betraktas luftvägsinfektioner som faktorer som bidrar till uppkomsten eller förvärringen av bronkial astma. Samtidigt föreslår den ledande specialisten inom området bronkial astma, professor G.B. Fedoseyev, att man skiljer en separat klinisk och patogenetisk variant av sjukdomen - infektionsberoende bronkial astma. Detta är motiverat, först och främst, ur praktisk synvinkel, eftersom det ganska ofta inte bara är de första kliniska manifestationerna eller förvärringarna av bronkial astma som är förknippade med infektionens inverkan, utan också en betydande förbättring av patienternas tillstånd sker efter exponering för det infektiösa agenset.

Följande mekanismer är involverade i patogenesen av den infektionsberoende varianten av bronkialastma:

1. fördröjd överkänslighet, vars huvudroll i utvecklingen tillhör T-lymfocyter. Vid upprepad kontakt med ett infektiöst allergen blir de överkänsliga och leder till frisättning av långsamtverkande mediatorer: neutrofila kemotaktiska faktorer, eosinofiler, lymfotoxin, trombocytaggregationsfaktor. Fördröjda mediatorer orsakar frisättning av prostaglandiner (PgD2, F2a, leukotriener (LTC4, LTD4, LTK4), etc. i målceller (mastceller, basofiler, makrofager), vilket resulterar i bronkospasm. Dessutom bildas ett inflammatoriskt infiltrat som innehåller neutrofiler, lymfocyter och eosinofiler runt bronkerna. Detta infiltrat är en källa till omedelbara mediatorer (leukotriener, gastramin), vilka orsakar bronkial spasm och inflammation. Proteiner som direkt skadar bronkiernas cilierade epitel frigörs också från eosinofilgranulerna, vilket komplicerar evakueringen av sputum;
2. en omedelbar allergisk reaktion med bildandet av IgE-reagin (liknande atopisk astma). Den utvecklas sällan, i de tidiga stadierna av infektionsberoende bronkialastma, främst vid svamp- och neisserial astma, såväl som vid respiratorisk syncytialinfektion, pneumokockinfektion och hemofil bakterieinfektion;
3. icke-immunologiska reaktioner - skador på binjurarna av toxiner och en minskning av glukokortikoidfunktionen, störning av funktionen hos det cilierade epitelet och en minskning av aktiviteten hos beta2-adrenerga receptorer;
4. aktivering av komplement via de alternativa och klassiska vägarna med frisättning av C3- och C5-komponenter, vilka orsakar frisättning av andra mediatorer från mastceller (vid pneumokockinfektion);
5. frisättning av histamin och andra mediatorer av allergi och inflammation från mastceller och basofiler under påverkan av peptidglykaner och endotoxiner från många bakterier, samt genom en lektinmedierad mekanism;
6. syntes av histamin av Haemophilus influenzae med hjälp av histidindekarboxylas;
7. skada på bronkialepitelet med förlust av utsöndring av bronkodilatorfaktorer och produktion av proinflammatoriska mediatorer: interleukin-8, tumörnekrosfaktor, etc.

Patogenes av glukokortikoidvarianten av bronkial astma

Glukokortikoidbrist kan vara en av orsakerna till utveckling eller förvärring av bronkialastma. Glukokortikoidhormoner har följande effekt på bronkernas tillstånd:

• öka antalet och känsligheten hos beta-adrenerga receptorer för adrenalin och följaktligen öka dess bronkodilaterande effekt;
• hämma degranuleringen av mastceller och basofiler samt frisättningen av histamin, leukotriener och andra mediatorer av allergi och inflammation;
• är fysiologiska antagonister av bronkokonstriktoriska substanser, hämmar produktionen av endotelin-1, som har en bronkokonstriktorisk och proinflammatorisk effekt, och orsakar också utvecklingen av subepitelial fibros;
• minska syntesen av receptorer genom vilka den bronkokonstriktiva effekten av substans P utförs;
• aktivera produktionen av neutralt endopeptidas, vilket förstör bradykinin och endotelin-1;
• hämma uttrycket av adhesionsmolekyler (ICAM-1, E-selektin);
• minska produktionen av proinflammatoriska cytokiner (interleukiner 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumörnekrosfaktor a) och aktivera syntesen av cytokiner som har en antiinflammatorisk effekt (interleukin 10);
• hämma bildandet av arakidonsyrametaboliter - bronkokonstriktorprostaglandiner;
• återställa strukturen hos skadat bronkialt epitel och hämma utsöndringen av det inflammatoriska cytokinet interleukin-8 och tillväxtfaktorer (trombocyt-, insulinliknande, fibroblastaktiverande, etc.) från bronkialt epitel.

