Aktuell syn på de patogenetiska mekanismerna vid hyperurikemi

Gikt är en systemisk tofacös sjukdom som kännetecknas av avlagringar av natriummonouratkristaller i olika organ och vävnader och den resulterande inflammationen hos individer med hyperurikemi orsakad av miljömässiga och/eller genetiska faktorer. Patogenesen för gikt baseras på en störning i urinsyrametabolismen (purin) och en ökning av halten urinsyra (UA) i blodet. Grunden för urinsyrametabolismen är dess hyperproduktion och minskade utsöndring via njurarna. Samtidigt har endast 10 % av patienterna med primär gikt störningar i endast endogen urinsyrabildning. Hos andra patienter är den huvudsakliga faktorn i bildandet av hyperurikemi en störning i urinsyrautsöndringen via njurarna.

Förutom skador på muskuloskeletala systemet kännetecknas gikt av förekomsten av viscerala manifestationer, varav en är uratnefropati. Uratnefropati är en variant av kronisk tubulointerstitiell nefrit, som kännetecknas av ansamling av urinsyrakristaller i interstitiet med utveckling av en sekundär inflammatorisk process i det och skador på epitelet i den rörformiga apparaten med en kränkning av dess funktion och reabsorptionsprocesser.

Transport av urinsyra via njurarna är en kaskad av fyra processer: glomerulär filtration, nästan fullständig reabsorption av filtrerad urinsyra, sekretion och postsekretorisk reabsorption i proximala tubuli. Urat är inte proteinbundet och filtreras därför fritt i glomeruli. Hastigheten för tubulär sekretion är mycket lägre än hastigheten för tubulär reabsorption, och därför är bidraget från utsöndrat urat till den totala mängden utsöndrat urat litet. Nästan 98–100 % av filtrerad urinsyra reabsorberas i proximala tubuli, varefter 50 % av det filtrerade uratet återutsöndras, och sedan reabsorberas nästan 80 % av det utsöndrade uratet, och slutligen utsöndras cirka 7–10 % av det filtrerade uratet. Reabsorptions-, sekretions- och postsekretorisk reabsorptionsfaserna sker i proximala tubuli. Processerna för reabsorption och sekretion utförs av specifika molekyler (transportörer) som är belägna på borstkanten av epitelet i de proximala tubuli.

De flesta urattransportörer tillhör OAT-familjen. Tubulär reabsorption av urat utförs av en organisk anjontransportör (uratanjonbytare) identifierad som URAT1 (kodad av SLC22A12-genen). Denna transportör finns endast hos människor. Många studier, inklusive de på individer med familjär hypourikemi, indikerar en mutation i SLC22A12-genen som kodar för URAT1-transportören. Det visade sig att dessa patienter har praktiskt taget ingen effekt av probenecid och pyridinamid (ett antituberkulosläkemedel med en antiurikosurisk effekt) på urinsyrautsöndringen.

Förutom URAT1 finns det andra transportörer: URATv1, SLC5A8-kodad natriumberoende mottransportör, organiska anjontransportörer i OAT-familjen (OAT1 och OAT3, OAT2 och OAT4), ABCG2 (urattransportör i samlande tubuli), SLC2A3 (natrium/fosfat-mottransportör i proximala tubuli). OAT2 och OAT4 är belägna på det apikala membranet i de proximala tubuli OAT1 och OAT3 på dess basolaterala del, deras huvudsakliga funktion är utbyte av organiska anjoner och bikarboxylat, men samtidigt finns det data om deras effekt på transporten av urater.

URATv1 (OATv1), som senare fick namnet GLUT9, kodad av SLC2A9-genen, är en spänningsberoende transportör av organiska joner, huvudsakligen glukos och fruktos, samt en urattransportör. Polymorfismen hos denna gen är associerad med hypourikemi, vilket har bekräftats i genetiska studier.

Mindre studerade är de mekanismer som påverkar utsöndringen av urinsyra. Nedsatt utsöndring är associerad med förändringar i den ATP-beroende pumpen, mutationer i MRP4-genen som kodar för bildandet av uromodulin (Tamm-Horsfall-protein, ABSG2-gen). Den exakta mekanismen genom vilken uromodulin påverkar utsöndringen av urater är fortfarande okänd, kanske är den associerad med en ökning av reabsorptionen av natrium i de proximala tubuli och urinsyra samtidigt.

Nedsatta njurtransportörer med ökad urinsyrareabsorption kan leda till hyperurikemi och i slutändan gikt. Ett antal studier om urattransportördysfunktion har identifierat genetiska mutationer, medan de flesta av dessa studier fokuserade på förekomsten av genetiska mutationer i urattransportörer hos patienter med hypourikemi, medan frågan om förekomsten av mutationer hos patienter med hyperurikemi fortfarande är mindre studerad. Det är anmärkningsvärt att data om aktiveringen av URAT1- och GLUT9-transportörer med en purinrik kost, arteriell hypertoni och lokal ischemi, vilket i sin tur orsakar en ökning av urinsyrareabsorptionen, är nedsatt. Det finns bevis för att apikal tubulär reabsorption av urater och natrium via URAT1 är nedsatt, med efterföljande utveckling av hyperurikemi under inverkan av diabetisk ketoacidos, etanolaminförgiftning, pyrazinamidbehandling, hyperinsulinemi och metabolt syndrom. Således kan nedsatt renal urinsyrautsöndring vara en sekundär process på grund av skador på den renala tubulära apparaten.

Den tubulära apparatens arbete hos patienter med gikt kan bedömas genom daglig utsöndring, clearance, utsöndrad fraktion (EF), reabsorption av urinsyra, kalcium (Ca), fosfor (P) och ammoniakutsöndring. Dessutom tillåter inte en "standard" undersökning av patienten att identifiera tecken på njurfunktionsnedsättning. Den enklaste och mest tillgängliga metoden är att bedöma clearance av urinsyra med efterföljande omräkning till kroppsytan. Våra studier på patienter med gikt visade ett ganska högt informationsinnehåll i detta test för att identifiera tecken på uratnefropati, så värdet för urinsyraclearance mindre än 7 ml/min/1,73 m2 har en sensitivitet på 90% och en specificitet på 66%.

Doktorand vid institutionen för sjukhusterapi Khalfina Tamila Nilovna. Modern syn på de patogenetiska mekanismerna för hyperurikemi // Praktisk medicin. 8 (64) december 2012 / Volym 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]