Inflammatorisk tarmsjukdom hos vuxna

Inflammatoriska tarmsjukdomar, inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit, är återkommande sjukdomar med perioder av remission och kännetecknas av kronisk inflammation i olika delar av mag-tarmkanalen, vilket leder till diarré och buksmärtor.

Inflammation är resultatet av ett cellmedierat immunsvar i mag-tarmslemhinnan. Den exakta etiologin är okänd; vissa studier tyder på att normal tarmflora utlöser en immunreaktion hos patienter med en multifaktoriell genetisk predisposition (möjligen nedsatt epitelbarriär och slemhinneimmunförsvar). Inga specifika miljömässiga, kostrelaterade eller infektiösa orsaker har identifierats. Immunreaktionen involverar frisättning av inflammatoriska mediatorer inklusive cytokiner, interleukiner och tumörnekrosfaktor (TNF).

Även om symtomen på Crohns sjukdom och ulcerös kolit är likartade, kan de i de flesta fall skiljas åt. Ungefär 10 % av kolitfallen anses vara ospecifika. Termen "kolit" avser endast inflammatoriska sjukdomar i tjocktarmen (t.ex. ulcerös, granulomatös, ischemisk, strålnings-, infektiös). Termen "spastisk (mukös) kolit" används ibland felaktigt, eftersom den inte syftar på inflammatorisk utan på funktionell tarmsjukdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologi för inflammatoriska tarmsjukdomar

Inflammatorisk tarmsjukdom drabbar människor i alla åldrar men manifesterar sig vanligtvis före 30 års ålder, med en toppincidens mellan 14 och 24 år. Ulcerös kolit kan ha en andra men mindre toppincidens mellan 50 och 70 år; denna senare toppincidens kan dock inkludera vissa fall av ischemisk kolit.

Inflammatorisk tarmsjukdom hos vuxna är vanligast hos personer av nordeuropeisk och anglosaxisk härkomst och flera gånger vanligare hos judar. Incidensen av inflammatorisk tarmsjukdom är lägre i Central- och Sydeuropa och lägre i Sydamerika, Asien och Afrika. Incidensen är dock ökad hos svarta och latinamerikaner som bor i Nordamerika. Båda könen drabbas lika mycket. Hos första generationens släktingar till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom ökar risken att utveckla sjukdomen 4- till 20-faldigt; den absoluta risken att utveckla sjukdomen kan vara större än 7 %. Familjehistoria är mycket högre vid Crohns sjukdom än vid ulcerös kolit.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Vad orsakar inflammatorisk tarmsjukdom hos vuxna?

En specifik genmutation har identifierats som avgör en hög risk att utveckla Crohns sjukdom (men inte ulcerös kolit).

Rökning kan bidra till utveckling eller försämring av Crohns sjukdom, men det minskar risken för ulcerös kolit. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) kan förvärra inflammatorisk tarmsjukdom.

Symtom på inflammatorisk tarmsjukdom

Crohns sjukdom och ulcerös kolit drabbar andra organ än tarmen. De flesta extraintestinala manifestationer är vanligare vid UC och Crohns kolit än vid Crohns sjukdom begränsade till tunntarmen. Extraintestinala symtom vid inflammatorisk tarmsjukdom delas in i tre kategorier:

