Läkemedelsmetabolism i levern

Fas 1

Det huvudsakliga systemet för läkemedelsmetabolism finns i den mikrosomala fraktionen av hepatocyter (i det glatta endoplasmatiska retikulum). Det inkluderar blandfunktionella monooxygenaser, cytokrom C-reduktas och cytokrom P450. Kofaktorn är reducerad NADP i cytosolen. Läkemedel genomgår hydroxylering eller oxidation, vilket förstärker deras polarisering. En alternativ fas 1-reaktion är omvandlingen av etanol till acetaldehyd med hjälp av alkoholdehydrogenaser, som huvudsakligen finns i cytosolen.

Enzyminduktion orsakas av barbiturater, alkohol, anestetika, hypoglykemiska och antikonvulsiva läkemedel (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), fenylbutazon och meprobamat. Enzyminduktion kan vara orsaken till leverförstoring efter påbörjad läkemedelsbehandling.

Fas 2

Biotransformation, som läkemedel eller deras metaboliter genomgår, består av deras konjugering med små endogena molekyler. De enzymer som säkerställer detta är inte specifika för levern, utan finns i den i höga koncentrationer.

Aktiv transport

Detta system är beläget vid hepatocytens gallvägspol. Transporten sker med energiförbrukning och beror på mättnadsgraden med den transporterade substansen.

Utsöndring med galla eller urin. Produkterna från läkemedelsbiotransformation kan utsöndras med galla eller urin; utsöndringsmetoden bestäms av många faktorer, av vilka några ännu inte har studerats. Högpolära substanser, såväl som metaboliter som har blivit mer polära efter konjugering, utsöndras oförändrade med galla. Substanser med en molekylvikt över 200 kDa utsöndras också med galla. Ju lägre molekylvikt substansen har, desto mer av den utsöndras med urin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cytokrom P450-systemet

P450-hemoproteinsystemet, som är beläget i hepatocyternas endoplasmatiska retikulum, metaboliserar läkemedel och producerar toxiska metaboliter. Minst 50 isoenzymer i P450-systemet har identifierats, och det finns utan tvekan fler. Var och en av dessa enzymer kodas av en separat gen. Hos människor tillhandahålls läkemedelsmetabolism av cytokromer som tillhör tre familjer: P450-I, P450-II och P450-III. Varje cytokrom P450-molekyl har ett unikt substratställe som kan binda läkemedel (men inte alla). Varje cytokrom kan metabolisera flera läkemedel. Genetiska skillnader i enzymets katalytiska aktivitet kan orsaka utveckling av idiosynkrasi hos läkemedlet. Till exempel, vid onormalt uttryck av P450-I I-D6-isoenzymet observeras en försämring av metabolismen av debrisoquin (ett antiarytmiskt läkemedel). Samma enzymsystem metaboliserar de flesta betablockerare och neuroleptika. Nedsatt debrisokinmetabolism kan identifieras genom att detektera regioner av mutanta cytokrom P450-II-D6-gener med hjälp av polymeraskedjereaktion (PCR), vilket väcker förhoppningar om att det i framtiden kommer att vara möjligt att förutsäga patologiska reaktioner på läkemedel.

Isoenzymet P450-II-E1 är involverat i bildandet av elektrofila produkter från paracetamolmetabolismen.

Isoenzymet P450-III-A är involverat i metabolismen av ciklosporin, såväl som andra läkemedel, särskilt erytromycin, steroider och ketokonazol. Polymorfism av isoenzymet P450-II-C påverkar metabolismen av mefenytoin, diazepam och många andra läkemedel.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzyminduktion och läkemedelsinteraktioner

En ökning av innehållet av cytokrom P450-enzymer som ett resultat av induktion leder till en ökning av produktionen av toxiska metaboliter. Det visade sig att i den transplanterade levern bevaras uttrycket av P450-enzymer och dess induktion av fenobarbital i hepatocyter oavsett deras position i acinus eller sinusoidernas tillstånd.

När två aktiva läkemedel konkurrerar om samma bindningsställe på ett enzym, saktas metabolismen av läkemedlet med lägre affinitet ner och dess verkningstid förlängs.

Etanol inducerar syntesen av P450-II-E1 och ökar därmed paracetamols toxicitet. Paracetamols toxicitet ökar också vid behandling med isoniazid, vilket också inducerar syntesen av P450-II-E1.

Rifampicin och steroider inducerar P450-III-A, som metaboliserar ciklosporin. Detta förklarar minskningen av blodnivån av ciklosporin när det tas i kombination med dessa läkemedel. Ciklosporin, FK506, erytromycin och ketokonazol konkurrerar om bindningsstället för P450-III-A-isoenzymet, så när dessa läkemedel förskrivs ökar blodnivån av ciklosporin.

Omeprazol inducerar P450-IA. Detta isoenzym spelar en viktig roll i biotransformationen av prokarcinogener, cancerframkallande ämnen och många läkemedel. Det är möjligt att intag av omeprazol ökar risken för att utveckla tumörer.

I framtiden kommer det att vara möjligt att fastställa P450-profiler och identifiera individer med hög risk för biverkningar. Selektiva hämmare eller inducerare kan användas för att ändra P450-profilen.

Immun levertoxicitet

Metaboliten kan vara en hapten för levercellproteiner och orsaka immunskador på dem. Enzymer i P450-systemet kan delta i denna process. Det finns flera P450-isoenzymer på hepatocytmembranet, vars induktion kan leda till bildandet av specifika antikroppar och immunskador på hepatocyten.

Vid hepatit orsakad av halotan detekteras antikroppar mot levermikrosomala proteiner som skadats av detta läkemedel i patienternas serum.

Idiosynkrasi mot diuretika och tienylsyra åtföljs av uppkomsten av autoantikroppar som interagerar med lever- och njurmikrosomer (anti-LKM II). Antigenet som dessa antikroppar är riktade mot tillhör P450-II-C-familjen, som också är involverad i metaboliseringen av tienylsyra.