Lugnande medel

Lugnande medel är en klass av läkemedel som ursprungligen kombinerade medel avsedda främst för behandling av ångestsymtom och sömnstörningar. Avsaknaden av både en antipsykotisk effekt och förmågan att orsaka extrapyramidala störningar inom det psykofarmakologiska aktivitetsområdet låg till grund för deras isolering från andra psykotropa läkemedel. När det gäller kemisk struktur representeras lugnande medel huvudsakligen av derivat av bensodiazepin, glycerol, trioxibensoesyra; derivat av azapiron och ett antal andra kemiska föreningar.

Verkningsmekanism för bensodiazepinderivat

Verkningsmekanismen för bensodiazepinderivat blev känd 1977, då bensodiazepinreceptorer upptäcktes och lokaliserades i centrala nervsystemet, vilka är direkt kopplade till GABA, en av de viktigaste hämmarna av neurotransmittorsystem. När GABA binder till sina receptorer öppnas kloridjonkanaler och de kommer in i neuronen, vilket bildar dess resistens mot excitation. GABA är aktivt huvudsakligen i följande delar av hjärnan: stellata interneuroner i hemisfärernas cortex, striatala afferenta banor i globus pallidus och substantia nigra, och Purkinjeceller i lillhjärnan. Bensodiazepinlugnande medel har en GABAerg effekt, dvs. de stimulerar produktionen av denna neurotransmittor och underlättar GABAerg transmission på pre- och postsynaptisk nivå.

Kliniska effekter av bensodiazepinderivat

De kliniska effekterna av bensodiazepinderivat inkluderar 6 huvudsakliga: lugnande eller ångestdämpande, sederande, centralt muskelavslappnande, antikonvulsivt eller antikonvulsivt, hypnotiskt eller hypnotiskt, vegetativt stabiliserande och 2 valfria: tymoanaleptisk, antifobisk. Graden av uttryck av olika effekter inom spektrumet av psykotrop aktivitet hos olika bensodiazepinderivat är inte densamma, vilket bildar den individuella profilen för ett visst läkemedel.

Användning av bensodiazepinderivat är lämpligt vid maladaptationsfenomen orsakade av ångest. Användning av dessa läkemedel rekommenderas inte i fall där ångestens svårighetsgrad är låg och inte överstiger den normala reaktionen på en stressig situation. Vid behandling av situationsbetingad, akut utvecklad ångest föredras lågpotenta läkemedel med lång halveringstid, vilket minskar risken för läkemedelsberoende och abstinenssymtom, särskilt diazepam (högst 30 mg/dag). Behandlingstiden bestäms av tiden för exponering för den stressfaktor som bidrog till utvecklingen av ångest. Vid behandling av ångest i samband med somatiska sjukdomar används samma läkemedel.

Den mest uttalade effekten av bensodiazepinderivat vid behandling av panikattacker observeras förutsatt att de inte åtföljs av ihållande reaktioner av undvikande av situationen från patienternas sida. Den snabba insättandet av den ångestdämpande effekten möjliggör fullständig lindring av en panikattack eller dess förebyggande om läkemedlet tas omedelbart före en situationsmässigt betydande händelse. Med tanke på den höga frekvensen av återfall ordineras de flesta patienter kombinationsbehandling eller användning av flera läkemedel med en sekventiell förändring under förloppet. Trots den relativt större säkerheten hos långverkande läkemedel kan deras terapeutiska dos vara så hög att den orsakar en överdriven lugnande effekt. Vid depressionssymptom i panikångestens struktur används antidepressiva medel i kombinationsbehandling, med preferens för selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare.

Vid behandling av generaliserat ångestsyndrom, som enligt olika data har en högre grad av samsjuklighet med egentlig depression än med andra ångestsyndrom, är målsymtomen sådana kliniska ångestfenomen specifika för denna nosologi som muskelspänningar, hyperaktivitet i det autonoma nervsystemet och ökad vakenhetsnivå. I de flesta fall av denna patologi används bensodiazepinderivat tillsammans med SSRI och dubbelverkande antidepressiva medel (selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare). Dessutom är effekten och säkerheten högre för långvariga läkemedel med lång halveringstid, både vid monoterapi med bensodiazepinderivat och vid kombinerad användning. Tvärtom, vid användning av potenta läkemedel med kort T1/2 (till exempel alprazolam), ökar risken för läkemedelsberoende och återfall av ångest i intervallen mellan doserna. Det är lämpligt att använda 15-30 mg/dag diazepam eller ett annat läkemedel i en ekvivalent dos. Som regel är långtidsbehandling (6 månader eller mer) effektiv och säker hos de flesta patienter, även om dosen av läkemedlet bör minskas och eventuell uppkomst av ångestsymtom bör övervakas.

