Hur behandlas akut myeloblastisk leukemi?

Allmän strategi för behandling av akut myeloisk leukemi

Inom modern hematologi måste leukemibehandling, inklusive akut myeloblastisk leukemi, utföras på specialiserade sjukhus enligt strikta program. Programmet (protokollet) innehåller en lista över studier som krävs för diagnostik och ett strikt schema för deras genomförande. Efter avslutad diagnostik får patienten den behandling som föreskrivs i detta protokoll, med strikt efterlevnad av tidpunkten och ordningen för behandlingselementen. För närvarande finns det flera ledande forskargrupper i världen som analyserar diagnos och behandling av akut myeloblastisk leukemi hos barn i multicenterstudier. Dessa är de amerikanska forskargrupperna CCG (Children's Cancer Group) och POG (Pediatric Oncology Group), den engelska gruppen MRC (Medical Research Council), den tyska gruppen BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), den japanska CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), den franska LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), den italienska AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) och andra. Resultaten av deras forskning är de viktigaste källorna till modern kunskap om diagnos, prognos och behandling av akut myeloisk leukemi hos barn.

Huvudmålet med behandlingen är utrotning av den leukemiska klonen med efterföljande återställande av normal hematopoes.

Det första steget är induktion av remission. För prognosen är det viktigt att utvärdera känsligheten för behandlingen efter induktionskuren. Den slutliga bedömningen, enligt de flesta protokoll, utförs efter två behandlingskurer.

Postremissionsterapi bör bestå av minst tre block. Detta kan vara enbart kemoterapi eller kemoterapi följt av autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Vissa terapeutiska regimer inkluderar underhållsbehandling. En viktig del är förebyggande och behandling av CNS-lesioner genom intratekal administrering av cytostatika, systemisk högdosbehandling och ibland kranial bestrålning. Det huvudsakliga läkemedlet för intratekal behandling vid akut myeloisk leukemi är cytosinarabinosid; vissa protokoll använder dessutom prednisolon och metotrexat.

Modern behandling av akut myeloisk leukemi bör vara differentierad, dvs. olika i intensitet (och därmed i toxicitet) beroende på riskgruppen. Dessutom bör behandlingen vara så specifik som möjligt.

Induktionsbehandling

Cytotoxisk behandling av akut myeloisk leukemi orsakar övergående men svår myelosuppression med hög risk för infektioner och hemorragiska komplikationer. Spektrumet av cytostatika som är effektiva mot akut myeloisk leukemi är ganska litet. Basläkemedel är cytosinarabinosid, antracykliner (daunorubicin, mitoxantron, idarubicin), etoposid, tioguanin.

Klassiskt sett utförs induktion av remission av akut myeloisk leukemi med en sju dagar lång behandling. Under alla 7 dagar får patienten cytosin-arabinosid i en dos av 100-200 mg/(m² ^x dag), vilket kombineras med daunorubicin i en dos av 45-60 mg/(m² ^x dag) i tre dagar. De flesta protokoll är baserade på detta klassiska "7 + 3"-schema, till vilket tioguanin, etoposid eller andra läkemedel kan läggas till. Vid användning av sådana terapeutiska scheman uppnås remission hos 90 % av patienterna.

Åren 1989-1993 genomförde CCG en studie av 589 barn med akut myeloisk leukemi. Studien visade fördelarna med induktion i den intensiva tidsbehandlingen. Kärnan i denna behandling är att patienterna får induktionsbehandling bestående av två identiska 4-dagarskurer med ett intervall på 6 dagar. Varje behandlingskur inkluderar cytosinarabinosid, daunorubicin, etoposid och tioguanin. Behovet av att upprepa behandlingskuren strikt med ett fast intervall, oavsett hematopoiesindex, beror på att leukemiceller som befann sig utanför den mitotiska fasen under den första kuren kommer att gå in i den när den andra kuren börjar och kommer att exponeras för den cytotoxiska effekten av kemoterapiläkemedel. Fördelen med intensiv tidsbehandling är en tillförlitlig ökning av EFSc med 27 % hos patienter som fick samma behandling i standardbehandlingen, till 42 %. CCG har nu publicerat data från en pilotstudie av intensiv tidsbehandling med idarubicin, som visar fördelarna med detta läkemedel vid induktionsbehandling hos barn.

