Orsaker till och patogenes vid polycystiska ovarier

Orsaken till och patogenesen för polycystiskt ovariesyndrom är okända. Den tidiga idén om tunica albuginea-sklerosens ledande roll i patogenesen, vilket hämmar ägglossningen, har förkastats, eftersom dess svårighetsgrad har visat sig vara ett androgenberoende symptom.

En av de viktigaste patogenetiska länkarna till polycystiskt ovariesyndrom, som i hög grad bestämmer den kliniska bilden av sjukdomen, är hyperandrogenism av äggstocksgenes, associerad med en kränkning av gonadotropinfunktionen. Tidiga studier av nivån av androgener, eller mer exakt deras metaboliter i form av totala och fraktionerade 17-ketosteroider (17-KS), visade deras signifikanta spridning vid polycystiskt ovariesyndrom, från normala värden till måttligt förhöjda. Direkt bestämning av androgener i blodet (testosteron - T, androstendion - A) med radioimmunologisk metod visade deras konstanta och tillförlitliga ökning.

På 1960-talet utförde ett antal forskare arbete med att studera steroidogenes i äggstocksvävnad in vitro. Vid inkubation av äggstockssektioner från polycystiska äggstockar med märkt A upptäckte VB Mahesh och RB Greenblatt överdriven ansamling av dehydropyandrosteron (DHEA). När A tillsattes till inkubatet omvandlades det snabbt till östrogener, och efter tillsats av koriongonadotropin ökade DHEA-nivån.

GF Erickson visade att i både polycystiska äggstockar och normala äggstockar sker överskottsbildning av testosteron (T) och androgener (A) i små mognande folliklar som inte har nått 6 mm i diameter, eftersom granulosacellerna i dessa folliklar ännu inte har nått mognad och aromatasaktivitet inte har manifesterats. Enligt Falks bicellulära teori syntetiseras östrogener i två steg i två grupper av celler: i theca interna folliculi utförs syntesen huvudsakligen till nivån av testosteron och A, och deras aromatisering till östrogener (E2 och E1) sker i granulosa. Enligt GF Erickson et al. har granulosaceller i stora folliklar hos friska kvinnor och kvinnor med polycystiska äggstockar samma aromatasaktivitet och aromatiserar T och A till E2 och E1 i lika stora mängder. Aromatasaktiviteten hos granulosacellerna kontrolleras av hypofys-FSH. Dessutom visade K. Savard, BF Rice att testosteron är en unik produkt från stroma, både i friska och polycystiska äggstockar, och vid hyperplasi som ett resultat av hyperstimulering av luteiniserande hormon är överskottet av testosteron i blodet ganska förståeligt. En ytterligare källa till androgener i den kvinnliga kroppen kan vara perifer metabolism.

De flesta forskare finner förhöjda nivåer av luteiniserande hormon, avsaknad av dess ovulatoriska topp, normala eller minskade nivåer av FSH vid polycystiskt ovariesyndrom. I detta fall är LH/FSH-förhållandet alltid stört mot dominans av luteiniserande hormon. Störningar i gonadotropisk reglering är inte begränsade till nivån i hypotalamus-hypofyssystemet. AD Dobracheva avslöjade störningar i den intraovariella interaktionen mellan luteiniserande hormon och receptorn, dvs. i det första stadiet av gonadotropisk reglering. En korrelation hittades mellan nivån av ovariellt T och egenskaperna hos bindningen av märkt luteiniserande hormon i äggstockarnas interstitiella vävnad. Förhöjda nivåer av LH kanske dock inte är associerade med primära hypotalamiska störningar, utan orsakas av primär hyperandrogenism.

Det är således inte hyperandrogenismen i sig som leder till en ökning av nivån av luteiniserande hormon, utan ett överskott av E2 som bildas som ett resultat av perifer metabolism (särskilt i fettvävnad) av androgener till östrogener (A-E1). Östron (E1) sensibiliserar hypofysen för LH-RH, vilket resulterar i ökad utsöndring av luteiniserande hormon.

Den ovulatoriska toppen för den senare saknas. Sensibilisering av hypofysen för LH-RH bekräftas genom ett test med luteiniserande hormon 100 mcg intravenöst, vilket visar en hyperergisk respons av luteiniserande hormon, men inte FSH. Höga nivåer av luteiniserande hormon orsakar hyperplasi av äggstocksstroma, vilket leder till ökad syntes av äggstocksandrogener. Dessutom är theca interna folliculi vid anovulation och otillräcklig mognad av granulosaceller också en källa till androgener.