Bensodiazepinderivat anses inte vara förstahandsval vid behandling av enkla fobier i alla fall förutom vid förväntad ångest, då diazepam (10–30 mg/dag) kan användas för att motverka fobiska stimuli. Beteendeinriktad psykoterapi bör förmodligen vara grunden för behandling av denna patologi.

Vid behandling av tvångssyndrom är bensodiazepinderivat mindre effektiva än SSRI och selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare i kombination med psykoterapi.

Somatoforma sjukdomar som uppstår som isolerad dysfunktion i vissa organ är endast föremål för behandling med bensodiazepinderivat om dessa medels direkta inverkan på olika vegetativa och algiska komponenter i det patologiska tillståndet beaktas. Dessutom är effektiviteten av bensodiazepinderivat signifikant högre vid ledande vegetativa symtom än vid isolerade algiska symtom.

Trots den utbredda kliniska användningen av bensodiazepinderivat vid depressiva tillstånd är deras antidepressiva aktivitet låg även i fall där ångest tydligt förekommer i den kliniska bilden (ångestdepressiva störningar). Hos sådana patienter bör bensodiazepinderivat endast användas som samtidig behandling för att förstärka aktiviteten hos antidepressiva medel. Med andra ord börjar behandlingen för ångestdepression med användning av antidepressiva medel och under den period som är nödvändig för att utveckla deras terapeutiska effekt förskrivs dessutom en kur med lugnande medel som varar 1–4 veckor. En särskild plats i behandlingen av depressiva störningar intas av sömnlöshet som är resistent mot antidepressiv behandling. I sådana fall indikeras en längre administrering av bensodiazepinderivat (diazepam, fenazepam i genomsnittliga terapeutiska doser).

Vid hypertymi och ytlig mani hjälper administrering av bensodiazepinderivat till att minska sömnlöshet, irritabilitet, ilska och känslor av fysiskt obehag i samband med manisk affekt.

Vid behandling av schizofreni används lugnande medel med komplexa psykotropa effekter som adjuvanta medel avsedda att lindra psykotisk ångest och minska manifestationerna av neuroleptisk akatisi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetiken för bensodiazepinderivat

De flesta bensodiazepiner absorberas fullständigt vid oralt intag, med maximala plasmakoncentrationer av dessa föreningar inom några timmar. Metabolisk omvandling av bensodiazepinderivat sker i levern under inverkan av cytokromerna P450 (CYP) 3A4, 3A7 och CYP 2C19. De flesta läkemedel i denna grupp (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoxid) bildar aktiva metaboliter, vilket avsevärt ökar deras halveringstid. Föreningar som inte bildar aktiva metaboliter (oxazepam, lorazepam) binder omedelbart till glukuronsyra och elimineras snabbt från kroppen, vilket förklarar deras betydligt bättre tolerabilitet och lägre risk för läkemedelsinteraktioner. Baserat på halveringstidens varaktighet delas bensodiazepinderivat in i långverkande läkemedel (T1/2 mer än 20 timmar): klordiazepoxid, diazepam och medazepam; snabbverkande (T1/2 mindre än 5 timmar); medelverkande (T1/2 från 5 till 20 timmar); lorazepam, bromazepam, oxazepam, etc.

Kännetecken för lugnande medel av bensodiazepinderivat

Tecken	Kortverkande bensodiazepinderivat	Långverkande bensodiazepinderivat
Potens	Lång	Låg
Administreringsfrekvens under dagen	4 gånger om dagen (var 4-6:e timme)	2 eller 1 gång per dag
Uppkomsten av ångest i intervallen mellan doserna	Frekvent	Sällsynt
Kumulering	Minimal eller ingen	Typiskt för de flesta läkemedel
Sedering	Frånvarande eller svagt uttryckt	Mild till måttlig svårighetsgrad
Förnyelse av ångesttillståndet	Ofta	Sällan
Risk för att utveckla beroende	Hög	Mindre
Tidpunkt för abstinensbesvär	1–3 dagar	4–7 dagar
Abstinenssyndromets varaktighet	2–5 dagar	8–15 dagar
Svårighetsgraden av abstinenssyndrom	Uttryckt	Mild till måttlig svårighetsgrad
Framväxten av paradoxal handling	Frekvent	Sällsynt
Bildandet av anterograd amnesi	Ofta	Sällan
Intramuskulär injektion	Snabb absorption	Långsam absorption
Risk för komplikationer vid intravenös administrering	Mindre	Hög med jetinsprutning
Närvaro av aktiva metaboliter	Ingen eller minimalt	Ett stort antal

Klassificering av lugnande medel

Huvudgrupperna av lugnande medel, uppdelade efter deras verkningsmekanism, visas i tabellen.

