Medfödd immunitet

Medfödd immunitet (naturlig, ärftlig, ospecifik resistens) använder ospecifika skyddsfaktorer för att neutralisera antigenet, till skillnad från förvärvad immunitet, som skyddar mot strikt definierade antigener.

Ospecifika försvarsfaktorer, som är fylogenetiskt äldre, mognar och deltar i försvarsanpassande reaktioner, före immunfaktorer. De tar över huvudfunktionen som försvar fram till den slutliga mognaden av mer avancerade immunmekanismer, vilket är av stor betydelse både hos fostret och hos barn under de första dagarna och månaderna i livet.

Medfödd immunitet innefattar förekomsten av anatomiska barriärer för infektionspenetration - huden med dess sekretoriska apparat och bakteriedödande komponenter av svett och talgkörtelsekret, barriärer av slemhinnor med mukociliär clearance i bronkerna, tarmmotilitet och urinvägar. En ospecifik skyddande effekt har många vävnader och cirkulerande makrofagceller, såväl som naturliga mördare (NK) och intraepiteliala T-lymfocyter. Fagocytiska celler som cirkulerar med blodet är särskilt aktiva i närvaro av opsoniner och komplementfaktorer. Metallbindande proteiner i blodserum, lysozym, properdin, interferoner, fibronektin, C-reaktivt protein och andra "akutfasreaktanter" kan också klassificeras som substanser med ospecifikt antiinfektivt skydd.

Ospecifika skyddsfaktorer är de första som reagerar på antigenet och deltar i bildandet av förvärvad (specifik) immunitet. Därefter arbetar medfödd och förvärvad immunitet synkront, och kompletterar och förstärker varandra harmoniskt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Medfött immunförsvar och lysozym (muromidas)

Det är ett enzym som förstör (lyserar) mukopolysackarider i bakteriemembran, särskilt grampositiva. Det finns i tårar, saliv, blod, slemhinnor i luftvägarna, tarmarna och i olika organvävnader. Hos människor är leukocyter (10) och tårar (7) rikast på lysozym (i gram per 1 kg kroppsvikt), saliv (0,2) och blodplasma (0,2) är mindre rika. Lysozym spelar en viktig roll i lokal immunitet. Det verkar i samarbete med sekretoriska immunglobuliner. Höga nivåer av lysozym i blodserum har bevisats vid födseln, vilket till och med överstiger dess nivå hos vuxna.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Det är en av de viktiga faktorerna som säkerställer kroppens motståndskraft. Det deltar i den alternativa vägen för aktivering av komplementreaktionen. Properdinhalten vid födseln är låg, men bokstavligen talat under den första levnadsveckan ökar den snabbt och förblir på en hög nivå under hela barndomen.

Interferon spelar en viktig roll i ospecifikt skydd. Det finns flera av dem, beroende på de huvudsakliga produktionscellerna. Det finns två grupper av interferoner: typ I (interferon-α, interferon-β och interferon-ω) och typ II - interferon-γ. Typ I-interferoner är "preimmuna" interferoner som är involverade i antiviralt och antitumörskydd. Typ II-interferon (interferon-γ) är ett "immunt" interferon som aktiverar T- och B-lymfocyter, makrofager och NK-celler.

Tidigare trodde man att interferon-α ("leukocyt"-interferon) produceras av mononukleära fagocyter. Det har nu fastställts att lymfoida dendritiska celler av DC2-typen huvudsakligen är ansvariga för syntesen av denna typ. Interferon-β, eller "fibroblast", bildar proteinstrukturer som är mycket lika interferon-α. Interferon-γ, eller immuninterferon, har mycket lite gemensamt med de två första i sin struktur. Det uppstår (produceras) i T-lymfoida celler (Thl- och CD8+ cytotoxiska lymfocyter) och NK-celler. Interferoner kan med rätta klassificeras som ospecifika försvarsfaktorer, eftersom deras induktion kan orsakas av ett mycket brett spektrum av både infektiösa agenser och mitogener, och den resistens som uppnås efter induktion är också av en bred ospecifik natur.

Interferoner har egenskapen att hämma reproduktionen av infektiösa och onkogena virus. De har artspecificitet och låg antigenaktivitet. Deras bildning i kroppen sker vanligtvis parallellt med virusets penetration och uppkomsten av en feberreaktion. De produceras av celler som primärt påverkas av virus. De mest aktiva interferonproducenterna är leukocyter. Interferoner utövar sin effekt i det intracellulära stadiet av virusreproduktion. I synnerhet har det bevisats att interferoner kan blockera bildandet av RNA, vilket är nödvändigt för replikering av virus.

