Lugnande medel

Lugnare är en klass av droger som i första hand kombinerade droger som huvudsakligen syftar till att behandla ångest och sömnstörningar. Frånvaron av en antipsykotisk effekt inom området psykofarmakologisk aktivitet, liksom förmågan att orsaka extrapyramidala störningar, fungerade som grund för deras isolering från andra psykotropa läkemedel. Enligt den kemiska strukturen är lugnande medel huvudsakligen representerade av bensodiazepinderivat, glycerol, trihydroxibensoesyra; derivat av azapiron och ett antal andra kemiska föreningar.

Verkningsmekanismen för bensodiazepinderivat

Verkningsmekanismen av bensodiazepiner blev känd under 1977, när de var synliga och lokaliserade i CNS-bensodiazepinreceptorer som är direkt relaterade till GABA - en stor inhibitor neurotransmittorsystem. När GABA kombineras med dess receptorer, öppnas tubulerna av klorjoner och de kommer in i neuronen, vilket bildar dess motstånd mot excitation. GABA är aktiv främst på följande områden i hjärnan: stellate internuncial neuroner i hjärnbarken, spridningsvägar striatal afferenta globus pallidus och substantia nigra, cerebellära Purkinje-celler. Bensodiazepin tranquilizers har GABAergic action, d.v.s. Stimulera produktionen av denna neurotransmittor och underlätta GABA-ergicöverföring vid pre- och postsynaptiska nivåer.

Kliniska effekter av bensodiazepinderivat

Kliniska effekterna av bensodiazepiner inkluderar sex huvud: anxiolytisk eller lugnande, sedativa, centrala muskelavslappnande medel, antikonvulsivt eller antikonvulsiv, hypnotisk eller sövande, och två vegetostabiliziruyuschy valfria: timoanaleptichesky, ångestdämpande. Svårighetsgraden av olika effekter i spektrum psykotropisk aktivitet av olika derivat av bensodiazepin varierar, vilket genererar en individuell profil av ett läkemedel.

Användningen av bensodiazepinderivat är tillrådligt i händelse av disadaptation orsakad av ångest. Syftet med dessa läkemedel rekommenderas inte i fall där ångestens svårighetsgrad är låg och inte går utöver det normala svaret på en stressig situation. De behandlingar situations, som utvecklades akut ångest, ges företräde nizkopotentnym läkemedel med lång halveringstid, vilket minskar risken för narkotikamissbruk och abstinensbesvär, särskilt diazepam (högst 30 mg / dag). Varaktigheten av kursen bestäms av tiden för exponering för stressfaktorn som bidrog till utvecklingen av ångest. Vid behandling av ångest vid somatiska sjukdomar används dessa läkemedel.

Den mest uttalade effekten av bensodiazepinderivat vid behandling av panikattacker observeras under förutsättning att de inte åtföljs av ihållande reaktioner för att undvika patienternas situation. Den snabba uppkomsten av anxiolytisk effekt möjliggör fullständigt att stoppa panikattacken eller förhindra den i fallet med att ta läkemedlet omedelbart före en situationellt betydande händelse. Med tanke på den höga förekomsten av återfall är de flesta patienter ordinerad kombinationsbehandling eller användningen av flera läkemedel med en successiv förskjutning under kursen. Trots den relativt höga säkerheten hos långverkande läkemedel kan deras terapeutiska dos vara så hög att det kommer att orsaka överdriven sedering. I närvaro av symptom på depression i strukturen av panikstörning vid kombinationsbehandling används antidepressiva medel, föredragna selektiva inhibitorer för återupptaget av serotonin och norepinefrin.

Vid behandling av generaliserad ångeststörning, vilket av olika källor har en högre grad av samsjuklighet med egentlig depression än med andra ångeststörningar, som rikt symptom är sådana som är specifika för detta nosologier kliniska fenomen av ångest, muskelspänning, hyperaktivitet av det autonoma nervsystemet och ökad nivå av vakenhet. I de flesta fall denna patologi bensodiazepinderivat används tillsammans med SSRI antidepressiva och dubbelverkande (selektiva serotoninåterupptagshämmare och en norepinefrin). Dessutom, som en monoterapi bensodiazepinderivat och användningen av den kombinerade effekten och säkerheten högre för långvarig läkemedel med en lång halveringstid. I kontrast ,, vid användning av kraftfulla läkemedel med korta T1 / 2 (t ex alprazolam) ökad risk för läkemedelsmissbruk och återfall av ångest hos mellan mottagningar. Det är tillrådligt att använda 15-30 mg / dag diazepam eller ett annat läkemedel i en motsvarande dos. Som regel, långtidsbehandling (6 månader och längre) är säkert och effektivt i de flesta patienter, även om dosen bör reduceras genom att styra den möjliga uppkomsten av symptom på ångest.

