Störning av metioninmetabolismen

Ett antal defekter i metioninmetabolismen leder till ansamling av homocystein (och dess dimer, homocystin) med biverkningar inklusive en tendens till trombos, linsluxation och nervsystem- och skelettsjukdomar.

Homocystein är en intermediär metabolit av metionin; den antingen remetyleras för att bilda metionin eller kombineras med serin i transsulfureringskaskaden för att bilda cystationin och sedan cystein. Cystein metaboliseras sedan till sulfit, taurin och glutation. Olika defekter i remetylering eller transsulfurering kan leda till ansamling av homocystein, vilket är orsaken till sjukdom.

Det första steget i metionins metabolism är dess omvandling till adenosylmetionin; detta kräver enzymet metioninadenosyltransferas. Brist på detta enzym resulterar i förhöjda metioninnivåer som inte är kliniskt signifikanta förutom att de resulterar i falskt positiva resultat vid screening för homocystinuri hos nyfödda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassisk homocystinuri

Homocystinuri är en sjukdom som orsakas av brist på cystathionin beta-syntetas, vilket katalyserar bildandet av cystathion från homocystein och serin, och ärvs autosomalt recessivt. Homocystein ackumuleras och dimeriseras för att bilda homocysteindisulfid, som utsöndras i urinen. Eftersom remetyleringen inte försämras omvandlas en del av den extra homocysteinen till metionin, som ackumuleras i blodet. Överskott av homocystein predisponerar för trombos och har en negativ effekt på bindväv (troligen genom att verka på fibrillin), särskilt ögon och skelett; negativa effekter på nervsystemet kan uppstå vid trombos och direkt exponering.

Arteriell och venös tromboembolism kan förekomma i alla åldrar. Många har ektopia lentis (subluxation av linsen), utvecklingsstörning och osteoporos. Patienter kan ha en Marfan-liknande fenotyp även om de vanligtvis inte är långa.

Diagnos ställs genom neonatal screening för förhöjt serummetionin; förhöjt plasmahomocystein bekräftar diagnosen. Enzymanalyser i hudfibroblaster används också. Behandlingen innefattar en diet med lågt metionininnehåll plus hög dos pyridoxin (en kofaktor för cystathioninsyntetas) 100–500 mg oralt en gång dagligen. Eftersom ungefär hälften av patienterna svarar på enbart hög dos pyridoxin, begränsar vissa läkare inte metionin hos dessa patienter. Betain (trimetylglycin), som förstärker remetylering, kan också bidra till att sänka homocystein; dosen är 100–120 mg/kg oralt två gånger dagligen. Folsyra 500–1000 mcg en gång dagligen ges också. Intellektuell utveckling är normal eller nästan normal när behandlingen påbörjas tidigt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Andra former av homocystinuri

Olika defekter i remetyleringsprocessen kan leda till homocystinuri. Defekterna inkluderar brister i metioninsyntas (MS) och MC-reduktas (MCP), otillräckligt intag av metylkobalamin och adenosylkobalamin, samt brist på metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR, vilket krävs för att bilda 5-metylentetrahydrofolat, vilket är nödvändigt för metioninsyntas verkan). Eftersom metionin inte är förhöjt vid dessa former av homocystinuri upptäcks de inte genom neonatal screening.

Symtomen liknar dem vid andra former av homocystinuri. Dessutom är MS och MCP-brist associerade med neurologisk funktionsnedsättning och megaloblastisk anemi. Kliniska manifestationer av MTHFR-brist varierar, inklusive mental retardation, psykos, svaghet, ataxi och spasticitet.

Diagnosen MS och MSR-brist antyds av förekomsten av homocystinuri och megaloblastisk anemi och bekräftas genom DNA-testning. Vid förekomst av kobalamindefekter noteras interregional anemi och metylmalonsyraemi. MTHFR-brist diagnostiseras genom DNA-testning.

Ersättningsterapi utförs med hydroxikobalamin 1 mg intramuskulärt en gång dagligen (hos patienter med defekt i MS, MCP och kobalamin) och folsyra i doser som vid klassisk homocystinuri.

Cystationinuri

Denna sjukdom orsakas av brist på cystathionas, som omvandlar cystathionin till cystin. Ansamling av cystathionin leder till ökad utsöndring i urinen, men det finns inga kliniska manifestationer.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfitoxidasbrist

Sulfitoxidas omvandlar sulfit till sulfat i det sista steget av cystein- och metionin-nedbrytningen; detta kräver kofaktorn molybden. Brist på antingen enzymet eller kofaktorn orsakar liknande kliniska manifestationer; båda ärvs autosomalt recessivt. I de allvarligaste formerna utvecklas kliniska manifestationer under nyföddhetsperioden och inkluderar kramper, hypotoni och myoklonus, vilket leder till tidig död. Patienter med mildare former kan utveckla kliniska manifestationer som liknar cerebral pares och kan ha koreoforma rörelser. Diagnosen föreslås av förhöjda sulfitnivåer i urinen och bekräftas genom att mäta enzymnivåer i fibroblaster och kofaktornivåer i levervävnad. Behandlingen är stödjande.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]