Interferoner och multipel skleros

Preliminära studier av interferoner vid behandling av multipel skleros började i början av 1980-talet. Interferoner beskrevs först av Isaacs och Lindemann 1957 som en löslig substans som skyddar celler från virusinfektion. Interferoner visade sig senare ha antiproliferativa och immunmodulerande effekter och kan fungera som ett effektivt antitumörmedel. Det finns typ I-interferoner, som inkluderar INFa (15 subtyper) och INFb* (1 subtyp), och typ II-interferoner, som inkluderar INFu. Dessutom finns det ytterligare två typer av interferoner - INF-theta och INF-omega. Typ I-interferoner har liknande strukturella och funktionella egenskaper och en gemensam receptor. Typ II-interferoner skiljer sig åt i struktur och interagerar med en annan receptor. Deras biologiska verkningsmekanismer är dock likartade. Interferoner binder till receptorer på cellytan och aktiverar en familj av transkriptionsmedel som kallas STAT-proteiner (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), vilka bildar ett komplex med ett DNA-bundet protein, genom vilket de translokeras in i cellkärnan och modulerar transkriptionen av interferonstimulerade gener (ISG). Typ I- och II-interferoner aktiverar proteiner involverade i tyrosinberoende fosforylering av STAT-proteiner på olika sätt, vilket kan avgöra specificiteten av deras verkan.

Typ I-interferoner. INFa och INFb* är glykoproteiner som består av 166 aminosyror, där 34 % av aminosyrasekvensen sammanfaller. Deras gener är lokaliserade på kromosom 9. INFa produceras huvudsakligen av leukocyter och INFb* av fibroblaster. Vissa celler producerar dock båda typerna av interferon. Interferonproduktion induceras av dubbelsträngat viralt DNA, INFa och INFu. Den antivirala effekten tillhandahålls genom selektiv induktion av vissa enzymer, utförd via 2'5'-oligoadenylat, vilket är en markör för interferonaktivitet. Typ I-interferoner har också en antiproliferativ effekt och främjar celldifferentiering.

Det första stora steget i långtidsbehandlingen av multipel skleros togs 1993, då INFbeta1b blev det första icke-cytotoxiska läkemedlet som kunde utöva en signifikant effekt på sjukdomsförloppet och godkändes för användning vid multipel skleros. Läkemedlets effekt bevisades i en multicenter fas III-studie, som visade att behandlingen signifikant minskade frekvensen av exacerbationer, periodens varaktighet före den första exacerbationen, samt svårighetsgraden av exacerbationer och omfattningen av hjärnskador enligt MR. Dessutom noterades en tendens till en minskning av graden av funktionsnedsättning hos patienter som behandlades med interferon jämfört med kontrollgruppen. MR fungerade som en viktig hjälpmarkör för effekt och visade att INFbeta-behandling åtföljdes av en stabilisering av den totala volymen lesioner som detekterades på T2-viktade bilder, medan antalet och volymen av lesioner ökade i kontrollgruppen.

Ett andra INF-β-läkemedel (INF-β 1a) godkändes för användning hos patienter med multipel skleros år 1996 baserat på resultaten från en fas III-studie som visade att läkemedlet gav en blygsam minskning av funktionsnedsättning under 2 år. En minskning av sjukdomsaktiviteten, mätt som antalet gadoliniumförstärkande lesioner på MR, noterades också.

Interferon beta-1b. INFbeta1b är ett icke-glykosylerat protein som produceras av Escherichia coli och innehåller den rekombinanta INFb-genen. I INFbeta1i-molekylen är position 17 i serien ersatt av cystein, vilket säkerställer dess stabilitet. Hos patienter med multipel skleros administreras läkemedlet subkutant i en dos av 8 miljoner internationella enheter (IE), eller 0,25 mg, varannan dag. Läkemedelskoncentrationen i serum efter administrering av 0,25 mg når en topp inom 8–24 timmar och minskar sedan till den initiala nivån inom 48 timmar. Den biologiska aktiviteten hos INFbeta1b bedöms genom att mäta serumnivån av beta2-mikroglobulin, neopterin, samt aktiviteten av 2',5'-oligoadenylatsyntetas i perifera mononukleära blodceller. Hos friska individer orsakar en enda 8MME-injektion av läkemedlet en ökning av nivån av dessa biologiska markörer, och når en topp efter 48–72 timmar. Nivån förblir stabilt förhöjd efter 1 veckas behandling med läkemedlet administrerat varannan dag. Efter en enda injektion når nivån av beta2-mikroglobulin en maximal koncentration på 2 mg/ml, och efter 1 veckas behandling förblir den stabilt förhöjd.

