Orsaker till och patogenes vid njurskada vid Wegeners granulomatos

Den exakta orsaken till Wegeners granulomatos har inte fastställts. Det antas att det finns ett samband mellan utvecklingen av Wegeners granulomatos och infektion, vilket indirekt bekräftas av fakta om frekvent debut och förvärring av sjukdomen under vinter-vårperioden, främst efter luftvägsinfektioner, vilket är förknippat med inträde av ett antigen (möjligen av viralt eller bakteriellt ursprung) genom luftvägarna. En högre frekvens av förvärringar av sjukdomen är också känd hos bärare av Staphylococcus aureus.

På senare år har en nyckelroll i patogenesen av Wegeners granulomatos tillskrivits antikroppar mot neutrofila cytoplasmatiska antikroppar (ANCA). År 1985 visade FJ Van der Woude et al. först att ANCA detekteras med hög frekvens hos patienter med Wegeners granulomatos och föreslog deras diagnostiska betydelse i denna form av systemisk vaskulit. Senare detekterades ANCA i andra former av småkärlsvaskulit (mikroskopisk polyangiit och Churg-Strauss syndrom), vilket är anledningen till att denna grupp av sjukdomar började kallas ANCA-associerad vaskulit. Förutom de listade sjukdomarna inkluderar denna grupp även extrakapillär glomerulonefrit med halvmånar, som uppstår utan extrarenala manifestationer, vilket idag anses vara en lokal vaskulit i njurkärlen. Deras utmärkande drag är frånvaron eller bristen på immunavlagringar i kärlväggen, vilket ledde till uppkomsten av termen "lågimmun vaskulit".

ANCA är en heterogen population av antikroppar som reagerar med innehållet i primära granuler av neutrofiler och lysosomer av monocyter: proteinas-3, myeloperoxidas och, mer sällan, andra enzymer (laktoferrin, katepsin, elastas). Det finns två typer av ANCA, differentierade baserat på typen av luminescens under indirekt immunofluorescens av etanolfixerade neutrofiler: cytoplasmisk (c-ANCA) och perinukleär (p-ANCA).

Cytoplasmiska ANCA är huvudsakligen riktade mot proteinas-3 och förekommer oftare hos patienter med Wegeners granulomatos, även om de inte anses vara specifika för denna sjukdom. Perinukleära ANCA är riktade mot myeloperoxidas i 90 % av fallen och detekteras huvudsakligen vid mikroskopisk polyangiit, även om de också kan detekteras vid Wegeners granulomatos.

Detektionsfrekvens av olika typer av ANCA vid njurskada hos patienter med Wegeners granulomatos och mikroskopisk polyangiit.

Forskningsresultat	Wegeners granulomatos, %	Mikroskopisk polyangiit, %
C-ANCA (ANCA mot proteinas-3) positiv	65-70	35-45
Positiv p-ANCA (ANCA mot myeloperoxidas)	15-25	45-55
Negativ ANCA	10-20	10-20

Hittills har data ackumulerats som indikerar att ANCA inte bara fungerar som en serologisk markör för Wegeners granulomatos och mikroskopisk polyangiit, utan också spelar en viktig patogenetisk roll.

• Det har fastställts att ANCA aktiverar neutrofiler, vilket inducerar deras vidhäftning till det vaskulära endotelet, degranulering med frisättning av proteolytiska enzymer och generering av högaktiva syremetaboliter, vilket leder till skador på kärlväggen.
• ANCAs förmåga att accelerera neutrofilapoptos har visats, vilket i kombination med defekt eliminering av dessa celler av fagocyter kan leda till progression av nekrotiska förändringar i kärlväggen.
• Det föreslås att ANCA kan interagera med sina målproteinas-3 och myeloperoxidas) på endotelytan, vilket också bidrar till dess skada. Denna interaktion är möjlig som ett resultat av antingen translokation av ANCA-antigener efter frisättning från cytokinaktiverade neutrofiler till endotelcellmembranet, eller syntes av proteinas-3 av endotelceller efter stimulering med proinflammatoriska cytokiner. De två sista mekanismerna leder praktiskt taget till bildandet av immunkomplex bestående av ANCA och deras antigener in situ i kärlväggen, vilket vid första anblicken motsäger idén om processens "lågimmuna" natur. Det är troligt att nivån av dessa immunkomplex är så låg att de inte kan detekteras med vanliga immunhistokemiska metoder, men är tillräcklig för att skada kärlväggen. Bevis har nu erhållits som bekräftar detta antagande.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologi för Wegeners granulomatos

Wegeners granulomatos kännetecknas av utbredd nekrotiserande panvaskulit i mikrocirkulationsbädden och muskelartärerna. I den akuta fasen av processen upptäcks segmental fibrinoidnekros i kärlväggen och dess infiltration av neutrofiler. Fenomenet karyorexis noteras ofta. När den akuta inflammationen avtar ersätts neutrofiler av mononukleära celler och nekros ersätts av fibros. Ett karakteristiskt drag för Wegeners granulomatos är bildandet av nekrotiserande granulom huvudsakligen i organ som kommunicerar med den yttre miljön - i övre luftvägarna och lungorna. Granulomens cellulära sammansättning är polymorf: neutrofiler, lymfocyter, epitelioida histiocyter, jätteceller som liknar Pirogov-Langhans-celler dominerar i färska granulom och fibroblaster i mogna granulom. Färska granulom i lungorna tenderar att smälta samman och sedan sönderfalla.

Njurskada är det tredje huvudsymptomet på Wegeners granulomatos och observeras hos 80–90 % av patienterna. Samtidigt, vid sjukdomsdebut, finns symtom på njurpatologi hos färre än 20 % av patienterna. Njurprocessens natur vid ANCA-associerad vaskulit bestäms av dess patomorfologiska egenskaper: nekrotiserande inflammation i små kärl i njuren manifesteras genom utveckling av nekrotiserande glomerulonefrit.

I sjukdomens akuta fas är njurarna normalstora eller något förstorade, deras yta har ofta små blödningar; parenkymet är blekt och ödematöst. Vid obduktion noteras papillärnekros i cirka 20% av fallen, vilket inte diagnostiserades kliniskt.

• Det akuta stadiet av Wegeners granulomatos kännetecknas av en bild av fokal segmentell nekrotiserande glomerulonefrit med halvmånar. I de allvarligaste fallen påverkas nästan alla glomeruli, där man som regel upptäcker segmentell nekros som täcker enskilda kapillärslingor, även om total nekros av glomerulära kapillärer också är möjlig. Antalet glomeruli med halvmånar varierar beroende på processens svårighetsgrad från 10 till 100%. På grund av deras placering i glomerulus kan halvmånarna vara segmentella och uppta mindre än 50% av kapselns omkrets, eller cirkulära. Hos 15-50% av patienterna med Wegeners granulomatos med njurskada, enligt olika författare, finns granulomatösa halvmånar innehållande många epitelioida och jätteceller i biopsiprover. Hos vissa patienter kombineras granulomatösa halvmånar med normala cellulära. I det kroniska skedet av den patologiska processen observeras segmentell eller diffus glomeruloskleros och fibrösa halvmånar. På grund av den snabba utvecklingen av morfologiska förändringar kan glomerulosklerosfenomen förekomma samtidigt med aktiv glomerulit.
• Tubulointerstitiella förändringar vid Wegeners granulomatos kan hos ett litet antal patienter representeras av typiska interstitiella granulom. Obduktionsstudier avslöjar vaskulit i den ascendenserande vasa recta med utveckling av papillärnekros i cirka 20 % av fallen, vilket är nästan omöjligt att upptäcka med perkutan punktionsnefrobiopsi och som uppenbarligen utvecklas oftare än vad som diagnostiseras. Det kroniska stadiet av processen kännetecknas av tubulär atrofi och interstitiell fibros. Immunhistokemiska studier avslöjar inte immunglobulinavlagringar i njurarnas kärl och glomeruli, vilket är ett karakteristiskt drag för pauciimmun vaskulit och glomerulonefrit associerad med förekomsten av ANCA (typ III enligt klassificeringen av R. Glassock, 1997).