1. Sjukdomar som vanligtvis uppträder samtidigt (dvs. växande och avtagande) med skov av inflammatorisk tarmsjukdom. Dessa inkluderar perifer artrit, episklerit, aftös stomatit, erythema nodosum och pyoderma gangrenosum. Artriten är vanligtvis migrerande, övergående och involverar stora leder. En eller flera av dessa samtidig förekommande sjukdomar utvecklas hos mer än en tredjedel av patienterna som är inlagda på sjukhus med inflammatorisk tarmsjukdom.
2. Sjukdomar som sannolikt är sekundära till inflammatorisk tarmsjukdom men uppstår oberoende av skov av inflammatorisk tarmsjukdom. De inkluderar ankyloserande spondylit, sakroiliit, uveit och primär skleroserande kolangit. Ankyloserande spondylit är vanligare hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom och HLA-B27-antigenet. De flesta patienter med spinal eller sakroiliak sjukdom har tecken på uveit och vice versa. Primär skleroserande kolangit är en riskfaktor för gallvägscancer, vilket kan uppstå även 20 år efter kolektomi. Leversjukdom (t.ex. fettlever, autoimmun hepatit, perikolangit, cirros) förekommer hos 3% till 5% av patienterna, även om milda avvikelser i leverfunktionstester är vanligare. Vissa av dessa sjukdomar (t.ex. primär skleroserande kolangit) kan föregå inflammatorisk tarmsjukdom och bör, om de diagnostiseras, bedömas för möjligheten av progression av inflammatorisk tarmsjukdom.
3. Sjukdomar som uppstår på grund av destruktiva förändringar i tarmen. De utvecklas huvudsakligen vid svår Crohns sjukdom i tunntarmen. Malabsorption kan uppstå på grund av omfattande resektion av ileum och orsaka brist på vitamin B12 _och mineraler, vilket leder till anemi, hypokalcemi, hypomagnesemi, blodkoagulationsrubbningar, demineralisering av skelettet och, hos barn, tillväxt- och utvecklingsförseningar. Andra sjukdomar inkluderar njursten på grund av överdriven absorption av oxalater, hydroureter och hydronefros på grund av kompression av urinledaren, inflammatorisk tarmsjukdom, kolelitiasis på grund av nedsatt reabsorption av gallsalter i ileum och amyloidos på grund av en långvarig varig-inflammatorisk process.

Alla tre grupperna kan utveckla tromboembolisk sjukdom som ett resultat av olika faktorer.

Behandling av inflammatorisk tarmsjukdom

Flera klasser av läkemedel är effektiva vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Detaljer om deras val och användning diskuteras för varje tillstånd.

5-aminosalicylsyra

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blockerar produktionen av prostaglandiner och leukotriener och har andra gynnsamma effekter på den inflammatoriska kaskaden. Eftersom 5-ASA endast är aktivt intraluminalt och absorberas snabbt i den proximala tunntarmen, måste detta beaktas när man skapar förutsättningar för fördröjd absorption vid oral administrering. Sulfasalazin, originalläkemedlet i denna klass, fördröjer absorptionen av komplexet av 5-ASA med sulfagruppen i sulfapyridin. Komplexet klyvs av bakterieflora i terminala ileum och kolon, vilket frisätter 5-ASA. Sulfagruppen orsakar dock ett flertal biverkningar (t.ex. illamående, dyspepsi, huvudvärk), försämrar folatabsorptionen och orsakar ibland allvarliga biverkningar (t.ex. hemolytisk anemi och agranulocytos och, i sällsynta fall, hepatit eller pneumonit).

En reversibel minskning av spermieantal och motilitet förekommer hos 80 % av männen. När sulfasalazin används bör det tas tillsammans med mat, initialt i en låg dos (t.ex. 0,5 g oralt två gånger dagligen) och gradvis ökas under flera dagar till 1–2 g 2–3 gånger dagligen. Patienter bör dessutom ta 1 mg folat oralt dagligen och få fullständig blodstatus och leverfunktionstester kontrollerade var 6–12:e månad.

Nyare preparat som kombinerar 5-ASA med andra transportörer är också effektiva men har färre biverkningar. Olsalazin (en 5-ASA-dimer) och balsalazin (5-ASA konjugerad till en inaktiv komponent) bryts ner av bakteriellt azoreduktas (liksom sulfasalazin). Dessa preparat aktiveras primärt i tjocktarmen och är mindre effektiva vid proximala tunntarmslesioner. Dosen av olsalazin är 500-1500 mg två gånger dagligen och balsalazin 2,25 g tre gånger dagligen. Olsalazin orsakar ibland diarré, särskilt hos patienter med pankolit. Detta problem minimeras genom att gradvis öka dosen och ta preparatet med mat.

Andra formuleringar av 5-ASA innehåller beläggningar för att fördröja frisättningen av läkemedlet. Asacol (vanlig dos 800-1200 mg 3 gånger dagligen) är 5-ASA belagd med en akrylpolymer vars pH-löslighet fördröjer frisättningen av läkemedlet till distala ileum och kolon. Pentasa (1 g 4 gånger dagligen) är 5-ASA inkapslat i etylcellulosamikrogranulat, och endast 35 % av läkemedlet frisätts i tunntarmen. Sekundär akut interstitiell nefrit på grund av mesalamin är sällsynt; periodisk övervakning av njurfunktionen är önskvärd, eftersom de flesta fall är reversibla om komplikationer upptäcks tidigt.