Mekanismen kan initieras under prepubertetsperioden, adrenarken, när det sker en ökning av binjureandrogener oberoende av ACTH-sekretion, eftersom det inte sker någon parallell ökning av kortisolsekretion vid denna tidpunkt. Ökade androgennivåer kan leda till en ökning av estraglandulär östrogenproduktion, vilket i sin tur orsakar en ökning av LH/FSH. Den androgena grunden för detta syndrom förskjuts sedan från binjuren till äggstockarna.

Binjurarnas roll i patogenesen av polycystiskt ovariesyndrom är inte begränsad till binjureperioden. Många försök att tydligt differentiera binjurarnas och äggstockarnas bidrag från androgener med hjälp av suppressions- och stimuleringstester, selektiv kateterisering av äggstocks- och binjurevenerna har inte gett några resultat. Cirka 20 % av patienterna med polycystiskt ovariesyndrom har en ökad nivå av 17-KS-utsöndring, men det bör betonas att denna indikator huvudsakligen återspeglar innehållet av DHEA och A, och inte testosteron.

DHEA och dess sulfat är de huvudsakliga binjureandrogener. Deras hämning av dexametason hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom indikerar binjureuppkomst av hyperandrogenism. Nivåerna av T (testosteron), A och 17-OH-progesteron hämmas svagt av dexametason, vilket indikerar deras äggstocksursprung. Dessa studier tyder på, men fastställer inte exakt, att hyperandrogenism hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom är blandad - binjure och äggstock. Hos vissa patienter med polycystiskt ovariesyndrom upptäcktes binjurehyperplasi. ML Leventhal indikerar att betydande utsöndring av androgener från polycystiska äggstockar kan leda till partiell blockering av lip-hydroxylas-enzymsystemet hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Dessa fynd är baserade på en större ökning av dehydroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolon, progesteron och 17-OH-progesteron hos patienter med detta syndrom som svar på långvarig ACTH-stimulering. Många författare drar slutsatsen att kombinerad hyperandrogenism - äggstock och binjure - förekommer vid polycystiskt ovariesyndrom.

En annan viktig patogenetisk länk i virilisering hos kvinnor är en förändring i bindningen av androgener av testosteron-östradiolbindande globulin (TEBG). Hormoner överförs från sin källa till sin destination i bunden form. TEBG syntetiseras i levern, dess relativa molekylvikt är cirka 100 000. Den högsta bindningskapaciteten för TEBG observerades för DNT (tre gånger högre än för T och 9 gånger högre än för E2). A och DHEA binder inte till TEBG. Koncentrationen av testosteron-östradiolbindande globulin i plasma hos vuxna kvinnor är 2 gånger högre än hos män. Denna skillnad beror på att dess produktion stimuleras av östrogener och hämmas av androgener. Därför har kvinnor med hyperandrogenism en lägre koncentration av TEBG än friska kvinnor. Graden av biologisk aktivitet hos androgener bestäms av nivån av fria steroider (steroider bundna till TEBG är biologiskt inaktiva).

Man bör komma ihåg att överskott av glukokortikoider, överskott av STH och brist på sköldkörtelhormoner också leder till en minskning av koncentrationen av detta globulin.

Sköldkörtelhormoner är de enda hormonerna, förutom E2, som stimulerar produktionen av TESG.

Under senare år har man funnit att patienter med polycystiska äggstockar har hyperprolaktinemi i 20–60 % av fallen, vilket tyder på dopaminerga avvikelser i hypotalamus-hypofys-äggstockssystemet. Det finns en uppfattning att höga prolaktinnivåer kan förstärka adrenal hyperandrogenism. ME Quigley fann en kraftig minskning av förhöjda LH-nivåer efter administrering av dopamin (DA), dvs. patienter med polycystiska äggstockar visade sig ha ökad känslighet för luteiniserande hormon för den hämmande effekten av DA. De erhållna uppgifterna indikerar att en ökning av LH-nivåer kan vara associerad med en lägre endogen dopaminerg effekt på luteiniserande hormonsekretion hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Nyligen genomförda studier har visat att överproduktion av beta-endorfin kan spela en roll i patogenesen av polycystiskt ovariesyndrom, särskilt i närvaro av triaden: amenorré - fetma - hyperandrogenism.