Förutom antiviralt har interferon även effekt på intracellulära parasiter (trakom, klamydia, malaria, toxoplasma, mykoplasma och rickettsia) och har även skyddande egenskaper mot exo- och endotoxiner. Låga doser interferoner främjar antikroppsbildning, samt i viss mån aktivering av den cellulära länken för immunitet. Interferoner förstärker fagocytos och modifierar avsevärt reaktionerna hos specifik immunitet.

Förmågan att bilda interferon omedelbart efter födseln är hög, men hos barn i åldern 1 år minskar den, och först med åldern ökar den gradvis och når ett maximum vid 12-18 års ålder. Det speciella med åldersdynamiken för interferonbildning är en av orsakerna till den ökade mottagligheten hos små barn för virusinfektioner och deras svårare förlopp, särskilt akuta luftvägsinfektioner.

Komplementsystemet

Komplementsystemet består av tre parallella system: klassiskt, alternativt (properdin-subsystem) och lektin. Kaskadaktivering av dessa system har en multidirektionell funktion. Aktiverade komponenter i komplementsystemet förstärker reaktionerna för fagocytos och lys av bakterieceller både i ett oberoende läge för ospecifikt immunskydd och i kombination med verkan av antigenspecifika antikroppar. Systemet består av 20 proteinkomponenter, 5 membranreglerande proteiner och 7 membranreceptorer. Ospecifik aktivering av den klassiska vägen sker under påverkan av C-reaktivt protein och trypsinliknande enzymer, den alternativa vägen aktiveras av endotoxiner och svampantigener. Lektinaktiveringsvägen initieras av manosbindande protein - ett blodlektin som liknar komplementkomponenten C1q i struktur. Kontakt mellan den mikrobiella manosytan och blodlektin leder till bildandet av C3-konvertas (C4β2a) via den klassiska vägen för komplementsystemaktivering. Komplementsystemet genomgår sin huvudsakliga bildning mellan den 8:e och 15:e graviditetsveckan, men även vid födseln är det totala komplementinnehållet i navelsträngsblod bara hälften av dess innehåll i moderns blod. Komponenterna C2 och C4 syntetiseras av makrofager, C3 och C4 i levern, lungorna och peritoneala celler, C1 och C5 i tarmen och C-hämmaren i levern.

Proteiner i komplementsystemet kan utveckla kaskadreaktioner med ömsesidig aktivering, ungefär analogt med kaskadreaktioner i proteiner i blodkoagulationssystemet, i fibrinolys- eller kininogenessystemet. Huvuddeltagarna i den klassiska aktiveringsvägen betecknas som "komponenter" i systemet - med bokstaven "C"; deltagarna i den alternativa aktiveringsvägen kallas "faktorer". Slutligen särskiljs en grupp av reglerande proteiner i komplementsystemet.

Komponenter, faktorer och reglerande proteiner i serumkomplementsystemet

Komplementkomponenter	Mängd, mg/l
Komponenter i den klassiska vägen:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternativa vägfaktorer:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Membranattackkomplex:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Reglerande proteiner:
C1-hämmare	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Den första komponenten i komplement innefattar tre delkomponenter: C1q, C1r och Cβ. Komplementkomponenter finns i blodet som prekursorer som inte binder till fria antigener och antikroppar. Interaktionen mellan C1q och aggregerade immunoglobuliner B eller M (antigen + antikroppskomplex) utlöser aktiveringen av den klassiska vägen för komplementreaktion. Ett annat komplementaktiveringssystem är den alternativa vägen, som är baserad på properdin.

Som ett resultat av aktivering av hela komplementsystemet manifesteras dess cytolytiska verkan. I det sista steget av komplementsystemets aktivering bildas ett membranattackkomplex, bestående av komplementkomponenter. Membranattackkomplexet penetrerar cellmembranet och bildar kanaler med en diameter på 10 nm. Tillsammans med de cytolytiska komponenterna är C3a och C5a anafylatoxiner, eftersom de orsakar frisättning av histamin från mastceller och förbättrar neutrofilkemotaxi, och C3c förbättrar fagocytosen hos komplementbelastade celler. En alternativ väg för aktivering av komplementsystemet säkerställer eliminering av virus och förändrade erytrocyter från kroppen.