Vid proktit och lesioner i vänster tjocktarmshalva kan 5-ASA användas i form av suppositorier (500 mg 2-3 gånger per dag) eller i form av lavemang (4 g före sänggåendet eller 2 gånger per dag). Rektal användning av läkemedlet är effektivt vid sjukdomens akuta förlopp och långvarig användning och kan vara lämpligt i kombination med oral administrering av 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoider

Glukokortikoider är indicerade vid akuta fall av de flesta former av inflammatorisk tarmsjukdom om 5-ASA-preparat är otillräckliga, men de är inte avsedda för underhållsbehandling. I svåra fall används intravenöst hydrokortison 300 mg/dag eller metylprednisolon 60-80 mg/dag kontinuerligt via dropp eller i uppdelade doser; i måttliga fall kan oralt prednisolon eller prednisolon 40-60 mg en gång dagligen användas. Behandling av inflammatorisk tarmsjukdom fortsätter tills symtomen försvinner (vanligtvis 7-28 dagar) och dosen minskas gradvis från 5 till 10 mg per vecka till 20 mg en gång dagligen, följt av en minskning från 2,5 till 5 mg per vecka med utnämning av underhållsbehandling med 5-ASA eller immunmodulatorer. Biverkningar av kortvarig glukokortikoidbehandling i höga doser inkluderar hyperglykemi, hypertoni, sömnlöshet, ökad aktivitet och akuta episoder av psykotiska störningar.

Hydrokortisonlavemang eller irrigation kan användas vid proktit och lesioner i vänster flank av tjocktarmen; 100 mg av preparatet i 60 ml isoton lösning administreras som lavemang 1-2 gånger per dag. Denna komposition bör hållas kvar i tarmen så länge som möjligt; instillationer före sänggåendet med patienten liggande på vänster sida med låren uppdragna mot buken förlänger lösningens retentionstid och ökar verkningsområdet. Om den är effektiv bör den dagliga behandlingen förlängas i cirka 2-4 veckor, sedan varannan dag i 1-2 veckor, följt av gradvis utsättning under mer än 1-2 veckor.

Budesonid är en glukokortikoid med hög (>90 %) levermetabolism under den första cykeln; oral administrering kan därför ha signifikanta effekter på mag-tarmsjukdomar men minimal binjuresuppression. Oral budesonid har färre biverkningar än prednison, men det är inte lika effektivt och används vanligtvis i mindre allvarliga fall. Dosen är 9 mg en gång dagligen. Det finns även tillgängligt utanför USA som ett lavemang. Liksom andra glukokortikoider rekommenderas inte budesonid för långvarig användning.

Immunmodulerande läkemedel

Azatioprin och dess metabolit 6-merkaptopurin hämmar T-cellsfunktionen. De är effektiva på lång sikt och kan minska behovet av glukokortikoider och bibehålla remission i många år. Behandling med dessa läkemedel i 1–3 månader är ofta nödvändig för att uppnå en klinisk effekt, så glukokortikoider kan inte avstås i minst 2 månader. Den vanliga dosen av azatioprin är 2,5–3,0 mg/kg oralt en gång dagligen och 6-merkaptopurin 1,5–2,5 mg/kg oralt en gång dagligen, men individuell dosering kan variera beroende på metabolism. Tecken på benmärgssuppression bör övervakas regelbundet genom vita blodkroppar (varannan vecka under den första månaden, sedan var 1–2 månad). Pankreatit eller hög feber förekommer hos cirka 3–5 % av patienterna; någon av dem är en absolut kontraindikation för upprepad användning. Hepatotoxicitet utvecklas mer sällan och kan övervakas med biokemiska blodprover var 6–12:e månad.