Den kliniska effekten av IFN-beta 1b vid behandling av multipel skleros demonstrerades i en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med 372 patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. Medelåldern för patienterna i gruppen var 36 år och sjukdomens genomsnittliga duration var 4 år. I genomsnitt hade patienterna 3,5 exacerbationer under de två åren före inkluderingen i studien. Tre grupper bildades - i en fick patienterna läkemedlet i en dos på 8 MME, i en annan - 1,6 MME, och i den tredje användes placebo. Efter 2 års behandling var det genomsnittliga antalet exacerbationer per år signifikant högre i gruppen där patienterna fick en högre dos interferon - jämfört med kontrollgruppen. Hos patienter som fick en lägre dos av läkemedlet noterades mellanliggande resultat (det genomsnittliga antalet exacerbationer per år var 1,27 i kontrollgruppen, 1,17 med 1,6 MME och 0,84 med 8 MME). Hos patienter som fick 8 MME noterades en tvåfaldig minskning av frekvensen av måttliga och svåra exacerbationer. En större andel patienter som fick en högre dos hade inga exacerbationer under 2 år - 36 (8 MME) respektive 18 (placebo). MR-data bekräftade också läkemedlets effekt. MR utfördes årligen för alla patienter och var 6:e vecka i 1 år i en undergrupp på 52 patienter. I båda fallen noterades en statistiskt signifikant minskning av sjukdomsaktiviteten i gruppen som fick en högre dos interferon, uttryckt i en minskning av antalet nya foci och den totala volymen av foci. Trots dessa fynd förändrades inte svårighetsgraden av funktionsnedsättning, mätt med EDSS, signifikant i vare sig interferon- eller kontrollgruppen under 3 år. Det fanns dock en trend mot minskad funktionsnedsättning i gruppen som fick hög dos interferon. Studien hade därför underpower för att detektera en blygsam effekt på funktionsnedsättning.

Totalt 16 försökspersoner avbröt studien på grund av biverkningar, inklusive 10 försökspersoner i gruppen som fick hög dos interferon och 5 i gruppen som fick låg dos interferon. Skälen till avbrottet från studien var förändringar i leverfunktionstester, smärta vid injektionsstället, trötthet, onormal hjärtrytm, allergiska reaktioner, illamående, huvudvärk, influensaliknande syndrom, sjukdomskänsla och förvirring. Bland patienterna som behandlades med INFbeta1b förekom också ett självmord och fyra självmordsförsök. Sammantaget var biverkningar vanligare i gruppen som fick hög dos: reaktioner vid injektionsstället noterades i 69 % av fallen, feber i 58 % av fallen och muskelvärk i 41 %. Dessa biverkningar tenderade att avta efter 3 månaders behandling och nådde den frekvens som observerades i kontrollgruppen efter 1 år.

Baserat på resultaten från denna studie godkändes INFbeta1b för användning hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros som behöll förmågan att röra sig självständigt. Femårig uppföljning av den initiala patientkohorten visade att även om minskningen av frekvensen av exacerbationer bibehölls, förlorade den statistisk signifikans under det tredje året. Det noterades att patienter i alla grupper som avbröt studien hade en högre frekvens av exacerbationer och mer uttalad sjukdomsprogression enligt MR-data än patienter som slutförde studien. Flera studier har utvärderat läkemedlets effekt vid sekundär progressiv multipel skleros. En av dem noterade en minskning av progressionshastigheten, både enligt kliniska data och enligt MR-data, medan INFbeta1b i en annan minskade frekvensen av exacerbationer och förbättrade MR-parametrar men inte hade en statistiskt signifikant effekt på ackumuleringshastigheten av funktionsnedsättning.

Biverkningar av INFbeta1b

• Neutropeni 18 %
• Menstruationscykelrubbningar 17 %
• Leukopeni 16 %
• Sjukdomskänsla 15%
• Hjärtklappning 8%
• Andnöd 8%
• Nekros vid injektionsstället 2 %
• Reaktioner vid injektionsstället 85 %
• Komplex av influensaliknande symtom 76%
• Feber 59%
• Asteni 49 %
• Frossa 46%
• Myalgi 44%
• Svettning 23%

Ett antal studier har försökt belysa verkningsmekanismen för INFb vid multipel skleros. Det har noterats att det hämmar utsöndringen av gelatinas av aktiverade T-lymfocyter in vitro, vilket hämmar migration genom ett artificiellt basalmembran. Andra studier har funnit att under påverkan av INFb sker en minskning av koncentrationen av adhesionsmolekyler, en ökning av utsöndringen av IL-10, hämning av T-cellsaktivering, en minskning av nivån av TNF och stimulering av IL-6-produktion.

Interferon-beta1a. INFb1a är ett glykosylerat rekombinant interferon med en komplett aminosyrasekvens som produceras av kinesiska hamsteräggstocksceller. Läkemedlet administreras intramuskulärt i en dos av 6 MME1 en gång i veckan. En enda injektion av denna dos till friska individer ökar nivån av beta2-mikroglobulin i serum, vilken når sin topp efter 48 timmar och förblir förhöjd, om än på en lägre nivå, i 4 dagar. Denna dos valdes för studien eftersom den inducerade biologiska markörer. Biverkningar kunde korrigeras med paracetamol, vilket gjorde det möjligt att bibehålla experimentets blinda karaktär.

En klinisk prövning som utvärderade effekten av INFb1a och dess förmåga att bromsa utvecklingen av neurologiska brister använde tiden till en 1-punkts minskning av EDSS och återfallsfrekvensen som primära utfallsmått. Studien fann att vid slutet av det andra behandlingsåret hade 34,9 % av patienterna i placebogruppen och 21,4 % av patienterna i studiegruppen nått den fastställda slutpunkten (p = 0,02). Återfallsfrekvensen minskade signifikant med 30 % hos patienter som slutförde den 2-åriga studien, men endast med 18 % hos alla patienter. Mätning av antalet och volymen av gadoliniumförstärkande lesioner, men inte den totala lesionsvolymen på T2-viktade bilder, visade en signifikant minskning av dessa parametrar hos patienter som behandlades med INFb1a. Biverkningarna liknade de som sågs med INFbeta1b och inkluderade huvudvärk, influensaliknande symtom, muskelsmärta, feber, asteni och frossa.

Baserat på dessa resultat godkändes INFb 1a för användning hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. Efterföljande studier noterade också en viss gynnsam effekt av läkemedlet vid sekundär progressiv multipel skleros, men den var mindre definitiv än vid skovvis förlöpande multipel skleros. Nyligen visades det att INFb1a bromsade utvecklingen av kliniskt signifikant multipel skleros hos patienter som hade en enda episod av demyeliniserande sjukdom, manifesterad av optikusneurit, myelit eller hjärnstams-lillhjärnsymtom.

Andra interferoner. Även om INFa har testats vid både skovvis förlöpande och sekundärt progressiv MS, är det inte godkänt för användning vid MS i USA. En liten studie visade signifikanta minskningar av skovfrekvens och sjukdomsprogression mätt med MR.

INFt skiljer sig från typ I-interferoner genom att dess utsöndring inte induceras så intensivt av virus eller dubbelsträngat DNA. Det är mindre toxiskt och dess syntes är mer förlängd. Det identifierades först som en hormonell markör för graviditet hos idisslare som får och kor. INFt har immunmodulerande aktivitet, liksom typ I-interferoner, och blockerar utvecklingen av EAE inducerad av superantigenaktivering.

Behandling av patienter med interferoner. Indikationer för användning av INFb vid multipel skleros formuleras baserat på designen av kliniska prövningar. Därför rekommenderas INFb 1b för användning hos patienter med skovvis multipel skleros som har bibehållit förmågan att röra sig självständigt, för att minska frekvensen av kliniska exacerbationer. INFb 1a rekommenderas för behandling av patienter med en skovvis form av multipel skleros för att bromsa utvecklingen av en funktionell defekt och minska frekvensen av kliniska exacerbationer. Inget av läkemedlen är officiellt godkänt för användning vid sekundär progressiv eller primär progressiv multipel skleros. Även om dessa läkemedel skiljer sig åt i frekvens och svårighetsgrad av biverkningar, dos och administreringsväg, finns det ingen konsensus om när det ena eller andra läkemedlet bör föredras.

År 1994 tillkallades en särskild expertgrupp för att avgöra om det var lämpligt att förskriva INFb 1b till patienter med svårare sjukdom eller med andra sjukdomsformer än de som ingick i studien. Gruppen drog slutsatsen att INFb 1b kan vara användbart vid skovvis förlöpande multipel skleros, när patienten är över 50 år eller har förlorat förmågan att röra sig självständigt, om de upplever frekventa exacerbationer. Gruppen drog också slutsatsen att interferonbehandling även kan vara effektiv hos patienter med ett progressivt skovvis förlopp. Det noteras att samma kriterier som i studien kan användas som kriterier för att avbryta INFb 1b-behandling.

Biverkningar. Biverkningar av interferoner är dosberoende och tenderar att minska med fortsatt behandling. De inkluderar reaktioner vid injektionsstället, influensaliknande symtom, affektiva störningar, minskat antal blodkroppar och förhöjda leverenzymer. Gradvisa dosökningar, utbildning av patient eller vårdgivare i korrekt injektionsteknik och mer frekvent övervakning av patienter i början av behandlingen bidrar till att interferonbehandlingen lyckas. Reaktioner vid injektionsstället är ofta särskilt besvärande för patienter. De sträcker sig från mild erytem till hudnekros. Biopsi vid injektionsstället har avslöjat leukocytiska infiltrat och vaskulär trombos. Uppvärmning av lösningen och en långsammare injektionshastighet minskar obehaget i samband med den. Influensaliknande symtom kan minskas genom att använda paracetamol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller pentoxifyllin, och genom att administrera läkemedlet vid en tidpunkt då patienten är mindre aktiv (t.ex. före sänggåendet). Mild depression kan korrigeras med farmakologiska medel. Läkaren bör dock vara uppmärksam på ihållande eller svår depression eller emotionell labilitet. Kortvariga läkemedelsuppehåll hjälper till att fastställa interferons bidrag till utvecklingen av affektiva störningar. Om ett av INFb-läkemedlen är otolerabelt kan patienten överföras till ett annat läkemedel.

Expertgruppen föreslog att interferon 1b kan vara användbart för patienter som får assistans eller har förlorat förmågan att röra sig, såväl som för patienter med progressivt återfallande förlopp och över 50 år.

För att minska sannolikheten för biverkningar rekommenderas att administrera läkemedlet med halv dos under de första 2–4 veckorna av behandlingen, förskriva ett febernedsättande/smärtstillande medel (paracetamol, aspirin eller annat icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel) 4 timmar före injektionen, vid injektionstillfället och 4 timmar efter injektionen, samt administrera läkemedlet på kvällen. Patienterna bör lära sig korrekt injektionsteknik.

Tillfälligt utsättande av läkemedlet är möjligt vid en liten ökning av transaminasaktiviteten tills den återgår till initialnivån, varefter behandlingen återupptas med en fjärdedel av full dos, varefter dosen ökas beroende på tolerans. Vid ihållande och hög ökning av transaminasnivåerna (10 eller fler gånger överstigande normen) är utsättning av läkemedlet nödvändigt.

För patienter som har behandlats kontinuerligt i 1 år, om exacerbationerna blir mer frekventa eller deras tillstånd försämras på något annat sätt, är ett neutraliserande antikroppstest indicerat (testkitet tillverkas av Veleh-laboratoriet). Två positiva resultat med 3 månaders mellanrum indikerar produktion av neutraliserande antikroppar.

Lindrigare depression kan behandlas med antidepressiva medel och psykoterapi. Selektiva serotoninåterupptagshämmare kan vara fördelaktiga eftersom de orsakar mindre trötthet.

Om en mild reaktion vid injektionsstället uppstår kan behandlingen fortsätta. Regelbundet bör kvalificerad sjukvårdspersonal kontrollera att injektionerna ges korrekt. Hudnekros vid injektionsställen eller andra allvarliga reaktioner vid injektionsställen (t.ex. fasciit) kräver tillfällig eller fullständig utsättning av läkemedlet.

Neutraliserande antikroppar mot cIFN/f. Neutraliserande antikroppar förekommer med både cIFNbeta1b och cIFNb1a. I kliniska prövningar detekterades neutraliserande antikroppar hos 38 % av patienterna som behandlades med cIFNbeta1b. Frekvensen av exacerbationer hos patienter med antikroppar är lika med eller högre än frekvensen av exacerbationer i placebogruppen. Andelen patienter med neutraliserande antikroppar är ungefär densamma hos patienter som behandlades med cIFNb1b i doser på 1,6 MME och 8 MME. Biverkningar hos patienter med antikroppar inträffade med samma frekvens som hos patienter där antikroppar inte detekterades. Hos patienter som genomgår cIFNb-behandling rekommenderas det att genomföra en studie för neutraliserande antikroppar i de fall där behandlingen fortsätter i 1 år och frekventa exacerbationer inträffar eller sjukdomsprogression noteras. Om resultatet av den initiala studien är positivt eller tveksamt rekommenderas en upprepad studie efter 3 månader.

Vid behandling med INFb1a upptäcktes neutraliserande antikroppar hos 14 % av patienterna vid slutet av år 1 och hos 22 % av patienterna vid slutet av år 2 av studien – och endast hos 4 % av patienterna i placebogruppen. Enligt preliminära data minskar även effekten av INFb1a, både kliniskt och enligt MR-data, i de fall där neutraliserande antikroppar upptäcks.

Det har noterats att risken för exacerbationer ökar i början av INFb-behandling, möjligen på grund av induktion av INFy-sekretion. Detta antagande baseras på data som visar en ökning av antalet INFy-sekreterande mononukleära celler i perifert blod, vilket detekteras under de första 2 månaderna efter starten av INFb 1b-behandling. Under de första 3 månaderna av INFb 1a-behandling noteras också en ökning av frekvensen av exacerbationer och uppkomsten av nya fokus på MR. I en klinisk prövning av INFbSh observerades en minskning av frekvensen av exacerbationer endast 2 månader efter starten av behandlingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]