Klassificering av lugnande medel efter verkningsmekanism (Voronina Seredenin SV, 2002)

Verkningsmekanism	Representanter
Traditionella ångestdämpande medel
Direkta agonister av GABAA-bensodiazepinreceptorkomplexet	Bensodiazepinderivat: med en övervikt av den faktiska anxiolytiska effekten (klordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); med övervägande hypnotisk effekt (nitrazepam, flunitrazepam); med övervägande antikonvulsiv verkan (klonazepam)
Läkemedel med olika verkningsmekanismer	Preparat med olika strukturer: mebicar, meprobamat, benaktizin, bensoklidin, etc.
Nya ångestdämpande medel
Partiella agonister av GABA-bensidiazepinreceptorn, substanser med olika affinitet för subenheterna av bensodiazepinreceptorn och GABA-receptorn	Abekarnil, imidazoliridiner (allidem, zollidem), imidazobensodiazepiner (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Endogena regulatorer (modulatorer) av GABA-bensodiazepinreceptorkomplexet	Fragment av endopiner (särskilt DBI - diazepambindande hämmare), beta-karbolderivat (ambokarb, karbacetam), nikotinamid och dess analoger

[ 10 ], [ 11 ]

Icke-bensodiazepinbaserade anxiolytika

Trots att bensodiazepinderivat intar en ledande position vad gäller studiegrad och tillämpningsbredd, används även andra anxiolytika i medicinsk praxis.

Afobazol (INN: morfoinoetyltioetoxibensimidazol) är ett inhemskt farmakologiskt läkemedel från gruppen ångestdämpande medel, världens första selektiva ångestdämpande läkemedel i nebendiazepinserien. Afobazol saknar biverkningarna hos bensodiazepinderivat: hypnosedativ verkan, muskelavslappnande effekt, minnesstörningar etc.

Afobazol har en anxiolytisk effekt med en aktiverande komponent, utan hypnosedativa effekter (afobazols sederande effekt observeras i doser som överstiger ED50 för anxiolytisk effekt 40-50 gånger). Läkemedlet har inga muskelavslappnande egenskaper, negativ inverkan på minne och uppmärksamhet; läkemedelsberoende uppstår inte och abstinenssyndrom utvecklas inte. Minskning eller eliminering av ångest (oro, dåliga känslor, rädsla, irritabilitet), spänning (blyghet, gråtmildhet, rastlöshet, oförmåga att slappna av, sömnlöshet, rädsla) och därmed somatiska (muskulära, sensoriska, kardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala symtom), vegetativa (muntorrhet, svettningar, yrsel) och kognitiva (koncentrationssvårigheter, försvagat minne) störningar observeras efter 5-7 dagars behandling med afobazol. Maximal effekt uppnås vid slutet av 4 veckors behandling och kvarstår under den postterapeutiska perioden i genomsnitt 1-2 veckor.

Läkemedlet är indicerat för användning vid behandling av neurotiska störningar. Det är särskilt lämpligt att förskriva Afobazol till personer med övervägande asteniska personlighetsdrag i form av orolig misstänksamhet, osäkerhet, ökad sårbarhet och emotionell labilitet, en tendens till emotionella stressreaktioner.

Afobazol är giftfritt (LD50 hos råttor är 1,1 g och ED50 är 0,001 g). Halveringstiden för afobazol vid oralt intag är 0,82 timmar, den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) är 0,130 ± 0,073 μg/ml och den genomsnittliga läkemedelsretentionstiden (MRT) är 1,60 ± 0,86 timmar. Afobazol distribueras intensivt i välvaskulariserade organ. Det tas oralt efter måltider. Den optimala engångsdosen av läkemedlet är 10 mg, den dagliga dosen är 30 mg, uppdelat på 3 doser under dagen. Behandlingstiden med läkemedlet är 2–4 veckor. Vid behov kan dosen ökas till 60 mg/dag.

Bensoklidin hämmar aktiviteten hos kortikala neuroner och den retikulära bildningen av hjärnstammen, minskar excitabiliteten hos vasomotoriska centret och förbättrar cerebral cirkulation. Detta läkemedel används för att behandla ångeststörningar, inklusive ångestdepressiva tillstånd (särskilt milda och de som är associerade med cerebral cirkulationsinsufficiens). Dessutom förskrivs bensoklidin till äldre patienter med ateroskleros med cerebrala störningar, arteriell hypertoni och paroxysmal takykardi.

