Kronisk hepatit C: behandling

Behandling av kronisk hepatit C kräver långvarig och komplex behandling. Tyvärr kan behandlingen dock inte anses vara tillfredsställande. Normalisering av serumtransaminasaktivitet under behandling observeras hos 50 % av patienterna; samtidigt upplever 50 % av dem senare exacerbationer, så att en stabil effekt endast kan uppnås hos 25 % av patienterna. Om HCV-RNA-nivån i serum används för övervakning, kommer effektiviteten av behandlingen av kronisk hepatit C att vara lägre.

Resultaten kan bedömas genom att bestämma ALT-aktiviteten i dynamik. Tyvärr återspeglar denna indikator inte korrekt effekten av behandling av kronisk hepatit C. Bestämning av HCV-RNA i dynamik är av stor betydelse. Leverbiopsi före behandling gör det möjligt att verifiera diagnosen. Behandling av kronisk hepatit C bör inte påbörjas hos patienter där leverbiopsi visar minimal skada och HCV-RNA saknas i PCR-studien. Hos patienter med levercirros är sannolikheten för att uppnå förbättring med behandling extremt låg.

Urval av patienter för behandling av kronisk hepatit C är mycket komplext och kräver beaktande av många faktorer. Gynnsamma patientrelaterade faktorer inkluderar kvinnligt kön, avsaknad av fetma och normal serum-GGT-aktivitet, kort infektionstid och avsaknad av histologiska tecken på cirros. Gynnsamma virusrelaterade faktorer inkluderar låg viremi, genotyp II eller III och homogenitet i viruspopulationen.

Otillfredsställande resultat associerade med genotyp 1b tillskrivs mutationer i N55A-genen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Den accepterade behandlingsregimen för kronisk hepatit C med interferon-a innebär injektioner av 3 miljoner IE 3 gånger i veckan i 6 månader. Det är fortfarande oklart om resultaten kan förbättras genom att ändra behandlingsregimen, till exempel genom att öka dosen eller behandlingstiden. I en kontrollerad studie fick patienter med kronisk hepatit av typen icke-A, icke-B en initial interferonkur på 3 miljoner IE 3 gånger i veckan i 6 månader. De delades in i 3 grupper: i den första gruppen fortsatte behandlingen i ytterligare 6 månader, i den andra användes läkemedlet i en lägre dos i 12 månader och i den tredje ordinerades placebo. Observation genomfördes i 19–42 månader. En betydande andel av patienterna som fick 3 miljoner IE 3 gånger i veckan i 12 månader visade normalisering av ALAT-aktiviteten, serum blev HCV RNA-negativt och den histologiska bilden förbättrades.

Faktorer associerade med den gynnsamma effekten av antiviral behandling för kronisk hepatit C

Patientrelaterade faktorer

• Ålder under 45 år
• Kvinnligt kön
• Ingen fetma på 5 år
• Infektionen har pågått i mindre än
• Ingen HBV-samtidig infektion
• Avsaknad av immunsuppression
• Avsaknad av alkoholism
• Måttlig ökning av ALAT-aktivitet
• Normal GGT-aktivitet
• Leverbiopsi: låg processaktivitet
• Avsaknad av cirros

Faktorer associerade med viruset

• Låga serumnivåer av HCV-RNA
• Genotyp II eller III
• Homogenitet hos viruspopulationen
• Lågt järn i levern

Tre behandlingsregimer för kronisk hepatit C med IFN-α (initial dos på 3 miljoner IE 3 gånger i veckan i 6 månader)

Behandlingstaktik	Normalisering av ALAT, %	Förbättring av histologisk undersökning, %	HCV-RNA-försvinnande, %
Ytterligare behandling i 6 månader med initialdosen	22.3	69	65
1 miljon IE 3 gånger i veckan i 12 månader	9,9	47	27
Avslutande av behandling	9.1	38	31

I en annan studie ökade förlängning av behandlingen från 28 till 52 veckor andelen patienter med ihållande förbättring från 33,3 till 53,5 %. Emellertid var 38 % av patienterna resistenta mot långvarig behandling av kronisk hepatit C med interferon. Förlängning av behandlingen till 60 veckor ökade också andelen patienter med ihållande effekt. Långtidsbehandling av kronisk hepatit C är indicerad för patienter med höga nivåer av viremi under perioden före behandling.

