Hemostas

Hemostassystemet (hemostas) är en uppsättning funktionella, morfologiska och biokemiska mekanismer som säkerställer upprätthållandet av blodets flytande tillstånd, förebyggande och stopp av blödning, samt blodkärlens integritet.

I en hel organism, i avsaknad av patologiska effekter, är blodets flytande tillstånd en konsekvens av balansen mellan faktorer som bestämmer processerna.

Koagulation och förhindrande av deras utveckling. Brott mot en sådan balans kan orsakas av många faktorer, men oavsett etiologiska orsaker sker trombbildning i kroppen enligt enhetliga lagar med inkludering av vissa cellulära element, enzymer och substrat i processen.

Vid blodkoagulation skiljer man mellan två länkar: cellulär (vaskulär-trombocyt) och plasma- (koagulation) hemostas.

• Cellulär hemostas förstås som celladhesion (dvs. interaktionen mellan celler och en främmande yta, inklusive celler av en annan typ), aggregering (limning av samma blodkroppar tillsammans), samt frisättning av ämnen från bildade element som aktiverar plasmahemostas.
• Plasmahemostas (koagulationshemostas) är en kaskad av reaktioner som involverar blodkoagulationsfaktorer, som slutar med fibrinbildning. Det resulterande fibrinet förstörs ytterligare av plasmin (fibrinolys).

Det är viktigt att notera att uppdelningen av hemostatiska reaktioner i cellulär och plasma är villkorad, men den är giltig i in vitro-systemet och förenklar avsevärt valet av adekvata metoder och tolkningen av resultaten av laboratoriediagnostik av hemostaspatologi. I kroppen är dessa två länkar i blodkoagulationssystemet nära besläktade och kan inte fungera separat.

Kärlväggen spelar en mycket viktig roll i implementeringen av hemostasreaktioner. Endotelceller i blodkärl kan syntetisera och/eller uttrycka olika biologiskt aktiva substanser på sin yta som modulerar trombbildning. Dessa inkluderar von Willebrands faktor, endotelial avslappnande faktor (kväveoxid), prostacyklin, trombomodulin, endotelin, vävnadstypplasminogenaktivator, vävnadstypplasminogenaktivatorhämmare, vävnadsfaktor (tromboplastin), vävnadsfaktorsignalvägshämmare och några andra. Dessutom bär endotelcellmembran receptorer som, under vissa förhållanden, medierar bindning till molekylära ligander och celler som cirkulerar fritt i blodomloppet.

I avsaknad av skada har endotelcellerna som bekläder kärlet trombosresistenta egenskaper, vilket hjälper till att bibehålla blodets flytande tillstånd. Endotelets trombosresistenta tillstånd säkerställs av:

• kontakttröghet hos den inre (mot kärlets lumen) ytan av dessa celler;
• syntes av en kraftfull hämmare av trombocytaggregation - prostacyklin;
• närvaron av trombomodulin på endotelcellmembranet, vilket binder trombin; i detta fall förlorar den senare förmågan att orsaka blodkoagulering, men behåller den aktiverande effekten på systemet av två viktigaste fysiologiska antikoagulantia - proteinerna C och S;
• högt innehåll av mukopolysackarider på blodkärlens inre yta och fixering av heparin-antitrombin III (ATIII)-komplexet på endotelet;
• förmågan att utsöndra och syntetisera vävnadsplasminogenaktivator, vilket säkerställer fibrinolys;
• förmågan att stimulera fibrinolys genom protein C- och S-systemet.

Brott mot kärlväggens integritet och/eller förändringar i endotelcellernas funktionella egenskaper kan bidra till utvecklingen av protrombotiska reaktioner - endotelets antitrombotiska potential omvandlas till trombogen. Orsakerna som leder till kärlskada är mycket varierande och inkluderar både exogena (mekanisk skada, joniserande strålning, hyper- och hypotermi, toxiska ämnen, inklusive läkemedel, etc.) och endogena faktorer. De senare inkluderar biologiskt aktiva substanser (trombin, cykliska nukleotider, ett antal cytokiner, etc.), som under vissa förhållanden kan uppvisa membranaggressiva egenskaper. En sådan mekanism för kärlväggsskada är karakteristisk för många sjukdomar som åtföljs av en tendens till trombbildning.