Som SS C. Yen påpekade, fanns det rapporter om att syndromet kan manifestera sig som en sjukdom som ärvs dominant och är kopplad till X-kromosomen. Hos vissa patienter noterades försvinnandet av X-kromosomens långa arm, mosaicism. De flesta patienter med polycystiskt ovariesyndrom har dock en normal karyotyp på 46/XX.

Av särskilt intresse är undergruppen av patienter med polycystiskt ovariesyndrom i familjer med ovariell hypertekos (tekomatos), vilket ofta är svårt att kliniskt skilja från polycystiskt ovariesyndrom. Familjära former av denna sjukdom indikerar genetiska störningar. Samtidigt har insulinets roll i patogenesen av tekomatos identifierats under senare år. RL Barbieri visade att det finns ett nära samband mellan hyperandrogenism och hyperinsulinemi. Insulin kan vara involverat i ovariell steroidogenes hos människor. I inkubater av ovariellt stroma från friska kvinnor fungerade LH plus insulin som agonister och stimulerade produktionen av A och T.

Patologisk anatomi. Hos de flesta kvinnor med Stein-Leventhal syndrom behåller äggstockarna sin normala äggform. Endast hos ett litet antal patienter får de en ovanlig "korvformad" form. De är större än äggstockarna hos friska kvinnor i samma ålder: hos kvinnor under 30 år ökar äggstocksvolymen med 1,5-3 gånger, och hos patienter äldre än denna ålder - med 4-10 gånger. De största äggstockarna finns hos kvinnor med stromal ovariell tekomatos. Förstoringen är bilateral, symmetrisk, sällan unilateral eller asymmetrisk. Hos ett litet antal patienter överstiger inte äggstockarnas storlek normen. Deras yta är slät, pärlemorskimrande, ofta med ett uttalat kärlmönster. Dessa äggstockar kännetecknas av sin ovanliga densitet. Snittet visar ett varierande antal cystiskt förändrade folliklar, med en diameter på 0,2 till 1 cm. Vid stromal ovariell tekomatos är de cystiskt förändrade folliklarna små, många och arrangerade i form av ett halsband under kapseln. Deras hålrum är fyllt med transparent, ibland hemorragiskt innehåll. Hjärnbarken är utvidgad. Dess djupaste lager är gulaktiga. I andra fall av polycystiskt ovariesyndrom är äggstocksvävnaden vit marmor.

Histologiskt är förtjockning och skleros av proteinskalet och den ytliga delen av cortex karakteristiska. Kapselns tjocklek kan nå 500-600 nm, vilket är 10-15 gånger större än normalt. I cortex bevaras i de flesta fall antalet primordiala folliklar som är karakteristiska för åldern. Folliklar i olika mognadsstadier förekommer också. Antrala folliklar är oftast utsatta för cystisk atresi. Vissa mognande folliklar, som cystiskt förändrade, genomgår också en fas av fibrös atresi, men mer sällan än hos friska kvinnor. Majoriteten av cystiskt atretiska folliklar kvarstår. Så skiljer sig äggstockarna hos patienter med Stein-Leventhals syndrom främst från äggstockarna hos friska kvinnor och från polycystiska äggstockar av andra etiologier. Persistensen av cystiska folliklar orsakar, tillsammans med hypertrofi av cortex och förtjockning av proteinhöljet, en ökning av äggstockarnas massa och storlek. Cystiska folliklar skiljer sig åt i storlek och morfologiska egenskaper hos deras inre skal (theca externa). Hos mer än hälften av patienterna, inklusive de med stromal tekomatos, har några av de cystiska folliklarna otillräckligt differentierade theca interna, bildade av fibroblastliknande celler som liknar cellerna i follikelns yttre skal (theca externa). Till skillnad från den senare är de dock något förstorade med tydligare gränser. Dessa celler är placerade med sin långa axel vinkelrät mot follikelns hålighet, till skillnad från cellerna i det yttre skalet. Bland dem finns ett fåtal hypertrofierade epitelioida tecalceller.

En annan typ av inre skal är intakt, som i mogna folliklar, bildade av 3–6, ibland 6–8 rader av runda polygonala tekalceller. Cystiska folliklar med denna typ av inre skal finns oftast hos patienter med hyperandrogenism av binjureursprung, även om de förekommer i varierande mängder hos alla patienter.