Resultaten av en randomiserad studie genomförd i Italien visade att en stabil effekt oftare observeras hos patienter som behandlats med IFN, administrerat med 6 miljoner enheter 3 gånger i veckan i 6 månader med efterföljande dosjustering beroende på ALAT-aktiviteten och fortsatt behandling i upp till 12 månader. Nästan hälften av patienterna uppvisade stabil normalisering av ALAT-aktiviteten, försvinnande av HCV-RNA från serumet och förbättring av den histologiska bilden av levern. Patienterna kännetecknades dock av en relativt ung ålder, kort HCV-infektionstid och en låg incidens av cirros. De goda resultaten som erhölls kan inte återspegla den övergripande bilden.

Den mest effektiva dosen av interferon och behandlingens varaktighet har inte slutgiltigt fastställts. En metaanalys av 20 randomiserade studier visade att det bästa förhållandet mellan effekt och risk erhölls med en dos på 3 miljoner IE 3 gånger i veckan och en behandlingstid på minst 12 månader; en stabil behandlingseffekt bibehölls i 1 år. Om ingen förbättring sker inom 2 månader bör behandlingen inte fortsätta. Något förbättrade resultat uppnås med ökande doser.

Hos barn som får 5 miljoner U/ ^m2 i 12 månader kan ihållande normalisering av ALAT-aktivitet och försvinnande av HCV-RNA uppnås i 43 % av fallen.

Med förbättrad leverfunktion vid kronisk hepatit C och cirros minskar incidensen av hepatocellulärt karcinom.

Förekomsten av antikroppar mot tyreoideamikrosomer före påbörjad interferonbehandling är en riskfaktor för senare utveckling av tyreoideadysfunktion. I avsaknad av antityreoideaantikroppar är risken för att utveckla tyreoideadysfunktion betydligt lägre.

Hos anti-LKM-positiva patienter med kronisk hepatit C ökar risken för att utveckla biverkningar från levern under behandling av kronisk hepatit C med interferon. Denna risk är dock minimal jämfört med den förväntade effekten. Noggrann övervakning av leverfunktionen är dock nödvändig hos sådana patienter.

Behandling av kronisk hepatit C hos patienter som har haft en exacerbation eller ingen effekt efter en interferonbehandling verkar vara svår. Hos vissa patienter kan förbättring uppnås genom att öka dosen interferon till 6 miljoner enheter 3 gånger i veckan. Hos andra bör kombinationsbehandling med interferon och ribavirin övervägas. I många fall är psykologiskt stöd och regelbunden övervakning tillräckligt.

Kombination av interferon och ribavirin

Ribavirin är en guanosinanalog med ett brett aktivitetsspektrum mot RNA- och DNA-innehållande virus, inklusive flavivirusfamiljen. Hos patienter med kronisk HCV-infektion minskar det tillfälligt ALAT-aktiviteten, men har liten effekt på HCV-RNA-nivåerna, vilka kan öka.

Ändring av behandlingsregimen för ytterligare IFN-behandling efter 2 månader från starten (3 miljoner IE 3 gånger i veckan) beroende på ALAT-aktiviteten

ALT-aktivitet	Behandlingstaktik
Normal	Fortsatt med en dos på 3 miljoner IE
Delvis minskning	Ökning till 6 miljoner enheter
Det minskar inte	Avslutande av behandling

Fördelen med ribavirin är att det administreras oralt; biverkningarna är minimala och inkluderar mindre magbesvär, hemolys (serumhemoglobin- och bilirubinnivåer bör övervakas under behandling av kronisk hepatit C) och hyperurikemi. Hemolys kan leda till ökad järnavsättning i levern.