Hos vissa patienter som inte svarar på glukokortikoider kan metotrexat 15–25 mg oralt, intramuskulärt eller subkutant ges med framgång, även till patienter som inte har svarat på azatioprin eller 6-merkaptopurin. Illamående, kräkningar och asymptomatiska förändringar i leverfunktionstester är vanliga. Oral folat 1 mg en gång dagligen kan minska några av biverkningarna. Alkoholkonsumtion, fetma och diabetes är riskfaktorer för levertoxicitet. Patienter med dessa riskfaktorer bör genomgå en leverbiopsi efter full dos på 1,5 g.

Ciklosporin, som blockerar lymfocytaktivering, kan vara effektivt hos patienter med svår ulcerös kolit som är refraktär mot glukokortikoider och kräver kolektomi. Dess användning är absolut indicerad hos patienter med Crohns sjukdom och svårbehandlade fistlar eller pyoderma.

Initial dos är 4 mg/kg intravenöst en gång dagligen; om det är effektivt byts patienterna till 6–8 mg/kg oralt en gång dagligen och sedan snabbt till azatioprin eller 6-merkaptopurin. Många biverkningar (t.ex. njurtoxicitet, kramper, opportunistiska infektioner) kontraindicerar långvarig användning (> 6 månader). I allmänhet erbjuds inte patienter ciklosporin om det inte finns anledning att undvika en säkrare behandling än kolektomi. Vid användning av läkemedlet bör blodnivåerna hållas mellan 200–400 ng/ml och det bör övervägas för profylax mot Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii). Takrolimus, ett immunsuppressivt medel som används vid transplantation, är lika effektivt som ciklosporin.

Anticytokinläkemedel

Infliximab, CDP571, CDP870 och adalimumab är anti-TNF-antikroppar. Natalizumab är en antikropp mot leukocytadhesionsmolekyler. Dessa medel kan vara effektiva vid Crohns sjukdom, men deras effektivitet vid UC är okänd.

Infliximab administreras som en separat intravenös infusion med en dos på 5 mg/kg under 2 timmar. Vissa läkare inleder behandling med samtidigt 6-merkaptopurin, och använder infliximab som underhållsläkemedel tills det initiala läkemedlet har uppnått maximal effekt. En gradvis nedtrappning av glukokortikoiddosen kan påbörjas efter 2 veckor. Vid behov kan infliximab upprepas var 8:e vecka. Biverkningar inkluderar fördröjda överkänslighetsreaktioner, huvudvärk och illamående. Flera patienter har dött av sepsis efter att ha använt infliximab, så generaliserad bakteriell infektion är en kontraindikation för läkemedlet. Dessutom har reaktivering av tuberkulos rapporterats vid användning av detta läkemedel; därför bör ett tuberkulintest med PPD och lungröntgen utföras innan läkemedlet påbörjas.

Talidomid minskar produktionen av aTNF och interleukin 12 och hämmar i viss mån angiogenes. Läkemedlet kan vara effektivt vid Crohns sjukdom, men teratogenicitet och andra biverkningar (t.ex. utslag, hypertoni, neurotoxicitet) begränsar dess användning till forskningsstudier. Effekten av andra anticytokiner, antiintegrinantikroppar och tillväxtfaktorer studeras.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotika och probiotika

Antibiotika är effektiva vid Crohns sjukdom, men deras användning är begränsad vid ulcerös kolit. Metronidazol 500–750 mg oralt 3 gånger dagligen i 4–8 veckor lindrar måttlig sjukdom och är ganska effektivt vid utveckling av fistlar. Biverkningar (särskilt neurotoxicitet) kan dock förhindra en fullständig behandling. Ciprofloxacin 500–750 mg oralt 2 gånger dagligen verkar vara mindre toxiskt. Vissa experter rekommenderar kombinerad användning av metronidazol och ciprofloxacin.

Olika icke-patogena mikroorganismer (t.ex. kommensala Escherichia coli, Lactobacillus-arter, Saccharomyces) används dagligen som probiotika och kan vara effektiva för att förebygga pouchitissyndrom, men deras andra roller i behandlingen måste vara tydligt definierade.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Ersättningsterapi

De flesta patienter och deras familjer är oroliga över kosten och stressens inverkan. Även om det finns enstaka rapporter om klinisk nytta av vissa dieter, inklusive en med kraftig kolhydratrestriktion, har kontrollerade studier inte visat någon effektivitet. Att undvika stressöverbelastning kan vara effektivt.