På grund av ovanstående egenskaper hämmar glukokortikoider utvecklingen av inflammation i bronkerna, minskar deras hyperreaktivitet och har en antiallergisk och antiastmatisk effekt. Tvärtom kan glukokortikoidbrist i vissa fall ligga till grund för utvecklingen av bronkialastma.

Följande mekanismer för bildandet av glukokortikoidbrist vid bronkial astma är kända:

• störning av kortisolsyntesen i binjurebarkens fascikulära zon under påverkan av långvarig berusning och hypoxi;
• störning av förhållandet mellan de viktigaste glukokortikoidhormonerna (minskning av syntesen av kortisol och ökning av kortikosteron, vilket har mindre uttalade antiinflammatoriska egenskaper jämfört med kortisol);
• ökad bindning av kortisol till plasmatranskortin och därmed en minskning av dess fria, biologiskt aktiva fraktion;
• en minskning av antalet eller känsligheten hos membranreceptorer för kortisol i bronkerna, vilket naturligt minskar effekten av glukokortikoider på bronkerna (ett tillstånd av kortisolresistens);
• sensibilisering mot hormoner i hypotalamus-hypofys-binjuresystemet med produktion av IgE-antikroppar mot ACTH och kortisol;
• en ökning av känslighetströskeln hos hypotalamus- och hypofyscellerna för den reglerande effekten (enligt återkopplingsprincipen) av kortisolnivån i blodet, vilket enligt VI Trofimov (1996) i sjukdomens inledande skeden leder till stimulering av syntesen av glukokortikoider av binjurebarken, och med progressionen av bronkialastma - till utarmning av glukokortikoidfunktionens reservkapacitet;
• hämning av binjurarnas glukokortikoidfunktion på grund av långtidsbehandling av patienter med glukokortikoidläkemedel.

Glukokortikoidbrist främjar utvecklingen av inflammation i bronkerna, deras hyperreaktivitet och bronkospasm, vilket leder till bildandet av kortikosteroidberoende (kortikosteroidberoende bronkialastma). Man skiljer mellan kortikosteroidkänslig och kortikosteroidresistent kortikosteroidberoende bronkialastma.

Vid kortikosensitiv bronkial astma krävs låga doser av systemiska eller inhalerade glukokortikoider för att uppnå och bibehålla remission. Vid kortikoresistent bronkial astma uppnås remission med höga doser av systemiska glukokortikoider. Kortikoresistent astma bör övervägas när FEV1 ökar med mindre än 15 % jämfört med initialvärdet efter en sju dagar lång behandling med prednisolon i dosen 20 mg/dag.

Patogenes av dysovariär form av bronkial astma

Det är nu välkänt att många kvinnor upplever en kraftig försämring av bronkialastma (kvävningsattacker återkommer och förvärras) före eller under menstruationen, ibland under menstruationens sista dagar. Progesterons och östrogeners inverkan på bronkial tonus och bronkial öppenhet har fastställts:

• progesteron stimulerar beta2-adrenerga receptorer i bronkierna och syntesen av prostaglandin E, vilket orsakar en bronkodilaterande effekt;
• östrogener hämmar aktiviteten hos acetylkolinesteras och ökar följaktligen nivån av acetylkolin, vilket stimulerar acetylkolinreceptorer i bronkierna och orsakar bronkospasm;
• östrogener stimulerar aktiviteten hos bägarceller, bronkialslemhinnan och orsakar deras hypertrofi, vilket leder till hyperproduktion av slem och försämring av bronkial öppenhet;
• östrogener ökar frisättningen av histamin och andra biologiska ämnen från eosinofiler och basofiler, vilket orsakar bronkospasm;
• östrogener ökar syntesen av PgF2a, vilket har en bronkokonstriktorisk effekt;
• östrogener ökar bindningen av kortisol och progesteron till plasmatranskortin, vilket leder till en minskning av den fria fraktionen av dessa hormoner i blodet och följaktligen en minskning av deras bronkodilaterande effekt;
• Östrogener minskar aktiviteten hos beta-adrenerga receptorer i bronkierna.

Således främjar östrogener bronkokonstriktion, progesteron främjar bronkodilatation.