MRC-gruppen i AML-9-studien (1986) visade fördelarna med förlängd induktionsbehandling (5-dagars induktion med daunorubicin, cytosinarabinosid och tioguanin jämfördes med 10-dagars induktion). Trots en högre dödsfrekvens på grund av toxicitet (21 mot 16 %) var andelen att uppnå remission högre i gruppen som fick förlängd behandling. Nästa studie av denna grupp - AML-10 - inkluderade 341 barn. Induktionsbehandling i AML-10 baserades på standarddoser av cytosinarabinosid och daunorubicin med tillägg av ett T-läkemedel - etoposid eller tioguanin, beroende på randomiseringsgruppen. Induktionen i AML-12 (529 barn inkluderades i studien) bestod av ADE-regimen (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid), och i den andra randomiseringsgruppen AME-regimen (cytosinarabinosid + mitoxantron + etoposid). Remissionen i båda studierna var 92 %, dödsfallet vid induktion och resistent akut myeloisk leukemi var 4 % vardera. Remissionsgraden i båda grupperna av AML-12-protokollet (ADE och AME) var praktiskt taget identisk – 90 och 92 %. I början av 1990-talet ökade DFS vid akut myeloisk leukemi från 30 till 50 %; sedan 1995 (AML-12-protokollet) har denna siffra varit 66 %.

Induktion enligt LAME-studiegruppens protokoll består av standarddoser av cytosinarabinosid och mitoxantron (total dos 60 mg/m2 ⁾, remission uppnåddes hos 90 % av patienterna.

I Ryssland är BFM-gruppprotokollen de mest kända. Fram till 1993 bestod induktionsbehandlingen av en ADE-kur (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid). Enligt AML-BFM-93-protokollet (studien inkluderar 471 barn) var induktionsbehandlingen i en randomiseringsgrupp densamma - ADE, i den andra gruppen bestod den av cytosinarabinosid, etoposid och idarubicin. Nivån för uppnådd remission bland alla patienter var 82,2 %. Det visades att introduktionen av idarubicin signifikant ökade minskningen av blaster hos patienterna vid den 15:e dagen från starten av induktionsbehandlingen, men detta påverkade inte frekvensen för uppnådd remission och DFS, vilka var likartade i dessa grupper.

Postinduktionsbehandling

De flesta protokoll för postremissionsbehandling innefattar två eller flera kurer med cytostatika. Som regel baseras minst en kur med polykemoterapi på höga doser cytosinarabinosid (1–3 g/m2 ^vid en administrering). Ytterligare läkemedel är etoposid och/eller antracykliner (idarubicin eller mitoxantron).

De mest framgångsrika protokollen inkluderar tre kemoterapiblock efter remission, av vilka några administreras i en intensiv tidsbegränsad regim och/eller med höga doser cytosinarabinosid.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Modern behandling för akut myeloblastisk leukemi innefattar hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för vissa patientkategorier. Det finns två fundamentalt olika typer av transplantation - allogen och autolog.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är en effektiv men mycket toxisk metod för antileukemisk behandling. Den antileukemiska effekten av allo-HSCT uppnås genom konditionering med ablativ kemoterapi och den immunologiska effekten av "graft versus leukemi" - motsatsen till "graft versus host"-syndromet. Sedan 1990 har förbättringar i behandlingsresultaten noterats hos barn som fick standardremissionsinduktion baserad på användning av cytosinarabinosid och antracykliner, konsolideringsbehandling och, i närvaro av en besläktad HLA-identisk donator, allogen HSCT. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är den mest effektiva metoden för att förebygga återfall, men under den första remissionen av akut myeloisk leukemi är den endast indicerad för högriskpatienter.