Hydroxizin är en blockerare av centrala M-kolinerga receptorer och H1-receptorer. Den uttalade sederande och måttliga anxiolytiska effekten är förknippad med hämningen av aktiviteten hos vissa subkortikala strukturer i centrala nervsystemet. Hydroxizin kännetecknas av en ganska snabb utveckling av anxiolytisk effekt (under den första behandlingsveckan) och avsaknaden av en amnestisk effekt. Till skillnad från bensodiazepiner orsakar hydroxizin inte beroende och beroende vid långvarig användning, och inga abstinens- eller reboundsyndrom har noterats.

Benactyzine är ett difenylmetanderivat, läkemedlets anxiolytiska effekt beror på den reversibla blockaden av centrala M-kolinerga receptorer. På grund av den uttalade effekten på centrala kolinerga strukturer klassificeras benactyzine som ett centralt antikolinergikum. Effekten på det centrala nervsystemet manifesteras kliniskt genom en lugnande effekt, hämning av den konvulsiva och toxiska effekten av antikolinesteras och kolinomimetiska substanser, ökad effekt av barbiturater och andra hypnotika, smärtstillande medel etc. För närvarande, på grund av tillgången på effektiva lugnande medel, såväl som på grund av oönskade biverkningar förknippade med atropinliknande effekt (muntorrhet, takykardi, mydriasis etc.), används benactyzine praktiskt taget inte som ett anxiolytiskt medel.

Representanter för den tredje generationen av anxiolytika är buspiron, oximetyletylpyridinsuccinat (mexidol), etc. Den anxiolytiska effekten av mexidol är förknippad med dess modulerande effekt på membran, inklusive GABA-receptorkomplexet, och manifesteras av en förbättring av synaptisk transmission.

Buspiron är en partiell agonist av serotoninreceptorer och har hög affinitet för serotonin 5-HT1a-receptorer. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Det är känt att buspiron minskar syntesen och frisättningen av serotonin, aktiviteten hos serotonerga neuroner, inklusive i den dorsala raphe-kärnan. Dessutom blockerar det selektivt (antagonist) pre- och postsynaptiska D2-dopaminreceptorer (måttlig affinitet) och ökar excitationshastigheten för dopaminneuroner i mellanhjärnan. Vissa data tyder på att buspiron har en effekt på andra neurotransmittorsystem. Det är effektivt vid behandling av blandade ångest-depressiva tillstånd, panikångest etc. Den ångestdämpande effekten utvecklas gradvis, uppträder efter 7-14 dagar och når ett maximum efter 4 veckor. Till skillnad från bensodiazepiner har buspiron ingen sederande effekt, påverkar inte psykomotoriska funktioner negativt, orsakar inte tolerans, läkemedelsberoende och abstinenssymtom och förstärker inte effekterna av alkohol.

Förutom läkemedel som tillhör den anxiolytiska gruppen har läkemedel från andra farmakologiska grupper en ångestdämpande effekt i varierande grad: vissa TNF-adrenoblockerare (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol, etc.), alfa-adrenomimetika (klonidin). Således är propranolol effektivt vid behandling av ångesttillstånd i samband med hyperreaktivitet i det sympatiska nervsystemet och åtföljda av uttalade somatiska och vegetativa symtom, klonidin har förmågan att minska somatovegetativa manifestationer vid abstinenssyndrom vid opioidberoende.

För närvarande fortsätter en intensiv sökning efter nya läkemedel med ångestdämpande effekt som samtidigt är säkrare och effektivare än befintliga läkemedel. Screening av bensodiazepinderivat syftar till att identifiera de mest selektivt verkande läkemedlen med den mest uttalade ångestdämpande effekten med minimala biverkningar. Sökandet görs även bland substanser som påverkar serotonerg transmission, antagonister av exciterande aminosyror (glutamat, aspartat), etc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Biverkningar av lugnande medel

I det tidiga skedet av behandlingen anses den mest betydande effekten vara den sederande effekten, som försvinner av sig själv inom några veckor i takt med att den ångestdämpande effekten utvecklas. Även vid användning av standarddoser av läkemedel kan förvirring, ataxi, agitation, exaltation, övergående hypotoni, yrsel och mag-tarmbesvär uppstå på grund av individuell känslighet.

Mental desinhibition är den allvarligaste biverkningen av bensodiazepinderivat och kännetecknas av fientlighet, dysfori och förlust av kontroll över egna handlingar. Alkoholens ledande roll i deras utveckling har bevisats vid användning tillsammans med bensodiazepinderivat. Förekomsten av dessa störningar är mindre än 1 %.