Bensodiazepinderivat vid behandling av enkla fobier anses inte som valfria läkemedel i alla fall, förutom ångestförväntningar, när det är möjligt att använda diazepam (10-30 mg / dag) som en disk mot fobiska stimuli. Grunderna för behandling av denna patologi borde troligen vara en beteendeorienterad psykoterapi.

I behandlingen av tvångssyndrom, bensodiazepinderivat är mindre effektiva än SSRI och selektiva återupptagshämmare av serotonin och noradrenalin i kombination med psykoterapi.

Somatoformproblem, som förekommer i form av isolerad dysfunktion hos vissa organ, är endast föremål för terapi med bensodiazepinderivat endast då hänsyn tas till de direkta påverkan av dessa läkemedel på en rad vegetativa och algiska komponenter i det patologiska tillståndet. Och effekten av bensodiazepinderivat är signifikant högre med ledande vegetativa symtom än med isolerade algiska symptom.

Trots den utbredda kliniska användningen av bensodiazepiner i depressiva tillstånd av sina egna anti-depressiv aktivitet är låg, även i de fall när larmet stchotlivo presenterade kliniska bilden (ångest depression). Hos sådana patienter bör bensodiazepinderivat endast användas som en samtidig behandling för att öka aktiviteten hos antidepressiva medel. Med andra ord, behandling av oroliga depression börja med användningen av antidepressiva medel och för den tid som krävs för att utveckla terapeutiska effekten ytterligare ordinera lugnande kursen varar 1-4 veckor. En separat plats i terapin av depressiva sjukdomar upptas av dissomationer, resistenta mot antidepressiv terapi. I sådana fall indikeras den långsiktiga administreringen av bensodiazepinderivat (diazepam, fenazepam i genomsnittliga terapeutiska doser).

Vid fenomen hyperthymia och grunda mani tilldelning bensodiazepinderivat samtidig minskning bidrar påverka insomnicheskih maniska störningar, irritabilitet, ilska och kroppsliga obehag sensationer.

Vid behandling av schizofreni används lugnande medel i komplexa psykotropa effekter som adjuvans läkemedel avsedda att lindra psykotisk ångest och att minska manifestationerna av neuroleptisk akathisi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetik för bensodiazepinderivat

De flesta bensodiazepiner absorberas fullständigt när de tas oralt och toppkoncentrationen i blodplasma av dessa föreningar sker inom några timmar. Metabolisk omvandling av bensodiazepinderivat sker i levern under verkan av cytokrom P450 (CUR) ZA4, ZA7 och CYP2S19. De flesta drogerna i denna grupp (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoxid) bildar aktiva metaboliter, vilket ökar deras halveringstid avsevärt. Föreningar som inte bildar aktiva metaboliter (oxazepam, lorazepam), direkt kopplad till glukuronsyra och elimineras snabbt från kroppen, vilket förklarar deras avsevärt bättre tolerabilitet och lägre risk för läkemedelsinteraktioner. Under varaktigheten av den halv-liv bensodiazepinderivat är uppdelade i långverkande formuleringar (T1 / 2 20 h): klordiazepoxid, diazepam och medazepam; snabb åtgärd (T1 / 2 mindre än 5 timmar); Genomsnittlig verkningsaktivitet (T1 / 2 från 5 till 20 timmar); lorazepam, bromazepam, oxazepam och andra.

Karakterisering av tranquilizers av bensodiazepinderivat

Sign	Bensodiazepinderivat av kort varaktighet	Bensodiazepinderivat av lång varaktighet
Potens	Hög	Låg
Mottagningsfrekvensen under dagen	4 gånger om dagen (var 4-6 timmar)	2 eller 1 gånger om dagen
Utseendet av ångest i intervallet av bördan mellan mottagningar	Frekvent	Sällsynta
Kumulering	Minimal eller frånvarande	Karakteristisk för de flesta droger
Sedering	Saknas eller något uttalad	Måttlig till måttlig svårighetsgrad
Återuppta larmtillståndet	Mycket ofta	Sällan
Risken för beroendeframkallande	Hög	Svag
Tidpunkten för utseende av uttagsskyltar	1-3 dagar	4-7 dagar
Varaktighet av uttagssyndrom	2-5 dagar	8-15 dagar
Severity of withdrawal syndrome	Uttalad	Måttlig till måttlig svårighetsgrad
Uppkomsten av paradoxala handlingar	Frekvent	Sällsynta
Bildande av anterograd amnesi	Mycket ofta	Sällan
Intramuskulär injektion	Snabb absorption	Långsam absorption
Risk för komplikationer vid intravenös administrering	Svag	Hög med jetinjektion
Förekomsten av aktiva metaboliter	Nej eller minimal	Ett stort antal

Klassificering av lugnande medel

De viktigaste grupperna av lugnande medel, uppdelade i enlighet med deras verkningsmekanism, ges i tabellen.