Jämfört med allogen transplantation är rollen av autolog transplantation för att förebygga återfall inte så uppenbar.

Terapi för akut promyelocytisk leukemi

Alternativ M är, enligt EAB, en speciell typ av akut myeloisk leukemi. Den är registrerad i alla regioner i världen, men i vissa är den betydligt vanligare. Bland alla fall av akut myeloblastisk leukemi i USA och Europa står akut promyelocytisk leukemi för 10–15 %, medan i Kina – ungefär en tredjedel, och bland den latinamerikanska befolkningen – upp till 46 %. Den huvudsakliga länken i patogenesen och det diagnostiska tecknet för akut promyelocytisk leukemi är translokationen t (15; 17) (q22; ql2) med bildandet av den chimära genen PML-RARa. I den kliniska bilden är koagulopati ledande (DIC och hyperfibrinolys är lika sannolika), vilket kan förvärras mot bakgrund av kemoterapi och bilda en hög dödlighet från hemorragiskt syndrom i början av behandlingen (20 %). Ogynnsamma prognostiska faktorer inkluderar initial leukocytos (antalet leukocyter överstiger 10x10 ⁹ /l) och uttryck av CD56 på leukemiska promyelocyter.

Under de senaste 20 åren har prognosen för patienter med akut promyelocytisk leukemi förändrats från "mycket sannolikt dödlig" till "mycket sannolik återhämtning". Det största bidraget till dessa förändringar gjordes genom införandet av all-trans-retinsyra (ATRA) i behandlingen. ATRA är ett patognomoniskt differentierande medel som hämmar PML-RARa-transkription, avbryter leukemogenesvägen och initierar mognaden av atypiska promyelocyter till granulocyter in vivo och in vitro. Användningen av ATRA vid induktion möjliggör remission hos 80-90% av patienterna med de novo akut promyelocytisk leukemi. ATRA eliminerar manifestationerna av koagulopati och orsakar inte hematopoetisk aplasi, vilket minskar sannolikheten för blödning och sepsis i den tidiga behandlingsperioden. Standarddosen av ATRA är 45 mg/(m² ^x dag). Möjligheten att minska läkemedlets dos utan att ändra effekten har visats.

De flesta patienter uppnår remission med ATRA-monoterapi, men utan ytterligare behandling återfaller sjukdomen nästan alltid inom de första sex månaderna. Den bästa strategin är att kombinera ATRA med induktionskemoterapi. Induktion med all-trans retinsyra i kombination med antracykliner, flera kurer av antracyklinbaserad konsolidering och lågdos underhållsbehandling med eller utan ATRA har visat sig ge 75–85 % EFS vid 5 år hos vuxna. Användning av ATRA vid induktion samtidigt med kemoterapi ger högre återfallsfri överlevnad än sekventiell användning av läkemedel. Användning av underhållsbehandling minskar också sannolikheten för återfall, och att öka dosen av antracykliner vid induktionsbehandling och ATRA vid konsolidering kan förbättra behandlingsresultaten för högriskpatienter.

Resultaten av studier om effektiviteten av behandling av akut promyelocytisk leukemi hos barn har ännu inte publicerats, men sjukdomens natur och behandlingsprinciperna är desamma i alla åldersgrupper.

Vad är prognosen för akut myeloisk leukemi?

Den nuvarande förståelsen av prognosen för akut myeloisk leukemi är följande: i gruppen med "god prognos" är sannolikheten för 5-årsöverlevnad 70 % eller mer, sannolikheten för återfall är mindre än 25 %; i gruppen med "mellanprognos" är överlevnaden 40–50 %, återfall inträffar hos 50 % av patienterna; kategorin "dålig prognos" kännetecknas av en hög sannolikhet för återfall (mer än 70 %) och en låg sannolikhet för 5-årsöverlevnad - mindre än 25 %.