Vid den dysovariella patogenetiska varianten av bronkialastma observeras en minskning av progesteronnivån i blodet under menstruationscykelns andra fas och en ökning av östrogen. De indikerade hormonella förändringarna leder till utveckling av bronkial hyperreaktivitet och bronkospasm.

Patogenes av allvarlig adrenerg obalans

Adrenerg obalans är en störning av förhållandet mellan beta- och alfa-adrenoreceptorer i bronkerna med en övervikt av alfa-adrenoreceptoraktivitet, vilket orsakar utveckling av bronkospasm. I patogenesen av adrenerg obalans är blockad av alfa-adrenoreceptorer och ökad känslighet hos alfa-adrenoreceptorer viktiga. Utvecklingen av adrenerg obalans kan orsakas av medfödd underlägsenhet hos beta2-adrenoreceptorer och adenylatcyklas-3',5'-cAMP-systemet, deras störningar under påverkan av virusinfektion, allergisk sensibilisering, hypoxemi, förändringar i syra-basbalansen (acidos), överdriven användning av sympatomimetika.

Patogenes av den neuropsykiska varianten av bronkial astma

En neuropsykiatrisk patogenetisk variant av bronkialastma kan diskuteras om neuropsykiatriska faktorer är orsaken till sjukdomen och även pålitligt bidrar till dess förvärring och kronicitet. Psykoemotionell stress påverkar bronkernas tonus genom det autonoma nervsystemet (om det autonoma nervsystemets roll i regleringen av bronkial tonus). Under inverkan av psykoemotionell stress ökar bronkernas känslighet för histamin och acetylkolin. Dessutom orsakar emotionell stress hyperventilation, stimulering av irritationsreceptorer i bronkerna vid ett plötsligt djupt andetag, hosta, skratt, gråt, vilket leder till reflexspasm i bronkerna.

A. Yu. Lototsky (1996) identifierar fyra typer av neuropsykiska mekanismer för patogenesen av bronkialastma: hysterisk-liknande, neurasthenisk-liknande, psykoastenisk-liknande, shunt.

I den hysteriska varianten är utvecklingen av en attack av bronkialastma ett säkert sätt att locka andras uppmärksamhet och befria sig från ett antal krav, tillstånd och omständigheter som patienten anser vara obehagliga och betungande för sig själv.

Vid den neurastheniska varianten uppstår en intern konflikt på grund av skillnaden mellan patientens förmågor som individ och de ökade kraven på sig själv (dvs. ett slags ouppnåeligt ideal). I detta fall blir en attack av bronkialastma ett slags rättfärdigande för ens misslyckande.

Den psykosteniska varianten kännetecknas av att en attack av bronkialastma inträffar när det är nödvändigt att fatta ett allvarligt, ansvarsfullt beslut. Patienterna är oroliga och oförmögna att fatta självständiga beslut. Utvecklingen av en astmaattack i denna situation verkar befria patienten från en extremt svår och ansvarsfull situation för honom.

Shuntvarianten är typisk för barn och gör att de kan undvika konfrontation med konflikter i familjen. När föräldrar grälar distraherar utvecklingen av ett astmaanfall hos ett barn föräldrarna från att klargöra relationen, eftersom det skiftar deras uppmärksamhet till barnets sjukdom, som samtidigt får maximal uppmärksamhet och omsorg för sig själv.

Patogenes av den holtergiska varianten

Den kolinerga varianten av bronkialastma är en form av sjukdomen som uppstår på grund av ökad tonus i vagusnerven mot bakgrund av metabola störningar hos den kolinerga mediatorn - acetylkolin. Denna patogenetiska variant observeras hos cirka 10% av patienterna. I detta fall observeras en ökning av nivån av acetylkolin och en minskning av acetylkolinesteras - ett enzym som inaktiverar acetylkolin - i patienternas blod; detta åtföljs av en obalans i det autonoma nervsystemet med en övervikt av tonus i vagusnerven. Det bör noteras att en hög nivå av acetylkolin i blodet observeras hos alla patienter med bronkialastma under en exacerbation, men hos patienter med den kolinerga varianten av sjukdomen är acetylkolinemi mycket mer uttalad, och den vegetativa och biokemiska statusen (inklusive nivån av acetylkolin i blodet) normaliseras inte ens i remissionsfasen.