Vid cystisk atresi atrofieras ofta den inre theca och ersätts antingen av hyaliniserad bindväv eller av celler från det omgivande äggstocks-"stroma". Sådana folliklar förekommer i varierande mängd hos alla patienter. Markerad hyperplasi av den inre slemhinnan i cystiska folliklar, vilket orsakar hypertrofi, förekommer endast hos patienter med stromal tekomatos i äggstockarna. Sådan inre theca bildas av 6-8-12 rader av stora epitelioida celler med ljus skummig cytoplasma och stora kärnor. Sådana celler är arrangerade i kolumner som liknar kolumnerna i den fascikulära zona i binjurebarken. I äggstockar med stromal tekomatos kvarstår hypertrofierad inre theca även vid fibrös atresi i folliklarna.

Tidig atresi av mognande folliklar är orsaken till avsaknaden av ägglossningsklara folliklar, vilket resulterar i att corpora lutea och corpora alba är extremt sällsynta. Men om spontan ägglossning inträffar bildas ett corpus luteum, vars omvända utveckling sker långsammare än hos friska kvinnor. Ofta kvarstår corpora lutea som har genomgått ofullständig involution under lång tid, liksom corpora alba. Användning av klomifen, gonadotropiner, steroider och andra läkemedel för behandling av Stein-Leventhal syndrom och för ägglossningsstimulering åtföljs ofta av multipel ägglossning och bildandet av corpora lutea-cystor. Därför har corpora lutea och/eller corpora lutea-cystor på senare år hittats ganska ofta i den resekerade äggstocksvävnaden hos patienter med Stein-Leventhal syndrom (polycystiska äggstockar). I detta fall stör inte det förtjockade och skleroserade proteinskalet ägglossningen.

Den interstitiella vävnaden i äggstocksbarken vid Stein-Leventhals syndrom (polycystiska äggstockar) är mer massiv än hos friska kvinnors äggstockar. Proliferativa förändringar som orsakar dess överdrivna utveckling uppträder tydligen i sjukdomens tidiga stadier. Endast i äggstockar med stromal tekomatos finns en konstant ökad proliferation av interstitiella vävnadsceller, vilket resulterar i nodulär eller diffus kortikal stromal hyperplasi. Det är detta som orsakar en signifikant ökning av äggstockarnas storlek hos patienter med stromal tekomatos. De visar också transformation av interstitiella vävnadsceller till epitelioida, liknande tekalceller, och ansamling av lipider i deras cytoplasma, inklusive kolesterol i fri och bunden form. Sådana polygonala celler med cytoplasma vakuoliserad i varierande grad är spridda enskilt eller i bon bland de spindelformade cellerna i den interstitiella vävnaden och bildar tekomatosfokus av varierande storlek. Överflödet av cytoplasmatiska lipider orsakar den gulaktiga färgen på tekomatosområdena.

Den interstitiella vävnaden är också utsatt för atrofiska och sklerotiska förändringar, vilka huvudsakligen är av fokal karaktär.

Vid cystisk atresi degenererar och exfolierar follikelepitelet, vilket leder till att majoriteten av dessa folliklar berövas granulosaskiktet. Undantaget är cystiska folliklar med ett otillräckligt differentierat inre membran: de behåller alltid upp till 2-3 rader follikulära celler.

Enligt histokemiska studier av ME Bronstein et al. (1967, 1968) finns samma enzymer som säkerställer biosyntesen av steroider i äggstockarna hos patienter med Stein-Leventhal syndrom som i äggstockarna hos friska kvinnor, nämligen 3-beta-oxysteroiddehydrogenas, NAD- och NADP-tetrazoliumreduktaser, glukos-6-fosfatdehydrogenas, alkyldehydrogenas, etc. Deras aktivitet är ganska jämförbar med aktiviteten hos motsvarande enzymer i äggstockarna hos friska kvinnor.

Således orsakas hyperproduktionen av androgener av äggstocksursprung som observeras vid Stein-Leventhals syndrom (polycystiska äggstockar) främst av närvaron av överskott av androgenproducerande celler i äggstockarna på grund av deras persistens i cystisk och fibrös atresi i folliklarna. Stromala tekalceller i tekomatosfoci bidrar signifikant till hyperproduktionen av androgener av äggstocksvävnad, vilket också har bevisats immunhistokemiskt. Sklerotiska förändringar som observeras i äggstockarna hos patienter med Stein-Leventhals syndrom (skleros i tunica albuginea, interstitiell vävnad, kärlväggar) är sekundära. De, liksom sjukdomens åderbråcksmanifestationer, orsakas av hyperandrogenism och är dess manifestation.