Alla cellulära element i blodet deltar i trombogenes, men för blodplättar (till skillnad från erytrocyter och leukocyter) är prokoaguleringsfunktionen den viktigaste. Blodplättar fungerar inte bara som huvudaktörer i trombbildningsprocessen, utan har också en betydande effekt på andra länkar i hemokoagulationen, genom att tillhandahålla aktiverade fosfolipidytor som är nödvändiga för implementeringen av plasmahemostasprocesser, frisätta ett antal koagulationsfaktorer i blodet, modulera fibrinolys och störa hemodynamiska konstanter både genom övergående vasokonstriktion orsakad av genereringen av tromboxan A2 _och genom bildandet och frisättningen av mitogena faktorer som främjar hyperplasi av kärlväggen. När trombogenes initieras sker trombocytaktivering (dvs. aktivering av blodplättglykoproteiner och fosfolipaser, fosfolipidmetabolism, bildning av sekundära budbärare, proteinfosforylering, arakidonsyrametabolism, aktin- och myosininteraktion, Na ⁺ /H ⁺ -utbyte, uttryck av fibrinogenreceptorer och omfördelning av kalciumjoner) och induktion av deras adhesionsprocesser, frisättnings- och aggregeringsreaktioner; Adhesion föregår frisättning och aggregeringsreaktion av trombocyter och är det första steget i den hemostatiska processen.

När endotelväggen skadas kommer de subendoteliala komponenterna i kärlväggen (fibrillärt och icke-fibrillärt kollagen, elastin, proteoglykaner, etc.) i kontakt med blodet och bildar en yta för bindning av von Willebrands faktor, som inte bara stabiliserar faktor VIII i plasman, utan också spelar en nyckelroll i processen för trombocytadhesion, genom att länka subendoteliala strukturer med cellreceptorer.

Trombocytadhesion till den trombogena ytan åtföljs av deras spridning. Denna process är nödvändig för en mer fullständig interaktion mellan trombocytreceptorer och fixerade ligander, vilket bidrar till ytterligare progression av trombbildning, eftersom det å ena sidan ger en starkare koppling mellan vidhäftade celler och kärlväggen, och å andra sidan kan immobiliserat fibrinogen och von Willebrand-faktor fungera som trombocytagonister, vilket bidrar till ytterligare aktivering av dessa celler.

Förutom att interagera med en främmande (inklusive skadad vaskulär) yta kan trombocyter vidhäfta till varandra, dvs. aggregera. Trombocytaggregation orsakas av ämnen av olika slag, såsom trombin, kollagen, ADP, arakidonsyra, tromboxan A2 _, prostaglandiner G2 _och H2 _, serotonin, adrenalin, trombocytaktiverande faktor och andra. Exogena ämnen (som saknas i kroppen), såsom latex, kan också fungera som proaggregerande ämnen.

Både trombocytadhesion och aggregation kan leda till utveckling av en frisättningsreaktion - en specifik Ca2 ⁺ -beroende sekretorisk process där trombocyter frisätter ett antal ämnen till det extracellulära utrymmet. Frisättningsreaktionen induceras av ADP, adrenalin, subendotelial bindväv och trombin. Initialt frisätts innehållet i täta granuler: ADP, serotonin, Ca2 ⁺; mer intensiv stimulering av trombocyter är nödvändig för frisättning av innehållet i α-granuler (trombocytfaktor 4, β-tromboglobulin, trombocyttillväxtfaktor, von Willebrand-faktor, fibrinogen och fibronektin). Liposomala granuler innehållande syrahydrolaser frisätts endast i närvaro av kollagen eller trombin. Det bör noteras att de faktorer som frisätts från trombocyter bidrar till stängning av kärlväggsdefekten och utveckling av en hemostatisk propp, men vid tillräckligt uttalad kärlskada bildar ytterligare aktivering av trombocyter och deras vidhäftning till det skadade området på kärlytan grunden för utvecklingen av en utbredd trombotisk process med efterföljande kärlocklusion.

