Interferoner och multipel skleros

Preliminära tester av interferoner vid behandling av multipel skleros initierades i början av 1980-talet. Interferoner beskrivs först av Isaacs och Lindemann 1957 som en löslig substans som skyddar celler från en virusinfektion. Senare, fann man att interferoner utövar antiproliferativa och immunmodulerande effekt och kan vara ett effektivt antitumörmedel. Utsöndra typ I interferoner, som inkluderar INFA (15 undertyper) iINFb * (subtyp 1) och typ II-interferoner, som inkluderar Gamla. Dessutom finns det två typer av interferoner - INF-titta och INF-omega. Interferoner av typ I har liknande strukturella och funktionella egenskaper och en gemensam receptor. Typ II-interferoner skiljer sig i struktur och interagerar med en annan receptor. Ändå är de biologiska mekanismerna av deras handlingar liknande. Interferoner binder till cellytreceptorer och aktivera en familj av transkriptions medel kallas STAT-proteiner (Signa1 Transducers och aktivatorer av transkription - signalsändare och aktivatorer av transkription), vilka bildar ett komplex med det DNA-bundna proteinet med vilka translokeras till kärnan och modulerar transkription av den interferon-stimulerande gener - ISG. I och II Interferoner har olika typer av aktiverade proteiner involverade i tyrosinfosforylering av STAT-beroende protein som kan förutbestämma specificiteten hos deras verkan.

Typ I-interferoner. INF och INFB * är glykoproteiner, innefattande 166 aminosyror, 34% av aminosyrasekvensen är densamma. Deras gener är lokaliserade på den 9: e kromosomen. INF framställs övervägande av leukocyter, och INFB * är fibroblaster. Vissa celler producerar dock båda typerna av interferon. Interferonproduktion induceras av dubbelkrympad viral DNA, INF och INF. Den antivirala effekten tillhandahålls genom selektiv induktion av vissa enzymer, som utförs genom 2'5'-oligoadenylatet, vilket är en markör för interferonaktivitet. Interferoner av typ I har också en antiproliferativ effekt och främjar celldifferentiering.

Det första viktiga steget i den långsiktiga behandling av multipel skleros gjordes 1993 när den första INFbeta1b icke-cytotoxisk drog som kunde utöva ett betydande inflytande på sjukdomsförloppet och har godkänts för användning vid multipel skleros. Effekt har bevisats i en multicenter fas III-studie visade att behandling med signifikant reducerad exacerbation frekvens, minska varaktigheten av den period första exacerbation och exacerbation svårighetsgrad och omfattningen av hjärnskada av MPT data. Dessutom var det en trend mot en minskning av graden av funktionell defekt hos patienter som behandlades med interferon jämfört med kontrollgruppen. MRI fungerat som en viktig markör för effektiviteten av stöd och visade att behandling med INFb observerade stabiliseringen av den totala volymen av lesioner identifieras på T2-viktade bilder, medan i kontrollgruppen - antalet och volymen av foci ökat.

Andra läkemedel INFb (INFb 1a) har godkänts för användning på patienter med multipel skleros 1996, baserat på resultaten av fas III-studie visade att läkemedlet orsakar en måttlig minskning i den funktionella defekten inom 2 år. Det fanns också en minskning av sjukdomsaktiviteten, uppskattad av antalet gadolinium-motsatta foci på MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b är ett icke-glykosylerat protein producerat av Escherichia co1i innehållande den rekombinanta INFBb-genen. I molekylen INFFet1i på seriens 17: e plats ersätts cystein, vilket säkerställer stabiliteten. Hos patienter med multipel skleros administreras läkemedlet subkutant i en dos av 8 miljoner internationella enheter (MME), eller 0,25 mg, varannan dag. Koncentrationen av läkemedlet i serum efter införandet av 0,25 mg når en topp efter 8-24 timmar och sänks sedan till utgångsläget med 48 timmar. Biologisk aktivitet utvärderas genom mätning INFbeta1b serum beta2-mikroglobulin, neopterin, och aktivitet i perifera mononukleära blodceller 2', 5'-oligoadenylatsyntetas. I friska individer 8MME enda administration av läkemedlet orsakar en ökning av nivåerna av dessa biomarkörer och nådde en topp efter 48-72 timmar. Förblir Nivån stabilt ökade efter en veckas behandling med införandet av läkemedlet genom dagen. Efter en enda injektion når nivån av beta2-mikroglobulin en toppkoncentration på 2 mg / ml och efter 1 veckors behandling förblir den stabilt förhöjd.