Komplementsystemet har en skyddande funktion, men kan också bidra till skador på kroppens egna vävnader, till exempel vid glomerulonefrit, systemisk lupus erythematosus, myokardit etc. Den totala komplementaktiviteten uttrycks i hemolytiska enheter. Komplementsystemets aktivitet hos nyfödda är låg och är enligt vissa uppgifter cirka 50 % av aktiviteten hos vuxna (detta gäller C1, C2, C3, C4). Under den första levnadsveckan ökar dock komplementhalten i blodserumet snabbt, och från 1 månads ålder skiljer sig den inte från den hos vuxna.

För närvarande har ett antal sjukdomar beskrivits som är baserade på genetiskt betingad brist på olika komplementkomponenter. Nedärvningen är oftast autosomalt recessiv (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-hämmare); endast C1-hämmarbrist är autosomalt dominant.

Brist på C1-hämmare manifesteras kliniskt av angioödem, vilket vanligtvis är smärtfritt. Som regel förekommer ingen hudrodnad. Om ödemet är lokaliserat i struphuvudet kan det orsaka andningssvikt på grund av obstruktion. Om en liknande bild uppstår i tarmen (vanligtvis i tunntarmen) upplever patienten smärta, kräkningar (ofta med galla) och frekvent vattnig avföring. Vid brist på C1r, C2, C4, C5 uppstår kliniska manifestationer som är karakteristiska för systemisk lupus erythematosus (SLE-syndrom), hemorragisk vaskulit (Schönlein-Henochs sjukdom), polymyosit, artrit. En minskning av innehållet av C3, C6 manifesteras av återkommande variga infektioner, inklusive lunginflammation, sepsis, otit.

Nedan kommer vi att betrakta riskstrukturerna för olika sjukdomar i samband med brist på faktorer, komponenter eller reglerande proteiner i komplementsystemet.

Fagocytos och naturlig immunitet

Teorin om fagocytos är förknippad med namnet II Mechnikov. Fylogenetiskt är fagocytos en av de äldsta reaktionerna i kroppens försvar. Under evolutionens gång har den fagocytiska reaktionen blivit betydligt mer komplex och förbättrad. Fagocytos är tydligen en tidig försvarsmekanism hos fostret. Det ospecifika immunsystemet representeras av fagocyter, cirkulerande (polymorfonukleära leukocyter, monocyter, eosinofiler), såväl som fixerade i vävnader (makrofager, mjältceller, stellat retikuloendoteliocyter i levern, alveolära makrofager i lungorna, makrofager i lymfkörtlarna, mikrogliaceller i hjärnan). Cellerna i detta system uppträder i ett relativt tidigt skede av fosterutvecklingen - från den 6:e till den 12:e graviditetsveckan.

Man skiljer mellan mikrofager och makrofager. Mikrofager är neutrofiler, och makrofager är stora mononukleära celler, antingen fixerade i vävnad eller cirkulerande, besläktade med monocyter. En makrofagreaktion bildas hos fostret något senare.

Leukocyter med polymorfa kärnor har en halveringstid på endast 6–10 timmar. Deras funktion är att fånga och intracellulärt smälta pyogena bakterier, vissa svampar och immunkomplex. För att genomföra denna funktion krävs dock ett helt komplex av faktorer som reglerar och "vägleder" eller riktar migrationen av polymorfonukleära leukocyter. Detta komplex inkluderar adhesionsmolekyler: selektiner, integriner och kemokiner. Själva processen att förstöra mikroorganismer utförs genom att aktivera oxidassystem, inklusive superoxider och peroxider, samt hydrolytiska enzymer av granuler: lysozym och myeloperoxidas. Korta peptider som kallas "defensiner" spelar också en viktig roll. Deras molekyl består av 29–42 aminosyror. Defensiner bidrar till att störa integriteten hos membran i bakterieceller och vissa svampar.

Under hela fosterperioden, och även de som erhålls från perifert navelsträngsblod, har nyfödda leukocyter låg fagocytoskapacitet och låg rörlighet.