I vilket fall som helst är resultatet av endotelcellsskada att den vaskulära intiman förvärvar prokoagulerande egenskaper, vilket åtföljs av syntes och uttryck av vävnadsfaktor (tromboplastin), den huvudsakliga initiatorn av blodkoagulationsprocessen. Tromboplastin i sig har ingen enzymatisk aktivitet, men kan fungera som en kofaktor för aktiverad faktor VII. Tromboplastin/faktor VII-komplexet kan aktivera både faktor X och faktor XI, vilket orsakar generering av trombin, vilket i sin tur inducerar ytterligare progression av både cellulära och plasmahemostasreaktioner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mekanismer för hemostasreglering

Ett antal hämmande mekanismer förhindrar okontrollerad aktivering av koagulationsreaktioner som kan leda till lokal trombos eller disseminerad intravaskulär koagulation. Dessa mekanismer inkluderar inaktivering av prokoagulerande enzymer, fibrinolys och nedbrytning av aktiverade koagulationsfaktorer, främst i levern.

Inaktivering av koagulationsfaktorer

Plasmaproteashämmare (antitrombin, vävnadsfaktorhämmare, a2 makroglobulin, heparinkofaktor II) inaktiverar koagulationsenzymer. Antitrombin hämmar trombin, faktor Xa, faktor Xla och faktor IXa. Heparin förstärker aktiviteten av antitrombin.

Två vitamin K-beroende proteiner, protein C och protein S, bildar ett komplex som proteolytiskt inaktiverar faktorerna VIIIa och Va. Trombin aktiverar protein C genom att binda till en receptor på endotelceller som kallas trombomodulin. Aktiverat protein C, tillsammans med protein S och fosfolipider som kofaktorer, proteolyserar faktorerna VIIIa och Va.

Fibrinolys

Fibrinnesättning och fibrinolys måste balanseras för att bibehålla och begränsa den hemostatiska koaguleringen under reparation av den skadade kärlväggen. Det fibrinolytiska systemet löser upp fibrin med hjälp av plasmin, ett proteolytiskt enzym. Fibrinolys aktiveras av plasminogenaktivatorer som frisätts från vaskulära endotelceller. Plasminogenaktivatorer och plasmaplasminogen binder till fibrin. Plasminogenaktivatorer klyver katalytiskt plasminogen och bildar plasmin. Plasmin bildar lösliga fibrinnedbrytningsprodukter, som frigörs i cirkulationen.

Plasminogenaktivatorer delas in i flera typer. Vävnadsplasminogenaktivator (tPA) i endotelceller har låg aktivitet när den är fri i lösning, men dess effektivitet ökar när den interagerar med fibrin i nära anslutning till plasminogen. Den andra typen, urokinas, existerar i enkelkedjig och dubbelkedjig form med olika funktionella egenskaper. Enkelkedjig urokinas kan inte aktivera fritt plasminogen, men liksom tPA kan den aktivera plasminogen när den interagerar med fibrin. Spårkoncentrationer av plasmin klyver enkelkedjig till dubbelkedjig urokinas, vilket aktiverar plasminogen i lösning såväl som binder till fibrin. Epitelceller i utsöndringskanaler (t.ex. njurtubuli, bröstkanaler) utsöndrar urokinas, vilket är en fysiologisk aktivator av fibrinolys i dessa kanaler. Streptokinas, en bakteriell produkt som normalt inte finns i kroppen, är en annan potentiell plasminogenaktivator. Streptokinas, urokinas och rekombinant tPA (alteplas) används terapeutiskt för att inducera fibrinolys hos patienter med akuta trombotiska sjukdomar.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Reglering av fibrinolys

Fibrinolys regleras av plasminogenaktivatorhämmare (PAI) och plasminhämmare, vilka saktar ner fibrinolysen. PAI-1 är den viktigaste PAI:n, som frisätts från vaskulära endotelceller, inaktiverar tPA, urokinas och aktiverar trombocyter. Den viktigaste plasminhämmaren är α-antiplasmin, som inaktiverar fritt plasmin som frisätts från koageln. En del α-antiplasmin kan binda till fibrinkoageln via faktor XIII, vilket förhindrar överdriven plasminaktivitet i koageln. Urokinas och tPA elimineras snabbt av levern, vilket är en annan mekanism för att förhindra överdriven fibrinolys.

Hemostatiska reaktioner, vars helhet vanligtvis kallas plasma(koagulations)hemostas, leder slutligen till bildandet av fibrin; dessa reaktioner utförs huvudsakligen av proteiner som kallas plasmafaktorer.