I den kolinerga varianten observeras även följande viktiga patogenetiska faktorer:

• ökad känslighet hos effektorreceptorerna i vagusnerven och kolinerga receptorer för mediatorer av inflammation och allergi med utveckling av bronkial hyperreaktivitet;
• excitation av M1-kolinerga receptorer, vilket förbättrar impulsspridningen längs vagusnervens reflexbåge;
• en minskning av hastigheten för acetylkolininaktivering, dess ansamling i blod och vävnader och överexcitation av den parasympatiska delen av det autonoma nervsystemet;
• minskad aktivitet av M2-kolinerga receptorer (normalt hämmar de frisättningen av acetylkolin från vagusnervens grenar), vilket bidrar till bronkokonstriktion;
• ökning av antalet kolinerga nerver i bronkierna;
• ökad aktivitet av kolinerga receptorer i mastceller, slem- och serösa celler i bronkialkörtlarna, vilket åtföljs av uttalad hyperkrini - hypersekretion av bronkialslem.

Patogenes av "aspirin" bronkial astma

Bronkialastma orsakad av "aspirin" är en klinisk och patogenetisk variant av bronkialastma orsakad av intolerans mot acetylsalicylsyra (aspirin) och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Incidensen av aspirinassocierad astma bland patienter med bronkialastma varierar från 9,7 till 30 %.

Grunden för "aspirin"-astma är en störning i arakidonsyrametabolismen under påverkan av aspirin och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Efter deras administrering bildas leukotriener från cellmembranets arakidonsyra på grund av aktivering av 5-lipoxygenasvägen, vilket orsakar bronkospasm. Samtidigt hämmas cyklooxygenasvägen för arakidonsyrametabolismen, vilket leder till en minskning av bildandet av PgE (vidgar bronkerna) och en ökning av PgF2 (drar samman bronkerna). "Aspirin"-astma orsakas av aspirin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (indometacin, brufen, voltaren, etc.), baralgin, andra läkemedel som innehåller acetylsalicylsyra (teofedrin, citramon, asfen, askofen), samt produkter som innehåller salicylsyra (gurkor, citrusfrukter, tomater, olika bär) eller gula färgämnen (tartrazin).

Trombocyternas huvudsakliga roll i utvecklingen av "aspirinastma" har också fastställts. Patienter med "aspirinastma" har ökad trombocytaktivitet, vilket förvärras av närvaron av acetylsalicylsyra.

Aktivering av blodplättar åtföljs av ökad aggregation, ökad frisättning av serotonin och tromboxan från dem. Båda dessa ämnen orsakar utveckling av bronkial spasm. Under påverkan av överskott av serotonin ökar utsöndringen av bronkialkörtlar och ödem i bronkialslemhinnan, vilket bidrar till utvecklingen av bronkial obstruktion.

Primär förändrad bronkial reaktivitet

Primär förändrad bronkial reaktivitet är en klinisk och patogenetisk variant av bronkialastma som inte relaterar till ovan nämnda varianter och kännetecknas av uppkomsten av astmaattacker vid fysisk ansträngning, inandning av kall luft, väderförändringar och från starka lukter.

Som regel orsakas en attack av bronkial astma, som uppstår vid inandning av kall luft, irriterande ämnen och starkt luktande ämnen, av excitation av extremt reaktiva irriterande receptorer. Vid utveckling av bronkial hyperreaktivitet är en ökning av interepiteliala utrymmen av stor betydelse, vilket underlättar passagen av olika kemiska irriterande ämnen från luften genom dem, vilket orsakar degranulering av mastceller, frisättning av histamin, leukotriener och andra bronkospastiska ämnen från dem.

Patogenes av träningsinducerad astma

Ansträngningsutlöst astma är en klinisk och patogenetisk variant av bronkialastma som kännetecknas av att astmaattacker uppstår under påverkan av submaximal fysisk ansträngning; i detta fall finns det inga tecken på allergi, infektion eller dysfunktion i det endokrina systemet och nervsystemet. VI Pytsky et al. (1999) anger att det är mer korrekt att inte tala om ansträngningsutlöst astma, utan om "postansträngningsbronkospasm", eftersom denna variant av bronkoobstruktion sällan förekommer isolerat och observeras som regel inte under, utan efter avslutad fysisk ansträngning.

De viktigaste patogenetiska faktorerna för ansträngningsutlöst astma är:

• hyperventilation under fysisk ansträngning; som ett resultat av hyperventilation uppstår andningsvärme och vätskeförlust, bronkialslemhinnan kyls ner, hyperosmolaritet i bronkialsekret utvecklas; mekanisk irritation av bronkierna uppstår också;
• irritation av vagusnervreceptorerna och en ökning av dess tonus, utveckling av bronkokonstriktion;
• degranulering av mastceller och basofiler med frisättning av mediatorer (histamin, leukotriener, kemotaktiska faktorer och andra), vilket orsakar spasm och inflammation i bronkierna.