Klassificering av lugnande medel medelst verkningsmekanismen (Voronina Seredenin SV, 2002)

Verkningsmekanism	Representanter för
Traditionella anxiolytika
Direkta agonister av GABA-bensodiazepinreceptorkomplexet	Bensodiazepinderivat: med övervägande av den faktiska anxiolytiska verkan (klordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); med övervägande av sömnpiller (nitrazepam, flunitrazepam); med dominans av antikonvulsiv verkan (clonazepam)
Förberedelser av olika verkningsmekanism	Preparat av annan struktur: mebicar, meprobamat, benaktysin, bensoclidin etc.
Nya anxiolytika
Partiella agonister av GABA-bensodiazepinreceptorn, substanser med olika tropism till subenheterna av bensodiazepinreceptorn och GABA-receptorn	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, Bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogena regulatorer (modulatorer) av GABA-bensodiazepinreceptorkomplexet	Fragment endozepinov (särskilt, DBI - Diazepam bindande inhibitor, diazepam bindande inhibitor), derivat av beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nikotinamid och analoger därav

[10], [11],

Anxiolytika av nonbenzodiazepinserien

Trots det faktum att bensodiazepinderivat upptar en position av excellens inom graden av studier och användningsbredd, används andra anxiolytika även i medicinsk praxis.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domestic farmakologisk beredning av ångestdämpande medel grupp, världens första selektiv ångestdämpande läkemedel nebendiazepinovogo serien. Afobazol berövades av biverkningar av bensodiazepinderivat: hypnosiasi, miorelaksiruyuschego effekt, minnesstörningar etc.

Afobazol besitter anxiolytisk verkan med en aktiverande komponent, inte åtföljs gipnosedativny effekter (lugnande effekt afobazola detekteras i doser om 40-50 gånger större än ED50 för anxiolytisk effekt). Läkemedlet saknar muskelavslappnande egenskaper, en negativ effekt på minnes- och uppmärksamhetsindikatorer; inget narkotikamissbruk bildas, och syndromet för återtagning utvecklas inte. Reducera eller eliminera ångest (oro, förebud, rädsla, irritabilitet), spänning (rädsla, tearfulness, ångest, oförmåga att slappna av, sömnlöshet, rädsla), och därför, somatiska (muskulär, sensoriska, kardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala symptom), autonom (muntorrhet, svettning, yrsel) och kognitiva (koncentrationssvårigheter, försämrat minne) kränkningar som observerats efter 5-7 dagars behandling afobazole. Den maximala effekten kommer till slutet av 4 veckors behandling och förblir i post-terapeutisk period i genomsnitt 1-2 veckor.

Läkemedlet är indicerat för användning vid terapi av neurotiska störningar. Särskilt lämpliga utnämning afobazole personer med övervägande niska personlighetsdrag som alarmerande misstänksamhet, osäkerhet, ökad sårbarhet och emotionell labilitet, tendens att emotionella och stressreaktioner.

Afobazol är giftfri (LD50 hos råttor är 1,1 g med ED50 - 0,001 g). Halveringstiden afobazola intag av 0,82 h, den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, medeluppehållstiden av läkemedlet i organismen (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol distribueras intensivt över välvaskulerade organ. Applicera inuti efter att ha ätit. Den optimala enkeldos - 10 mg, per dag - 30 mg, 3 timmars fördelade över hela dagen. Varaktigheten av kursens användning av läkemedlet är 2-4 veckor. Vid behov kan dosen av läkemedlet ökas till 60 mg / dag.

Bensoclidin inhiberar aktiviteten av kortikala nervceller och retikulär bildning av hjärnstammen, minskar excitabiliteten hos det vasomotoriska centret, förbättrar hjärncirkulationen. Detta läkemedel används för att behandla ångestsjukdomar, inklusive ångest-depressiva tillstånd (särskilt inte uttalad och associerad med cerebral cirkulationsinsufficiens). Dessutom är bensoklidin förskrivet till äldre patienter med ateroskleros med cerebrala störningar, arteriell hypertension, paroxysmal takykardi.