Internationell nomenklatur för koagulationsfaktorer

Faktorer	Synonymer	Halveringstid, h
Jag	Fibrinogen*	72-120
II	Protrombin*	48-96
III	Vävnadstromboplastin, vävnadsfaktor	-
IV	Kalciumjoner	-
V	Proaccelerin*, Ac-globulin	15-18
VI	Accelerin (avbruten användning)
VII	Prokonvertin*	4-6
Åtti	Antihemofilt globulin A	7-8
IX	Christmasfaktor, plasmatromboplastinkomponent,	15-30
	Antihemofil faktor B*
X	Stewart-Prower-faktor*	30-70
XI	Antihemofil faktor C	30-70
XII	Hageman-faktor, kontaktfaktor*	50-70
13:e	Fibrinas, fibrinstabiliserande faktor Ytterligare:	72
	Von Willebrand-faktor	18-30
	Fletcher-faktor, plasmaprekallikrein	-
	Fitzgerald-faktor, kininogen med hög molekylvikt	-

*Syntetiseras i levern.

Faser av plasmahemostas

Processen för plasmahemostas kan villkorligt delas in i 3 faser.

Fas I - bildning av protrombinas eller kontakt-kallikrein-kinin-kaskadaktivering. Fas I är en flerstegsprocess som resulterar i ackumulering av ett komplex av faktorer i blodet som kan omvandla protrombin till trombin, vilket är anledningen till att detta komplex kallas protrombinas. Det finns intrinsiska och extrinsiska vägar för protrombinasbildning. I den intrinsiska vägen initieras blodkoagulering utan deltagande av vävnadstromboplastin; plasmafaktorer (XII, XI, IX, VIII, X), kallikrein-kininsystemet och blodplättar deltar i bildandet av protrombinas. Som ett resultat av initieringen av reaktioner i den intrinsiska vägen bildas ett komplex av faktorer Xa med V på fosfolipidytan (trombocytfaktor 3) i närvaro av joniserat kalcium. Hela detta komplex fungerar som protrombinas och omvandlar protrombin till trombin. Utlösande faktor för denna mekanism är XII, som aktiveras antingen som ett resultat av blodkontakt med en främmande yta, eller vid blodkontakt med subendotel (kollagen) och andra komponenter i bindväv vid skada på kärlväggarna; eller så aktiveras faktor XII genom enzymatisk klyvning (av kallikrein, plasmin, andra proteaser). I den extrinsiska vägen för protrombinasbildning spelas huvudrollen av vävnadsfaktor (faktor III), som uttrycks på cellytor vid vävnadsskada och bildar ett komplex med faktor VIIa och kalciumjoner som kan omvandla faktor X till faktor Xa, vilket aktiverar protrombin. Dessutom aktiverar faktor Xa retrogradt komplexet av vävnadsfaktor och faktor VIIa. Således är de intrinsiska och extrinsiska vägarna sammankopplade vid koagulationsfaktorerna. De så kallade "broarna" mellan dessa vägar realiseras genom ömsesidig aktivering av faktorerna XII, VII och IX. Denna fas varar från 4 min 50 sek till 6 min 50 sek.

Fas II - trombinbildning. I denna fas omvandlar protrombinas tillsammans med koagulationsfaktorerna V, VII, X och IV inaktiv faktor II (protrombin) till aktiv faktor IIa - trombin. Denna fas varar 2-5 sekunder.

Fas III - bildandet av fibrin. Trombin klyver två peptider A och B från fibrinogenmolekylen och omvandlar den till fibrinmonomer. Molekylerna i den senare polymeriseras först till dimerer, sedan till oligomerer, som fortfarande är lösliga, särskilt i en sur miljö, och slutligen till fibrinpolymer. Dessutom främjar trombin omvandlingen av faktor XIII till faktor XIIIa. Den senare, i närvaro av Ca2 ⁺, omvandlar fibrinpolymeren från en labil form, lättlöslig av fibrinolysin (plasmin), till en långsamt och begränsat löslig form, som bildar grunden för en blodpropp. Denna fas varar 2-5 sekunder.

Under bildandet av en hemostatisk tromb sker ingen spridning av trombbildning från skadan till kärlväggen längs kärlbädden, eftersom detta förhindras av blodets snabbt ökande antikoagulerande potential efter koagulering och aktiveringen av det fibrinolytiska systemet.