Om fagocyternas absorptionsförmåga hos nyfödda är tillräckligt utvecklad, är den sista fasen av fagocytos ännu inte perfekt och bildas i ett senare skede (efter 2-6 månader). Detta gäller främst patogena mikroorganismer. Hos barn under de första 6 månaderna i livet är innehållet av icke-enzymatiska katjoniska proteiner som deltar i den sista fasen av fagocytos lågt (1,09+0,02), sedan ökar det (1,57±0,05). Katjoniska proteiner inkluderar lysozym, laktoferrin, myeloperoxidas, etc. Under hela livet fluktuerar andelen fagocytos, från och med den första levnadsmånaden, något och uppgår till cirka 40. Det visade sig att pneumokocker, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae inte är föremål för fagocytos, vilket förmodligen förklarar den högre förekomsten av lunginflammation hos barn, särskilt i tidig ålder, med dess svårare förlopp, vilket ofta ger komplikationer (lungförstörelse). Dessutom fann man att stafylokocker och gonokocker även behåller förmågan att reproducera sig i fagocyternas protoplasma. Samtidigt är fagocytos en mycket effektiv mekanism för antiinfektivt skydd. Denna effektivitet bestäms också av det stora absoluta antalet makrofager och mikrofager i både vävnad och cirkulerande blod. Benmärg producerar upp till (1...3)x10⁻¹⁰ ^neutrofiler per dag, deras fulla mognadsperiod är cirka 2 veckor. Under infektion kan produktionen av neutrofila leukocyter öka avsevärt och mognadstiden kan minska. Dessutom leder infektion till "rekrytering" av leukocyter som deponeras i benmärgen, vars antal är 10–13 gånger större än i det cirkulerande blodet. Aktiviteten hos den stimulerade neutrofilen manifesteras i omorganisationen av processerna för metabolism, migration, adhesion, frisättning av laddningen av kortkedjiga proteiner - defensiner, implementering av en syre-"explosion", absorption av objektet, bildandet av en matsmältningsvakuol (fagosom) och sekretorisk degranulering. Fagocytosaktiviteten ökar effekten av opsonisering, där själva fagocyten, objektet för fagocytos och proteiner med opsoniserande egenskaper samverkar. Rollen för det senare kan utföras av immunoglobulin G, C3, C-reaktivt protein och andra proteiner i den "akuta fasen" - haptoglobin, fibronektin, surt α-glykoprotein, α2-makroglobulin. Den opsoniserande rollen för faktor H i komplementsystemet är mycket viktig. Bristen på denna faktor är förknippad med otillräcklig effektivitet av fagocytiskt skydd hos nyfödda. Det vaskulära endotelet spelar också en betydande roll i regleringen av fagocytosreaktioner. Adhesionsmolekyler fungerar som regulatorer för dess deltagande i denna process: selektiner, integriner och kemokiner.

Långlivade vävnadsmakrofager härledda från monocyter aktiveras primärt av interferon-γ och T-lymfocyter. De senare reagerar med CD40-korsantigenet i fagocytmembranet, vilket leder till uttryck av kväveoxidsyntes, CD80- och CD86-molekyler och produktion av interleukin 12. Dessa kedjor är nödvändiga för antigenpresentation i bildandet av specifik cellulär immunitet. Således kan fagocytossystemet för närvarande inte betraktas som enbart en evolutionärt primitiv linje av primärt ospecifikt skydd.

Barn kan ha primära och sekundära fagocytosrubbningar. Primära störningar kan drabba både mikrofager (neutrofiler) och makrofager (mononukleära celler). De kan överföras från generation till generation, dvs. ärvas. Överföring av fagocytiska reaktionsrubbningar kan vara kopplad till X-kromosomen (kronisk granulomatös sjukdom) eller autosomal, oftare av recessiv typ, vilket manifesteras av en minskning av blodets bakteriedödande egenskaper.

Vanligtvis manifesteras störningar i fagocytiska reaktioner av förstorade lymfkörtlar, frekventa hud- och lunginfektioner, osteomyelit, hepatosplenomegali, etc. I detta fall är barn särskilt mottagliga för sjukdomar orsakade av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (torsk).

Studien av det relativa och absoluta antalet morfologiska egenskaper hos fagocyterande celler, cytokemiska egenskaper - aktiviteten hos myeloperoxidas, glukos-6-fosfatdehydrogenas och funktionella egenskaper (till exempel rörligheten hos mikro- och makrofager) kan vara ett argument för antagandet att den patologiska processen är baserad på en fagocytosstörning. Sekundär fagocytosstörning, som regel av förvärvad natur, utvecklas mot bakgrund av läkemedelsbehandling, till exempel långvarig användning av cytostatika. Både primära och sekundära fagocytosstörningar kan definieras som dominerande störningar i kemotaxi, adhesion, intracellulär klyvning av objektet. Ärftliga eller förvärvade efter allvarliga sjukdomar eller förgiftningar, störningar i fagocytossystemet kan bestämma en ökning av frekvensen av vissa sjukdomar och deras kliniska manifestationer.