Metaboliska metabolismstörningar

Ett antal defekter i metioninmetabolism leder till ansamling av homocystein (och dess dimer, homocystin), med negativa effekter, inklusive en tendens för trombos, förskjutning av linsen och störningar i nervsystemet, och skelettet.

Homocystein är en mellanmetabolit av metionin; Det är antingen ommetylerat för att bilda metionin, eller det kombinerar med serin i en kaskad av transsulfureringsreaktioner, som bildar cystathionin och därefter cystein. Cystein metaboliseras sedan till sulfit, taurin och glutation. Olika defekter av remetylering eller transsulfurering kan leda till ackumulering av homocystein, vilket leder till sjukdomen.

Det första steget i metabolism av metionin är dess omvandling till adenosylmetionin; för detta krävs ett enzym med enzymatoxidas enzym. Brist på detta enzym leder till en ökad nivå av metionin, vilket inte är kliniskt signifikant, förutom att det leder till falska positiva resultat vid screening av nyfödda för homocystinuri.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klassisk homocystinuri

Homocystinuri - en sjukdom är en följd av underskottet cystationin-beta-syntas, vilket katalyserar bildningen av tsistationa från homocystein och serin, ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Homocystein ackumuleras och dimeriserar, bildar en homocystein disulfid, som utsöndras i urinen. Eftersom remetylering inte störs omvandlas en del av den extra homocystein till metionin som ackumuleras i blodet. Överskott homocystein predisponerar för trombos och har en negativ effekt på bindväv (förmodligen verkar på fibrillin), särskilt ögon och skelett; Den negativa effekten på nervsystemet kan vara en följd av trombos och direkt exponering.

Arteriell och venös tromboembolism kan utvecklas vid vilken ålder som helst. Många har linsens ektopi (subluxation av linsen), mental retardation och osteoporos. Patienter kan ha en marfanliknande fenotyp även om de vanligtvis inte är höga.

Diagnosen är baserad på neonatal screening för förhöjda serummetioninnivåer; bekräftar diagnosen av en förhöjd nivå av homocystein i plasma. Användningen av enzymer i hudfibroblaster används också. Behandling inkluderar en diet med lågt innehåll av metionin i kombination med höga doser pyridoxin (samfaktor av cystathionsyntetas) 100-500 mg oralt en gång om dagen. Eftersom ungefär hälften av patienterna har en effekt på utnämningen av endast höga doser pyridoxin begränsar vissa läkare inte intaget av metionin hos sådana patienter. Betain (trimetylglycin), som förbättrar remetylering, kan också bidra till att minska homocysteinnivåerna. Dosen är 100-120 mg / kg oralt två gånger om dagen. Även föreskriven folsyra är 500-1000 mcg en gång om dagen. Vid en tidig behandling börjar intellektuell utveckling normal eller nästan normal.

[6], [7], [8], [9], [10]

Andra former av homocystinuri

Olika fel i remeliationprocessen kan leda till homocystinuri. Defekter inkluderar en brist av metionin-syntas (MS) och MS reduktas (MCP), otillräckligt intag av metylkobalamin och adenosyl kobalamin och brist på metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR, vilket är nödvändigt för bildningen 5metilentetragidrofolata krävs för verkan av metionin-syntas). Eftersom ökningen av metionin i dessa former av homocystinuri inte är märkt, kan de inte upptäckas i neonatal screening.

Symtom liknar manifestationer av andra former av homocystinuri. Dessutom åtföljs bristen på MS och MSR av neurologiska störningar och megaloblastisk anemi. Kliniska manifestationer av underskott av MTHFR varierar, inklusive mental retardation, psykos, svaghet, ataxi och spasticitet.

Diagnosen av MS- och MSP-brist föreslås av närvaro av homocystinuri och megaloblastisk anemi och bekräftas genom DNA-testning. I närvaro av kobalaminfel noteras interregional anemi och metylmalonacidemi. Brist på MTHFR diagnostiseras genom DNA-testning.

Bära ersättningsterapi hydroxokobalamin 1 mg IM en gång dagligen (i patienter med MS defekt, MCP och kobalamin) och folsyra i doser som i klassisk homocystinuri.

Tsistationinuriya

Denna sjukdom orsakas av en brist på cystathionas, som omvandlar cystathionin till cystin. Ackumulering av cystathionin leder till ökad utsöndring av det med urin, men det finns inga kliniska manifestationer.

[11], [12], [13], [14]

Brist på sulfitoxidas

Sulfitoxidas omvandlar sulfit till sulfat i det sista steget av nedbrytning av cystein och metionin; Detta kräver närvaro av kofaktor - molybden. Brist på både enzymet och kofaktorn orsakar liknande kliniska manifestationer; Arvstypen i båda varianterna är autosomal recessiv. I de mest allvarliga formerna utvecklas kliniska manifestationer under neonatalperioden och inkluderar konvulsioner, hypotension och myoklonus, fram till barnets tidiga död. Patienter med lättare former kan utveckla kliniska manifestationer som liknar infantil cerebral pares, och chorea-liknande rörelser kan förekomma. Diagnosen är baserad på en ökning av urinsulfiten och bekräftas genom att bestämma nivån för enzymet i fibroblasterna, liksom nivån av ko-faktor i levervävnaden. Behandling är stödjande.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]