Hydroxisin är en blockerare av centrala M-kolinerga receptorer och H1-receptorer. Den uttryckta lugnande och måttliga anxiolytiska verkan är associerad med inhibering av aktivitet hos vissa subkortala strukturer i centrala nervsystemet. För hydroxysin kännetecknas av en relativt snabb utveckling av anxiolytisk verkan (under den första veckan av behandlingen), brist på amnestinal effekt. Till skillnad från bensodiazepiner med långvarig användning av hydroxizin orsakar inte beroende och beroende, det finns inga tecken på tillbakadragande och recoilsyndrom.

Benactyzine - difenylmetan-derivat, anxiolytisk effekt av läkemedlet orsakade en reversibel blockad av de centrala M-kolinerga receptorer. På grund av den uttalade påverkan av den centrala strukturen holinoreaktivnye benactyzine tillhör gruppen av centrala antikolinergika. Effekter på CNS manifest kliniskt lugnande effekt, inhibering av konvulsiva och toxiska effekter av antikolinesteraser och kolinomimetiska medel, den förbättrade effekten av barbiturater och andra hypnotika, analgetika, och andra. För närvarande, på grund av närvaron av effektiva anxiolytika, samt på grund av oönskade biverkningar som förknippas med atropin verkan (xerostomi, takykardi, mydriasis och al.), benactyzine tillämpas praktiskt som ångestdämpande.

Representanter III generationens anxiolytika -. Buspiron oksimetiletilpiridina succinat (meksidol) etc. Anxiolys mexidol relaterad till dess modulerande effekt på membranet, inklusive GABA-receptorkomplexet, och den uppenbara förbättringen i synaptisk transmission.

Buspiron är en partiell agonist av serotoninreceptorer och har en hög affinitet för serotonin 5-HT1a-receptorer. Verkningsmekanismen är inte fullständigt förstådd. Det är känt att buspiron minskar syntesen och frisättningen av serotonin, aktiviteten hos serotonerga neuroner, inklusive i suturens dorsala kärna. Dessutom blockerar den selektivt (antagonist) pre- och postsynaptiska D2-dopaminreceptorer (måttlig affinitet) och ökar excitationshastigheten för dopaminneuroner i mitten. Vissa data tyder på att buspiron har en effekt på andra neurotransmittorsystem. Effektiv vid behandling av blandade ångest-depressiva tillstånd, panikstörningar etc. Den anxiolytiska effekten utvecklas gradvis, manifesterar sig efter 7-14 dagar och når maximalt efter 4 veckor. Till skillnad från bensodiazepiner har buspiron ingen lugnande verkan, en negativ effekt på psykomotoriska funktioner, inte orsakar tolerans, beroende av droger och abstinenssymptom, förstärker inte effekterna av alkohol.

Förutom läkemedel som hör till den grupp av anxiolytika, i varierande grad, har anxiolytiska aktions droger andra farmakologiska grupper: en del, TNF-blockerare (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), A-adrenerga agonister (klonidin). Till exempel, är effektiv vid behandling av ångesttillstånd associerade med hyperreaktivitet sympatiska nervsystemet propranolol och åtföljs av svår somatiska och autonoma symptom, har klonidin förmågan att minska somatovegetativnye manifestationer av opiatberoende abstinenssyndrom.

För närvarande fortsätter en intensiv sökning efter nya läkemedel med anxiolytisk effekt och samtidigt fortsätter säkrare och effektivare än befintliga läkemedel. Screening av bensodiazepinderivat syftar till att identifiera de mest selektivt verkande läkemedlen med den mest uttalade anxiolytiska effekten med ett minimum av biverkningar. Sökning utförs också bland ämnen som påverkar serotonerg överföring, antagonister av excitatoriska aminosyror (glutamat, aspartat) etc.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Biverkningar av lugnande medel

I det tidiga behandlingsstadiet är den mest signifikanta sedativa effekten, som i sig själv försvinner inom några veckor då den anxiolytiska verkan utvecklas. Vid användning av vanliga doser av läkemedel på grund av individuell känslighet kan förvirring, ataxi, agitation, upphöjning, övergående hypotoni, yrsel och gastrointestinala störningar uppstå.

Psykisk disinhibition är den allvarligaste biverkningen av bensodiazepinderivat, kännetecknad av fientlighet, dysfori och förlust av kontroll över ens egna handlingar. I sin utveckling har alkoholens ledande roll i gemensam användning med bensodiazepinderivat visat sig. Förekomsten av dessa sjukdomar är mindre än 1%.