Kognitiv försämring observeras hos patienter som har tagit minimala terapeutiska doser av bensodiazepinderivat under lång tid. Kvaliteten på visuellt-rumsliga aktiviteter minskar och uppmärksamheten försämras. Som regel märker patienterna själva inte detta.

Överdos av lugnande medel

Det finns inga rapporterade fall av dödlig överdosering. Även vid injektion av stora doser sker konvalescens ganska snabbt och utan allvarliga konsekvenser. I kombination med stora doser av CNS-depressiva medel från andra grupper beror förgiftningens svårighetsgrad i större utsträckning på typen och mängden av det åtföljande ämnet än på koncentrationen av bensodiazepinderivat i blodet.

Vid förskrivning av bensodiazepinderivat ägnas särskild uppmärksamhet åt patientens personlighetsdrag och beteendeprofil, vilket bidrar till att undvika fall av missbruk av dessa läkemedel.

Kännetecken för individer som tar bensodiazepin-lugnande medel för behandling och använder dessa läkemedel för icke-medicinska ändamål

Personer som tar bensodiazepinderivat för terapeutiska ändamål	Personer som tar bensodiazepinderivat för toxikomaniska ändamål
Oftare kvinnor i åldern 50 år och äldre	Oftast män i åldern 20-35 år
Bensodiazepinderivat tas enligt ordination och under överinseende av en läkare för en specifik sjukdom.	De tar bensodiazepinderivat enligt läkares ordination eller utan recept, men inte för en specifik sjukdom, utan förskriver självständigt läkemedel för artificiell stimulering.
Vanligtvis tas endast i föreskrivna doser. Endast bensodiazepinderivat tas.	Överskridande av rekommenderade doser Vanligtvis missbrukas flera läkemedel, där bensodiazepinderivat tas i kombination med alkohol, narkotika etc.
Tolerans utvecklas vanligtvis inte	Tolerans utvecklas vanligtvis snabbt, och patienter tenderar att öka dosen för att uppnå önskad effekt.
De är belastade av den sederande effekten av bensodiazepinderivat. De tar sällan diazepam i doser som överstiger 40 mg/dag (eller andra motsvarande läkemedel och doser). Risken att utveckla ett uttalat abstinenssyndrom är obetydlig. Intaget av läkemedlen orsakar inte betydande somatiska eller sociala problem. De försöker inte få recept illegalt.	De försöker förstärka den sederande effekten av bensodiazepinderivat. De tar ofta diazepam i en dos på 80–120 mg/dag eller mer. De har ofta svåra abstinensbesvär. Användningen av droger leder till hälsoproblem och sociala problem. De får ofta tag på läkemedel och recept för dem illegalt.

Abstinenssyndrom

Alla bensodiazepinderivat kan orsaka abstinenssyndrom i varierande grad. Detta patologiska tillstånd manifesterar sig vanligtvis i form av olika mag-tarmbesvär, hyperhidros, tremor, kramper, takykardi, dåsighet, yrsel, cefalgi, hyperakusi, irritabilitet.

I vissa fall, vid abrupt avbrytande av behandlingen, noteras allvarliga symtom som svår och långvarig depression, akut utvecklande psykotiska tillstånd, hallucinationer, opistotonus, koreoatetos, myoklonus, deliriösa tillstånd med katatoniska episoder, etc.

Abstinenssyndrom är sällsynt om behandlingstiden med bensodiazepinderivat inte överstiger 3–4 veckor. Abstinensfenomen inkluderar även så kallade interdossymtom, eller genombrottssymtom – återupptagande av symtom mellan doser av bensodiazepinderivat (anpassat från data från American Psychiatric Association, 1990). Vid avbrytande av behandling med bensodiazepinderivat är det viktigt att följa följande grundläggande rekommendationer.

• Utveckla ett tydligt schema för terapeutisk användning av läkemedlet för att undvika missbruk.
• Det är viktigt att korrekt väga fördelarna och eventuella negativa aspekter av behandlingen.
• Minska dosen gradvis och övervaka noggrant eventuella abstinenssymtom.
• Lös frågan om alternativ behandling (psykoterapi, beteendeterapi eller medicinering).
• Det är nödvändigt att upprätthålla en samarbetsanda i relationen med patienten för att stärka följsamheten.

Den allmänna rekommendationen för att minska den dagliga dosen av bensodiazepinderivat för att undvika uppkomst av abstinenssyndrom är möjligheten till en ganska snabb minskning med 50 % av den dos som patienten tagit; efterföljande minskning bör dock ske långsammare (med 10–20 % av den nya dosen var 4–5:e dag).