Den kliniska effekten av INF-beta 1b vid behandling av multipel skleros demonstrerades i en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med 372 patienter med en remitterande multipel skleroskurs. Medelåldern för patienterna i gruppen var 36 år och sjukdommens genomsnittliga längd var 4 år. I genomsnitt hade patienterna 3,5 exacerbationer under de 2 år som föregick inkludering i studien. Tre grupper bildades - i en patient administrerades läkemedlet i en dos av 8 MME, i en annan - i 1,6 MMU, i den tredje placeboen användes. Efter 2 års behandling var det genomsnittliga antalet exacerbationer per år signifikant högre i gruppen där patienter injicerades med en högre dos interferon - jämfört med kontrollgruppen. Hos patienter som behandlats med den lägre dosen av läkemedlet, markerade mellanresultat (det genomsnittliga antalet exacerbationer per år var 1,27 i kontrollgruppen, på bakgrunden av 1,6 MME- 1,17, på bakgrund av MME 8-0,84). Hos patienter som injicerade 8 MME var det en tvåfaldig minskning av frekvensen av måttliga och allvarliga exacerbationer. En större andel patienter som injicerade en högre dos hade inga exacerbationer på 2 år, 36 (8 MME) respektive 18 (placebo). MR-data bekräftade även läkemedlets effektivitet. MR utfördes årligen för alla patienter och i en undergrupp av 52 patienter - var 6: e vecka i 1 år. I båda fallen uppvisade en grupp som injicerade en högre dos interferon en statistiskt signifikant minskning av sjukdomsaktiviteten, uttryckt i en minskning av antalet nya foci och den totala volymen foci. Trots dessa data förändrade svårighetsgraden av funktionell defekt, mätt med EDSS, inte signifikant under de tre åren, vare sig i de grupper som injicerade interferon eller i kontrollgruppen. Ändå var det en tendens till en minskning av den funktionella defekten i gruppen där högdosinterferon användes. Studien var således otillräcklig för att avslöja en måttlig effekt på villkoret av funktionell defekt.

På grund av biverkningarna kom 16 personer från studien, 10 av dem från gruppen där interferon användes i hög dos och 5 från gruppen, där lågdosinterferon användes. Anledningen till tillbakadragande från studien var förändringar i leverfunktionsparametrar, smärta på injektionsstället, trötthet, hjärtrytmrubbningar, allergiska reaktioner, illamående, huvudvärk, influensaliknande symtom, sjukdomskänsla, förvirring. Bland de patienter som behandlades med INFBeta1b noterades också en självmord och fyra självmordsförsök. I allmänhet är de biverkningar var vanligare i den grupp där läkemedlet appliceras i hög dos: reaktioner vid injektionsstället observerades i 69% av fallen, feber - 58%, myalgi - i 41% av fallen. Dessa biverkningar tenderade att försvagas efter 3 månaders behandling och nådde den frekvens som observerades i kontrollgruppen efter 1 år.

Baserat på resultaten från denna studie, godkändes INFBeta1b för användning hos patienter med en remittent form av multipel skleros, vilket behöll förmågan att röra sig självständigt. En femårig observation av den ursprungliga kohort av patienter visade att även om reduktion av återfallsfrekvensen kvarstår, förlorar den statistisk signifikans under det tredje året. Det noterades att patienter som drog sig tillbaka från studien av alla grupper hade en högre frekvens av exacerbationer och en mer uttalad progression av sjukdomen enligt MR-data än de som avslutade studien. I flera studier utvärderades läkemedlets effektivitet i sekundärt progressiv multipelskleros. I en av dem fanns en minskning takt progression, både i kliniska data och MRI data i andra - INFbeta1b minskade frekvensen av exacerbationer och förbättra MRI parametrar) men hade ingen statistiskt signifikant effekt på hastigheten för ackumulering av den funktionella defekten.

Biverkningar av INFBET1b

• Neutropeni 18%
• Menstruationscykel störningar 17%
• Leukopeni 16%
• En sjukdom på 15%
• Palpitation 8%
• Andnöd 8%
• Nekros på injektionsstället 2%
• Reaktioner på injektionsstället 85%
• Komplex av influensaliknande symtom på 76%
• Feber 59%
• Asteni 49%
• Chilliness 46%
• Myalgi 44%
• Svettning 23%

Ett antal studier har försökt att belysa verkningsmekanismen för INFBb vid multipel skleros. Det noteras att det inhiberar utsöndringen av gelatinas genom aktiverade T-lymfocyter in vitro, inhiberar migrering genom ett artificiellt basalmembran. Andra studier avslöjade att under påverkan INFb inträffar reduktion i koncentrationen av adhesionsmolekyler, ökad utsöndring av IL-10, hämning av T-cellsaktivering, sänka TNF-nivån och stimulering av IL-6 produktion.