Överträdelser av kognitiva funktioner noteras hos patienter som tar långsiktiga minimala terapeutiska doser av bensodiazepinderivat. Kvaliteten på visuella och rumsliga aktiviteter minskar och uppmärksamheten försämras. Patienterna känner sig som regel inte med detta.

Överdosering med lugnande medel

Fall av död vid överdosering beskrivs inte. Även vid injektion av stora doser sker konvalescens snabbt och utan allvarliga konsekvenser. Med den kombinerade användningen av stora doser med läkemedel som deprimerar centrala nervsystemet, beror andra grader av allvaret av berusning mer på typen och mängden samtidigt som koncentrationen av bensodiazepinderivat i blodet.

Vid utnämning av bensodiazepinderivat betraktas särskild uppmärksamhet på personlighetens egenskaper och beteendeprofil hos patienten, vilket undviker missbruk av dessa läkemedel.

Kännetecken hos personer som tar bensodiazelinberoende medel för behandling och användning av dessa läkemedel för icke-medicinska ändamål

Personer som tar bensodiazepinderivat för terapeutiska ändamål	Personer som tar bensodiazepinderivat med toxikologiskt syfte
Ofta kvinnor i åldrarna 50 år och äldre	Ofta män i åldern 20-35 år
Bensodiazepinderivat administreras enligt receptet och under överinseende av läkaren för en viss sjukdom	Acceptera bensodiazepinderivat som föreskrivet av läkaren eller utan recept, men inte för en specifik sjukdom, men förskriva självständigt läkemedel för artificiell stimulering
Oftast bara acceptera e föreskrivna doser accepteras endast bensodiazepinderivat	Överstiga rekommenderade doser Vanligen missbrukas flera droger, medan bensodiazepinderivat tas i kombination med alkohol, narkotika etc.
Tolerans bildas vanligtvis inte	Typiskt bildas tolerans snabbt, och patienter tenderar att öka dosen för att erhålla den önskade effekten
Belastade sedating bensodiazepiner sällan ta diazepam med en dos som är större än 40 mg / dag (eller andra droger och doser ekvialentnye) Risken för tillbakadragande uttryckte försumbar Antagningspreparat inte orsakar betydande fysiska eller sociala problem inte söka olagliga recept av	Sträva efter att förstärka den sedativa effekten av bensodiazepiner ofta tar diazepam med en dos av 80-120 mg / dag eller mer ofta en uttalad abstinenssymtom beroendeframkallande droger leder till hälsoproblem på det sociala området ofta ta ut formuleringar och recept för dem illegalt

Avdragssyndromet

Alla bensodiazepinderivat kan i varierande grad orsaka abstinenssymptom. Det är ett patologiskt tillstånd uppträder vanligen i form av olika matsmältningsstörningar, hyperhidros, tremor, konvulsioner, takykardi, dåsighet, yrsel, cephalgia, hyperakusi, irritabilitet.

I ett antal fall, med en kraftig avskaffande av terapi, uppträdde sådana svåra symptom som uttalad och långvarig depression, akut utvecklande psykotiska tillstånd, hallucinationer, opisthotonus. Choreoathetosis, myoklonus. Delirious stater med katatonic inclusions, etc.

Avdragssyndromet utvecklas sällan om behandlingstiden med bensodiazepinderivat inte överstiger 3-4 veckor. För att avbryta fenomenet inkluderar den så kallade interdos symptomen, eller symptom på ett genombrott - återupptagandet av symtom mellan bensodiazepinderivat (anpassat från American Psychiatric Association, 1990). När behandlingen med bensodiazepinderivat avbryts är det viktigt att följa följande grundläggande riktlinjer.

• Utveckla ett tydligt mönster av terapeutisk användning av läkemedlet för att undvika missbruk av det.
• Beakta förhållandet mellan förmåner och eventuella negativa aspekter av behandlingen.
• Gradvis minska dosen, följ noga över utseendet på eventuella abstinenssymptom.
• Lös problemet med alternativ behandling (psykoterapi, beteendeterapi eller droganvändning).
• Det är nödvändigt att upprätthålla en anda av samarbete med patienten för att stärka efterlevnaden.

Den allmänna rekommendationen att minska den dagliga dosen av bensodiazepinderivat för att utesluta syndromets utseende är möjligheten till en relativt snabb reduktion av 50% av patienternas intag. Den efterföljande minskningen bör dock ske långsammare (med 10-20% av den nya dosen var 4-5 dagar).