Studier tyder på att användning av ribavirin i kombination med interferon förstärker den antivirala effekten, särskilt hos patienter som inte uppnått en stabil effekt med enbart interferon. Ribavirin förskrivs i en dos på 1000-1200 mg/dag i 2 doser. Interferondosen är 3 miljoner IE 3 gånger i veckan. Båda läkemedlen förskrivs i 24 veckor. Behandling av kronisk hepatit C åtföljs av en minskning av ALAT-aktivitet, ihållande försvinnande av HCV-RNA hos 40 % av patienterna och en minskning av aktiviteten i den inflammatoriska och nekrotiska processen enligt leverbiopsidata. Kombinationen av dessa läkemedel visade sig också vara effektiv vid återfall efter en interferonbehandling hos patienter utan cirros. Jämförelse av resultaten av behandling med enbart interferon, enbart ribavirin och deras kombination visar att ribavirin ger en övergående effekt, medan när en kombination av läkemedel förskrivs kan en fullständig och varaktig effekt uppnås oftare än med enbart interferon. I en annan studie ledde 6 månaders behandling av kronisk hepatit C med interferon och ribavirin till normalisering av serumtransaminasaktivitet hos 78 % av patienterna, vilket kvarstod i 5 månader efter behandlingen. Vid behandling med enbart interferon uppnåddes normalisering av transaminasaktiviteten hos 33 %, medan transaminasaktiviteten inte normaliserades med ribavirin som monoterapi.

De nämnda studierna utfördes på ett litet antal patienter. Multicenterstudier organiseras för närvarande för att inkludera patienter som får interferon för första gången, patienter där interferon inte var ineffektivt och patienter som utvecklade en exacerbation efter en interferonbehandling. Det återstår att se om den dyra kombinationen av interferon och ribavirin är effektiv vid behandling av kronisk hepatit C och om den är överlägsen nuvarande tillgängliga läkemedel.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoxicholsyra

Ursodeoxicholsyra kan förbättra leverfunktionen hos patienter med kronisk hepatit. Dess effekt är särskilt gynnsam med avseende på den "gallväggskomponenten": det sker en minskning av aktiviteten av serumtransaminaser och GGT, graden av duktulär metaplasi, gallgångsskador och cytoskelettala förändringar.

Tillägg av ursodeoxicholsyra till interferonbehandling ökar signifikant den period under vilken ALT-aktiviteten förblir inom normala gränser. Det leder dock inte till att HCV-RNA försvinner från blodet och förbättrar inte den histologiska bilden i levern.

Borttagning av järn från levern

Kronisk hepatit C, vars behandling har visat sig effektiv med interferon, har lägre järnkoncentration i levern än hos patienter som inte har svarat på denna behandling. Ökad järnhalt kan påverka tillståndet hos oxidativa processer och göra cellen sårbar. Åderlåtning för att avlägsna järn i kombination med administrering av interferon kan öka behandlingens effektivitet (vilket kan bedömas utifrån ALT-aktiviteten och nivån av HCV-RNA i serum) och minska sannolikheten för exacerbationer.

Nya antivirala medel

Utvecklingen av nya antivirala medel och vacciner har hindrats av att man inte kunnat erhålla lämplig cellkultur för HCV. Kunskap om HCV:s molekylärbiologi har dock lett till identifiering av specifika funktioner associerade med vissa regioner av viruset. Dessa inkluderar ett förmodat ribosomalt inträdesställe i den icke-kodande 5'-regionen, platser för proteas- och helikasaktivitet i NS3-regionen och ett NS5-associerat RNA-beroende RNA-polymeras. Allt eftersom tekniker för att undersöka dessa funktioner blir tillgängliga kommer det att vara möjligt att undersöka den specifika hämmande aktiviteten hos nya föreningar.