Tillsammans med de ovan nämnda bronkokonstriktormekanismerna fungerar även en bronkvidgande mekanism - aktivering av det sympatiska nervsystemet och frisättning av adrenalin. Enligt S. Godfrey (1984) har fysisk aktivitet två motsatta effekter riktade mot bronkernas glatta muskulatur: utvidgning av bronkerna som ett resultat av aktivering av det sympatiska nervsystemet och hyperkatekolaminemi och sammandragning av bronkerna som ett resultat av frisättning av mediatorer från mastceller och basofiler. Under fysisk aktivitet dominerar de sympatiska bronkvidgande effekterna. Den bronkvidgande effekten är dock kortvarig - 1-5 minuter, och strax efter belastningens slut träder mediatorernas verkan i förgrunden, och bronkospasm utvecklas. Inaktivering av mediatorer sker efter ungefär 15-20 minuter.

När mediatorer frigörs minskar mastceller kraftigt sin förmåga att frisätta dem ytterligare - mastcellernas refraktäritet sätter in. Mastcellernas halveringstid för att syntetisera hälften av mängden mediatorer i dem är cirka 45 minuter, och refraktäriteten försvinner helt efter 3-4 timmar.

Patogenes av den autoimmuna varianten av bronkial astma

Autoimmun bronkial astma är en form av sjukdomen som utvecklas som ett resultat av sensibilisering mot antigener i bronkopulmonala systemet. Som regel är denna variant ett stadium av ytterligare progression och förvärring av förloppet av allergisk och infektionsberoende bronkial astma. Autoimmuna reaktioner läggs till de patogenetiska mekanismerna för dessa former. Vid autoimmun bronkial astma detekteras antikroppar (antinucleära, antipulmonala, mot bronkiernas glatta muskulatur, mot beta-adrenerga receptorer i bronkialmuskulaturen). Bildningen av immunkomplex (autoantigen + autoantikropp) med komplementaktivering leder till immunkomplexskador på bronkerna (allergisk reaktion av typ III enligt Cell och Coombs) och beta-adrenerg blockad.

Det är också möjligt att utveckla allergiska reaktioner av typ IV - interaktionen mellan ett allergen (autoantigen) och sensibiliserade T-lymfocyter som utsöndrar lymfokiner med slutlig utveckling av inflammation och bronkial spasm.

Mekanismer för bronkospasm

Bronkialmuskulaturen representeras av glatta muskelfibrer. Myofibriller innehåller proteinkropparna aktin och myosin; när de interagerar med varandra och bildar ett aktin+myosin-komplex, drar bronkialmyofibriller ihop sig - bronkospasm. Bildandet av aktin+myosin-komplexet är endast möjligt i närvaro av kalciumjoner. Muskelceller innehåller den så kallade "kalciumpumpen", tack vare vilken Ca ^++- joner kan röra sig från myofibriller till det sarkoplasmatiska retikulum, vilket leder till expansion (relaxation) av bronkerna. "Kalciumpumpens" arbete regleras av koncentrationen av två intracellulära nukleotider som verkar antagonistiskt:

• cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), vilket stimulerar det omvända flödet av Ca ^++- joner från myofibriller in i det sarkoplasmiska retikulum och kopplingen till det, vilket resulterar i att kalmodulins aktivitet hämmas, aktin+myosin-komplexet inte kan bildas och bronkiernas avslappning sker;
• cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), vilket hämmar "kalciumpumpens" arbete och återföringen av Ca ^++- joner från myofibriller till sarkoplasmatiskt retikulum, medan aktiviteten hos kalmodulin ökar, flödet av Ca ⁺⁺ till aktin och myosin ökar, aktin+myosin-komplexet bildas och bronkerna kontraherar.

Således beror tonusen i bronkialmuskulaturen på tillståndet hos cAMP och cGMP. Detta förhållande regleras av neurotransmittorer (neuromediatorer) i det autonoma nervsystemet, aktiviteten hos motsvarande receptorer på membranet i bronkial glattmuskelceller och enzymerna adenylatcyklas och guanylatcyklas, vilka stimulerar bildandet av cAMP respektive cGMP.

