Metabolism av droger i levern

Fas 1

Det huvudsakliga systemet som metaboliserar droger ligger i den mikrosomala fraktionen av hepatocyter (i det glatta endoplasmatiska retiklet). Det inkluderar monooxygenaser med en blandad funktion, cytokrom C-reduktas och cytokrom P450. Kofaktorn är den reducerade NADPH i cytosolen. Drogerna utsätts för hydroxylering eller oxidation, vilket ger en ökning i deras polarisering. En alternativ reaktion av fas 1 är omvandlingen av etanol till acetaldehyd med användning av alkoholdehydrogenaser, vilka detekteras huvudsakligen i cytosolen.

Enzyminduktion orsakas barbiturater, alkohol, anestetika, antikonvulsiva medel, och hypoglykemisk (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), fenylbutazon och meprobamat. Induktion av enzymer kan vara orsaken till en ökning i levern efter initiering av läkemedelsbehandling.

Fas 2

Biotransformation till vilken läkemedel eller deras metaboliter exponeras består i deras konjugation med små endogena molekyler. Enzymer som ger den är icke-specifika för levern, men finns i den i höga koncentrationer.

Aktiv transport

Detta system ligger på hepatocytens gallpinne. Transport sker med energiförbrukning och beror på graden av mättnad med den transporterade substansen.

Utsöndring med gall eller urin. Produkter av biotransformering av läkemedel kan utsöndras med gall eller urin; Isoleringsmetoden bestäms av många faktorer, av vilka några inte har studerats ännu. Mycket polära ämnen, liksom metaboliter som har blivit mer polära efter konjugering, utsöndras med gall i oförändrad form. Ämnen med en molekylvikt över 200 kDa utsöndras också med galla. Ju lägre molekylvikt ämnet, desto mer utsöndras det i urinen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

System av cytokrom P450

Hemoproteinsystemet P450, som finns i det endoplasmatiska hepatocytnätet, ger en metabolism av droger; samtidigt bildas toxiska metaboliter. Minst 50 isoenzymer av P450-systemet har identifierats, och det finns ingen tvekan om att det finns ännu fler av dem. Var och en av dessa enzymer kodas av en separat gen. Hos människor lever metabolism av läkemedel av cytokrom som hör till tre familjer: P450-I, P450-II och P450-III. Varje cytokrom P450-molekyl har en unik plats för substratet, som kan binda droger (men inte alla). Varje cytokrom kan metabolisera flera droger. I detta fall kan de genetiska skillnaderna i enzymets katalytiska aktivitet orsaka utveckling av idiosyncrasi på läkemedlet. Till exempel, när onormalt uttryck isoenzym P450-I I-D6 markerade försämring debrizohina metabolism (antiarytmiska medel). Samma enzymsystem metaboliseras av de flesta beta-blockerare och antipsykotika. Överträdelse debrizohina metabolism kan ställas in genom att identifiera genom polymeraskedjereaktion (PCR) delarna mutanta gener cytokrom P450-II-D6. Detta låter oss hoppas att det i framtiden kommer att vara möjligt att förutsäga patologiska reaktioner på droger.

P450-II-E1-isoenzymet är involverat i bildandet av elektrofila produkter av paracetamolmetabolism.

Isozyme P450-III-A är inblandad i cyklosporins metabolism, liksom andra droger, särskilt erytromycin, steroider och ketokonazol. Polymorfis av isoenzym P450-II-C påverkar metabolismen av mefenitoin, diazepam och många andra droger.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induktion av enzymer och läkemedelsinteraktioner

En ökning av innehållet i enzymerna i cytokrom P450-systemet som ett resultat av induktion leder till en ökning av produktionen av toxiska metaboliter. Det avslöjades att i det transplanterade leveruttrycket av enzymerna i P450-systemet och dess induktion av fenobarbital behålls i hepatocyter oberoende av deras position i acinus eller tillståndet av sinusoiderna.

När två aktiva läkemedel tävlar om en bindningsplats på enzymet, sänks ämnesomsättningen av läkemedlet med mindre affinitet och dess varaktighet ökar.

Etanol inducerar syntesen av P450-II-E1 och ökar därigenom toxiciteten hos paracetamol. Paracetamols toxicitet ökar också med isoniazid, vilket också inducerar syntesen av P450-II-E1.

Rifampicin och steroider inducerar metaboliseringscyklosporin av P450-III-A. Detta förklarar minskningen av cyklosporin i blodet när den tas i kombination med dessa läkemedel. För bindningsställe isoenzym P450-III-konkurrens cyklosporin A, FK506, erytromycin och ketokonazol, men när tilldela dessa läkemedel cyklosporin nivå i blodet ökar.

Omeprazol inducerar P450-IA. Detta isoenzym spelar en viktig roll vid biotransformation av prokarcinogener, carcinogener och många medicinska substanser. Kanske tar omeprazol risken för att utveckla tumörer.

I framtiden kommer det att vara möjligt att identifiera P450-profiler och identifiera personer med hög risk för biverkningar. För att modifiera P450 profilen kan selektiva hämmare eller inducerare användas.

Immun hepatotoxicitet

Metabolit kan vara en hapten för proteiner från leverceller och orsaka deras immunförsvar. P450-systemets enzymer kan delta i denna process. På membranet av hepatocyter finns flera isoenzymer P450, vars induktion kan leda till bildandet av specifika antikroppar och immunskador på hepatocyten.

Vid hepatit orsakad av halotan detekteras antikroppar mot leverproteinmikrosomer som skadas av detta läkemedel i patienternas serum.

Idiosynkrasi mot diuretika och tienylsyra åtföljs av utseendet av autoantikroppar som interagerar med lever- och njurmikrosomer (anti-LKM II). Antigenet till vilket dessa antikroppar är riktade tillhör familjen P450-II-C, som också deltar i metaboliseringen av tienylsyra.