Att bibehålla blod i flytande tillstånd och reglera interaktionshastigheten mellan faktorer i alla faser av koagulationen bestäms till stor del av närvaron av naturliga ämnen i blodomloppet som har antikoagulerande aktivitet. Blodets flytande tillstånd säkerställer en balans mellan de faktorer som inducerar blodkoagulation och de faktorer som förhindrar dess utveckling, och de senare är inte allokerade till ett separat funktionellt system, eftersom implementeringen av deras effekter oftast är omöjlig utan deltagande av prokoagulerande faktorer. Därför är allokeringen av antikoagulantia som förhindrar aktiveringen av blodkoagulationsfaktorer och neutraliserar deras aktiva former mycket villkorad. Ämnen som har antikoagulerande aktivitet syntetiseras ständigt i kroppen och frigörs i blodomloppet med en viss hastighet. Dessa inkluderar ATIII, heparin, proteinerna C och S, den nyligen upptäckta vävnadskoagulationsvägshämmaren TFPI (vävnadsfaktor-faktor VIIa-Ca2 ⁺ -komplexhämmare), α2 makroglobulin, antitrypsin, etc. Under blodkoagulation, fibrinolys, bildas även ämnen med antikoagulerande aktivitet från koagulationsfaktorer och andra proteiner. Antikoagulantia har en uttalad effekt på alla faser av blodkoagulation, så det är mycket viktigt att studera deras aktivitet vid blodkoagulationsrubbningar.

Efter att fibrin har stabiliserats, tillsammans med de bildade elementen som bildar den primära röda tromben, börjar två huvudprocesser i postkoagulationsfasen - spontan fibrinolys och retraktion, vilket slutligen leder till bildandet av en hemostatiskt fullständig slutlig trombus. Normalt sker dessa två processer parallellt. Fysiologisk spontan fibrinolys och retraktion bidrar till trombens kompaktering och utförandet av dess hemostatiska funktioner. Plasminsystemet (fibrinolytiskt) och fibrinas (faktor XIIIa) spelar en aktiv roll i denna process. Spontan (naturlig) fibrinolys återspeglar en komplex reaktion mellan komponenterna i plasminsystemet och fibrin. Plasminsystemet består av fyra huvudkomponenter: plasminogen, plasmin (fibrinolysin), aktivatorer av fibrinolysproenzymer och dess hämmare. Brott mot förhållandet mellan komponenterna i plasminsystemet leder till patologisk aktivering av fibrinolys.

I klinisk praxis strävar studiet av hemostassystemet efter följande mål:

• diagnostik av störningar i hemostassystemet;
• fastställande av tillåtligheten av kirurgiskt ingrepp vid identifierade störningar i hemostassystemet;
• övervakning av behandling med direkta och indirekta antikoagulantia, samt trombolytisk behandling.

Vaskulär-trombocyt- (primär) hemostas

Vaskulär-trombocyt-, eller primär, hemostas störs av förändringar i kärlväggen (dystrofiska, immunallergiska, neoplastiska och traumatiska kapillärpatologier); trombocytopeni; trombocytopati, en kombination av kapillärpatologier och trombocytopeni.

Vaskulär komponent av hemostas

Följande indikatorer kännetecknar den vaskulära komponenten av hemostas.

• Nyptest. Huden samlas under nyckelbenet till ett veck och nyps åt. Hos friska personer sker inga förändringar på huden, vare sig omedelbart efter nypningen eller efter 24 timmar. Om kapillärmotståndet är nedsatt uppstår petekier eller blåmärken vid nypningsstället, vilka är särskilt tydligt synliga efter 24 timmar.
• Tourniquet-test. Dra en cirkel med en diameter på cirka 2,5 cm, ta ett steg tillbaka 1,5–2 cm från fossa cubitalis. Placera tonometermanschetten på axeln och skapa ett tryck på 80 mm Hg. Håll trycket strikt på samma nivå i 5 minuter. Alla petekier som syns inom den konturerade cirkeln räknas. Hos friska individer bildas inga petekier eller så finns det inte mer än 10 (negativt tourniquet-test). Om kapillärväggens motstånd försämras ökar antalet petekier kraftigt efter testet.

Trombocytkomponent i hemostas

Indikatorer som kännetecknar trombocytkomponenten i hemostasen:

• Bestämning av blödningsvaraktighet enligt Duke.
• Räkning av antalet blodplättar i blodet.
• Bestämning av trombocytaggregation med ADP.
• Bestämning av trombocytaggregation med kollagen.
• Bestämning av trombocytaggregation med adrenalin.
• Bestämning av trombocytaggregation med ristocetin (bestämning av von Willebrands faktoraktivitet).