Interferoi-beta1. INFB la är ett glykosylerat rekombinant interferon med en fullständig aminosyrasekvens framställd av ovarieceller från kinesisk hamster. Läkemedlet administreras intramuskulärt i en dos av 6 MMU1 en gång i veckan. En enda injektion av denna dos till friska individer ökar nivån av beta2-mikroglobulin i serum, som toppar vid 48 timmar och förblir förhöjt, om än på lägre nivå, i 4 dagar. Denna dos valdes för studien, eftersom den inducerade biologiska markörer. Biverkningar kunde korrigeras med acetaminofen (paracetamol), vilket gjorde det möjligt att bevara den blinda naturen hos experimentet.

I en klinisk prövning, utvärderade effekten och INFb1a dess förmåga att bromsa progressionen av den neurologiska defekt, som de viktigaste utfalls index som används tid, under vilken det finns en minskning i EDSS utvärdering av en punkt, och frekvensen av exacerbationer. Studien visade att vid slutet av den 2: a behandlingsåret 34,9% av patienterna i den grupp där placebo applicerades, och 21,4% av patienterna i gruppen behandlad med testpreparaten har nått slutpunkten (p = 0,02). Frekvensen av exacerbationer minskades signifikant med 30% hos patienter som slutförde den 2-åriga studien och endast 18% hos alla patienter. Mäta antalet och volymen av lesioner kontraste gadolinium, men inte den totala skadan på T2-viktade bilder visade en signifikant minskning av dessa parametrar hos patienter som behandlas INFb1a. Biverkningar liknade dem som observerades med INFBet1b och inkluderade huvudvärk, influensaliknande symtom, muskelsmärta, feber, asteni och frossa.

Baserat på dessa resultat godkändes INF 1b för användning hos patienter med remitterande form av multipel skleros. I efterföljande studier var det en viss positiv effekt av läkemedlet och med den sekundärt progressiva formen av multipel skleros var det emellertid mindre säker än i remitteringsformen. Det har nyligen visat att INFb1a bromsar utvecklingen av kliniskt definitiv multipel skleros i patienter med en enda episod demieliniziruyushego sjukdom som kännetecknas av optikusneurit, myelit eller stam-cerebellära symtom.

Andra interferoner. Även om INF testades hos patienter med remittent såväl som hos patienter med en sekundärt progressiv form av multipel skleros, är det inte tillåtet att användas i MS i USA. Resultaten av en liten studie indikerar en signifikant minskning av frekvensen av exacerbationer och en minskning av sjukdomsprogressionen, beräknad från MRI-data.

INFT skiljer sig från typ I-interferoner genom att dess utsöndring inte induceras så intensivt av virus eller dubbelkrympad DNA. Det är mindre giftigt, och dess syntes är längre. Det identifierades först som en hormonell markör för graviditet hos idisslare djur, som ett får eller en ko. INFT har immunmodulerande aktivitet, som typ I-interferoner, och blockerar utvecklingen av EAE inducerad genom superantigenisk aktivering.

Behandlingen av patienter med interferoner. Indikationer för användning av INFBb med multipel skleros formuleras baserat på utformningen av kliniska prövningar. INFBb 1b rekommenderas sålunda för användning hos patienter med återfallande multipel skleros, som behöll förmågan att röra sig oberoende, för att minska frekvensen av kliniska exacerbationer. INFB 1a rekommenderas för behandling av patienter med remittent form av multipel skleros för att sakta ner utvecklingen av en funktionell defekt och minska frekvensen av kliniska exacerbationer. Inget av drogerna är officiellt godkänt för användning i sekundärt progressiv eller primär progressiv multipelskleros. Även om dessa läkemedel skiljer sig åt i frekvens och svårighetsgrad av biverkningar, doser och administreringsmetoder, finns det ingen överenskommelse om vilka fall denna eller ett annat läkemedel bör föredras.

1994 anordnades en panel av experter för att bestämma om det var tillrådligt att administrera IFNbb 1b till patienter med svårare sjukdom eller med andra former av sjukdomen än de som ingår i studien. Gruppen drog slutsatsen att INFBb 1b kan vara användbar vid remittering av multipel skleros, när patientens ålder överstiger 50 år eller har förlorat förmågan att röra sig självständigt om de upplever frekventa exacerbationer. Gruppen drog också slutsatsen att behandling med interferon hos patienter med gradvis återkommande förlopp också kan vara effektiv. Det noteras att samma kriterier som i studien kan användas som kriterier för upphörande av behandling av INFBb 1b.

