Funktioner i hanteringen av patienter med arteriell hypertoni i kombination med diabetes mellitus

Sambandet mellan arteriell hypertoni (AH) och typ 2-diabetes mellitus (T2DM) har länge fastställts baserat på resultat från storskaliga epidemiologiska och populationsstudier. Antalet patienter med arteriell hypertoni i kombination med typ 2-diabetes mellitus har stadigt ökat de senaste åren, vilket ökar risken för att utveckla både makro- och mikrovaskulära komplikationer, vilket successivt försämrar deras prognos. Därför är en multilateral strategi för att bedöma kontroversiella frågor i taktiken för att hantera patienter med arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus och fastställa sätt att lösa dem baserat på vetenskapligt underbyggda argument och fakta en brådskande klinisk uppgift.

Ett samband mellan hypertoni och typ 2-diabetes mellitus har beskrivits för män och kvinnor i alla åldersgrupper. Detta samband beror delvis på övervikt och fetma, vilka är vanliga vid båda tillstånden. Förekomsten av hypertoni hos patienter med typ 2-diabetes mellitus är tre gånger högre än hos patienter utan diabetes. Detta samband kan bero på interaktionen mellan faktorer som insulinresistens (IR), långvarig aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och det sympatiska nervsystemet. Sambandet mellan ökad visceral fettvävnad och försämrade adaptiva förändringar i hjärtat och njurarna hos patienter med IR har kallats kardiorenalt metabolt syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Insulinresistensens roll i patogenesen av arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus

