Molekylär diagnos av prostatacancer

Historien om biomarkördiagnostik av prostatacancer (PCa) är tre fjärdedelar av ett sekel. I hans studier, A.B. Gutman et al. (1938) noterade en signifikant ökning av aktiviteten av serumsyrafosfatas hos män med PC-metastaser. Senare utvecklades en mer exakt metod för bestämning av prostata-specifik subfraktion av sur fosfatas (PAP). Trots den låga sensitivitet och specificitet (PAP ökning 70-80% av fallen tillsammans med metastaserande prostatacancer och endast 10-30% - lokaliserad), denna biologiska markör för nästan ett halvt sekel, var en stor i "arsenal" urolog.

MS Wong et al (1979) beskrev ett protein specifikt för prostatakörteln och kallade därefter ett prostataspecifikt antigen (PSA). De har visat att PSA, karakteriseras uteslutande av prostata-lokalisering, och dess nivå har ökats både i godartad hyperplasi och prostatacancer. Introduktions screeningprogram som använder PSA gav positiva resultat: Frekvens upptäckt av sjukdomen har ökat med 82%, minskade den specifika mortaliteten 8,9-4,9%, och förekomsten av avlägsna metastaser - 27,3-13,4%.

Ofullständigheten av metoden för bestämning av nivån av PSA är förknippad med dess låga specificitet, ett stort antal falska negativa resultat med ett lägre tröskelvärde (4 ng / ml). För närvarande har många andra markörer av prostatacancer upptäckts.

[1], [2], [3], [4],

E-kadgerinы

Cadheriner är membran glykoproteiner, som spelar en viktig roll i Ca + -avhängig intercellulär vidhäftning. Det är känt att förlusten av intercellulära "broar" och anslutningen med angränsande epitelceller är en av de första stadierna av tumörutveckling. Minskningen av E-kadherinuttryck, som ofta observeras i prostatacancer, korrelerar med sjukdomens överlevnad, kliniska och morfologiska stadium.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Kollagenas IV-typ (MMP-2 och MMP-9)

Såsom visas av ett stort antal studier, de stora enzymer som produceras av tumören och förstöra komponenterna i den extracellulära matrisen - typ IV-kollagenas (metaldoproteinaza-2, -9, MMP-2 och MMP-9). I detta avseende är det troligt att graden av ökning i kollagenasproduktionen återspeglar tumörens aggressivitet och dess förmåga att ytterligare lokal spridning.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Generna p53 och p6S

P53-genen, lokaliserad i cellens kärna, anses vara en suppressor av tumörtillväxt. Det förhindrar inträde av en cell från det skadade DNA i syntesfasen av fissionscykeln och inducerar apoptos. Förlust av normalt fungerande p53 leder till okontrollerad celldelning. P5S-genen är den funktionella homologen av p53. Dess produkter är sällsynta endast för det basala skiktet i prostatakörtelns epitel, i vilken det spelar en viktig roll. I prostatacancer reduceras pB3-uttrycket signifikant, vilket finns i immunohistokemiska studier.

P21Cip1 och p27KiP1

Proteiner r21Cip1 och p27Kip1 - tumörsuppressorer som inhiberar alla typer av cyklinberoende kinaser (cyklinberoende kinas - CDK) och förhindra inträde i nästa fas av celldelningscykeln. Mutationer i gener som kodar för p21 (CDKN1A) och p27 (CDKN1B), upptäcka prostatacancer ofta tillräckligt som indikerar en dålig prognos.

Telomeras

Den överväldigande majoriteten av humana celler har ett programmerat antal divisioner, varefter de är apoptotiska eller går till G0-fasen av cellcykeln. "Cellerna" av cellavdelningar är telomerer-terminala kromosomsektioner innehållande upprepade korta nukleotidplåster (TTAGGG). Med varje delning av cellen förkortas telomererna. Telomerer kan emellertid också slutföras med hjälp av ribonukleoproteintelomeras. Det finns ett samband mellan telomerasaktivitet, graden av differentiering av adenokarcinom på Gleason-skalan och lokal aggressivitet hos tumören. För närvarande undersöker aktivt möjligheten att skapa telomerashämmare för behandling av prostatacancer.

DDZ / PCAS

Man tror att denna gen påverkar utvecklingen och differentieringen av vävnader, men dess funktion har inte fastställts hittills. Uttryck av genen i prostata adenokarcinomvävnad är en mycket specifik indikator. För olika typer av körtelkörteln registreras överskottet av det normala innehållet upp till 34 gånger. Mindre uttryck av DDZ / RSAZ noteras endast i njurvävnaden. Hittills har en metod för att estimera uttrycket av DD3 / RSAZ, bestämt i urin, utvecklats. Dess känslighet är 82%, specificiteten är 76%, den prognostiska signifikansen av de negativa och positiva resultaten är 67% respektive 87% (motsvarande värden för PSA är 98, 5, 40 och 83%).

[17], [18], [19],

Ki-67 (MIB-1) och PCNA (nukleärt antigen av prolifererande celler)

Ki-67 och RSNA detekterades med immunhistokemi i kärnan av celler i vilken som helst aktiv fas av cellcykeln (G1, S, G2, M), men de är frånvarande i fas G0, som gör det möjligt att använda dem som effektiva markörer av cellproliferation och bestämning av tillväxtfraktionen av cellen befolkningen. Studier har visat att Ki-67 och tillåta RSNA noggrant differentiera och prostatisk intraepitelial neoplasi II-III grad, och adenokarcinom. En korrelation av denna indikator med data Gleason score, stadium av prostatacancer och PSA-nivåer, dock med avseende på dess prognostisk betydelse av data är inkonsekventa. Det finns för närvarande inga övertygande bevis för effektiviteten av detektering av Ki-67 och RSNA att bedöma risken för lokal invasion, metastaser eller biokemiska återfall efter radikal prostatekgomii.

SD44

Mekanismerna bakom bildandet av benmetastaser av prostatacancer har hittills varit lite undersökta. Det föreslås att adenokarcinomceller för permeation genom endotelet av benmärgskärl använder samma mekanismer som lymfocyter och cirkulerande progenitorceller. En av de nödvändiga betingelserna för vidhäftning till endotelet och extravasation är närvaron av CD44-receptorn på cellytan. CD44-uttryck finns i 77,8% fall av prostatiskt adenokarcinom, vilket korrelerar med metastasens frekvens,

[20], [21], [22], [23]

A-metylacyl-CoA-racemas (AMASR)

Racemaz refereras till enzymer som katalyserar övergången av förgrenande fettsyror från R- till S-stereoisomerer. När peroxisomoxidaser aktiveras, förstärks fria radikalprocesser och cellens DNA är skadat. Bestämning av aktiviteten av a-metylacyl-CoA-racemas i immunohistokemiska studier möjliggör differentiering av cancer från andra processer och bestämmer noggrant sjukdomsstadiet (inklusive i studien av biopsiprover).