Biverkningar. Biverkningarna av interferoner är dosberoende och tenderar att försvaga med fortsatt behandling. Dessa inkluderar reaktioner på injektionsstället, influensaliknande symtom, affektiva störningar, minskning av antalet blodkroppar, en ökning av nivåerna av leverenzymer. Gradvis dosökning, utbildning av patienter eller vårdgivare, korrekt injektionsteknik, mer frekvent övervakning av patienter i början av behandlingen bidrar till framgångsrik behandling med interferoner. Reaktioner på injektionsstället orsakar ofta speciell oro för patienterna. De sträcker sig från mild erytem till hudnekros. Vid en biopsi i en introduktionsplats avslöjas leukoclastiska infiltrationer och tromboser av kärl. Uppvärmningen av lösningen och den långsammare injektionshastigheten minskar det associerade obehaget. Influensaliknande symtom kan minskas genom acetaminofen (paracetamol), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller pentoxifyllin och läkemedelsadministrering under den period då patienten är mindre aktiva (till exempel, vid sänggåendet). Enkel depression kan korrigeras med hjälp av farmakologiska medel. Läkaren ska dock vara på hans vakt mot en bestående eller allvarlig form av depression eller känslomässig labilitet. Kortsiktiga medicinska semestervilja hjälper till att bestämma interferons bidrag till utvecklingen av affektiva störningar. Om intolerans mot något av drogerna kan patientens INFF överföras till ett annat läkemedel.

Expertgruppen föreslog att interferon 1b kan vara användbar hos patienter som flyttar med eller har förlorat sin förmåga att röra sig, och även hos patienter med en gradvis återfallskurs och över 50 år.

För att minska sannolikheten för biverkningar som rekommenderas i de första 2-4 veckorna av behandling administrerades vid halv dos av medicin att beteckna antipyretisk / analgetiska (acetaminofen, aspirin eller något annat icke-steroidalt antiinflammatoriskt medel) under 4 h före injektion, i ögonblicket för injektionen och 4 timmar efter injektion, injicera läkemedlet på kvällen. Patienterna ska läras rätt injektionsmetod.

Möjligt tillfälligt avlägsnande av läkemedlet vid lungan ökande transaminasaktivitet före dess återgång till den ursprungliga nivån, och sedan återuppta behandling med fjärdedel av den totala dosen, och därefter öka dosen beroende på tolerans. Med en bestående och hög ökning av transaminasnivåerna (10 och fler gånger högre än normalt) är det nödvändigt att avbryta drogen.

Patienter som är permanent på behandling i 1 år med ökade exacerbationer eller annan försämring av tillståndet har visats studera neutraliserande antikroppar (testkitet är tillgängligt från Velekh-laboratoriet). Två positiva resultat med ett intervall på 3 månader indikerar produktionen av neutraliserande antikroppar.

En lättare grad av depression kan korrigeras med antidepressiva medel och psykoterapi. Selektiva serotoninåterupptagshämmare kan ha en fördel, eftersom de är mindre benägna att orsaka trötthet.

Med en mild reaktion på injektionsstället kan behandlingen fortsättas. Med jämna mellanrum bör en kvalificerad sjukvårdspersonal kontrollera injektionernas korrekthet. Nekros av huden på injektionsstället eller andra uttryckta reaktioner på injektionsstället (t.ex. Fasciit) kräver en tillfällig eller fullständig avbrytning av läkemedlet.

Neutraliserande antikroppar av cINF / f. Neutraliserande antikroppar uppträder vid administrering av både INFBeta1b och INFP1a. I kliniska prövningar detekterades neutraliserande antikroppar hos 38% av patienterna behandlade med INFBeta1b. Frekvensen av exacerbationer hos patienter med antikroppar är lika med eller större än frekvensen av exacerbationer i gruppen behandlad med placebo. Andelen patienter med neutraliserande antikroppar är ungefär desamma hos patienter behandlade med INFBb 1b vid doser på 1,6 MU och 8 MME. Biverkningar hos patienter med antikroppar uppkom med frekvensen att patienter med antikroppar inte detekterades. Hos patienter som behandlas med INFB rekommenderas det att utföra en studie för neutraliserande antikroppar i de fall det varar 1 år, med frekvent exacerbation eller progression av sjukdomen. Om resultatet av den inledande studien var positiv eller tveksam, rekommenderas en uppföljningsstudie efter 3 månader.

Vid behandling INFb1a neutraliserande antikroppar detekterades i 14% av patienterna i slutet av ett år och 22% av patienterna i slutet av det andra året av studien - och endast 4% av patienterna i gruppen som behandlades med placebo. Enligt preliminära data, när neutraliserande antikroppar detekteras, reduceras även effektiviteten av INFB1a i både klinisk och MR-data.

Det noterades att risken för exacerbationer ökar vid början av behandlingen av INFBb, möjligen på grund av induktionen av sekretion av INF. Detta antagande är baserat på data som visar en ökning i antalet INF-utsöndrande mononukleära celler i det perifera blodet som detekteras under de första 2 månaderna efter initiering av behandling av INFBb 1b. Under de första tre månaderna visar behandlingen av INF 1a också en ökning av frekvensen av exacerbationer och utseendet av nya foci på MR. I den kliniska prövningen av INFIb observerades en minskning av frekvensen av exacerbationer endast 2 månader efter starten av behandlingen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]