Det autonoma nervsystemets roll i regleringen av bronkial tonus och utvecklingen av bronkospasm

Följande delar av det autonoma nervsystemet spelar en viktig roll i regleringen av bronkial tonus och utvecklingen av bronkospasm:

• kolinergt (parasympatiskt) nervsystem;
• adrenergt (sympatiskt) nervsystem;
• icke-adrenergt icke-kolinergt nervsystem (NANC).

Det kolinerga (parasympatiska) nervsystemets roll

Vagusnerven spelar en viktig roll i utvecklingen av bronkospasm. Signalsubstansen acetylkolin frisätts vid vagusnervens ändar, vilket interagerar med motsvarande kolinerga (muskarina) receptorer, guanylatcyklas aktiveras, glatt muskulatur kontraherar och bronkospasm utvecklas (mekanismen beskrivs ovan). Bronkokonstriktion orsakad av vagusnerven är av största betydelse för stora bronker.

Det adrenerga (sympatiska) nervsystemets roll

Det är känt att sympatiska nervfibrer hos människor inte finns i bronkernas glatta muskulatur, utan i bronkernas kärl och körtlar. Neurotransmittorn i adrenerga (sympatiska) nerver är noradrenalin, som bildas i adrenerga synapser. Adrenerga nerver kontrollerar inte direkt bronkernas glatta muskulatur. Det är allmänt accepterat att katekolaminer som cirkulerar i blodet - adrenomimetika (norepinefrin och adrenalin som bildas i binjurarna) spelar en betydande roll i regleringen av bronkial tonus.

De utövar sitt inflytande på bronkierna genom alfa- och beta-adrenerga receptorer.

Aktivering av alfa-adrenerga receptorer orsakar följande effekter:

• sammandragning av bronkiernas glatta muskler;
• minskning av hyperemi och svullnad i bronkialslemhinnan;
• sammandragning av blodkärl.

Aktivering av beta2-adrenerga receptorer leder till:

• avslappning av bronkial glatt muskulatur (genom ökad adenylatcyklasaktivitet och ökad cAMP-bildning, såsom anges ovan);
• ökning av mukociliär clearance;
• utvidgning av blodkärl.

Tillsammans med den viktiga rollen som adrenerga mediatorer spelar i bronkial dilatation är det adrenerga nervsystemets egenskap att hämma den presynaptiska frisättningen av acetylkolin och därigenom förhindra vagal (kolinerg) kontraktion av bronkerna av stor betydelse.

Det icke-adrenerga icke-kolinerga nervsystemets roll

I bronkerna finns, tillsammans med det kolinerga (parasympatiska) och adrenerga (sympatiska) nervsystemet, ett icke-adrenergt icke-kolinergt nervsystem (NANC), som är en del av det autonoma nervsystemet. Fibrerna i NANC-nerverna passerar genom vagusnerven och frisätter ett antal neurotransmittorer som påverkar tonusen i bronkmusklerna genom aktivering av motsvarande receptorer.

Receptorer i bronkerna	Effekt på bronkial glatt muskulatur
Sträckreceptorer (aktiveras vid djup inandning)	Bronkodilatation
Irriterande receptorer (främst i stora bronker)	Bronkokonstriktion
Kolinerga receptorer	Bronkokonstriktion
Beta2-adrenerga receptorer	Bronkodilatation
Alfa-adrenerga receptorer	Bronkokonstriktion
H1-histaminreceptorer	Bronkokonstriktion
VIP-mottagare	Bronkodilatation
Peptid-histidin-metionin-receptorer	Bronkodilatation
Neuropeptid P-receptorer	Bronkokonstriktion
Neurokinin A-receptorer	Bronkokonstriktion
Neurokinin B-receptorer	Bronkokonstriktion
Kalcitoninliknande peptidreceptorer	Bronkokonstriktion
Leukotrienreceptorer	Bronkokonstriktion
PgD2- och PgF2a-receptorer	Bronkokonstriktion
PgE-receptorer	Bronkodilatation
PAF-receptorer (trombocytaktiverande faktorreceptorer)	Bronkokonstriktion
Serotonerga receptorer	Bronkokonstriktion
Adenosinreceptorer typ I	Bronkokonstriktion
Adenosinreceptorer typ II	Bronkodilatation

Tabellen visar att den viktigaste bronkvidgande mediatorn i NANH-systemet är vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP). Den bronkvidgande effekten av VIP uppnås genom att öka nivån av cAMP. Murray (1997) och Gross (1993) tillskriver störningen av regleringen på NANH-systemets nivå den viktigaste betydelsen i utvecklingen av bronkial obstruktionssyndrom.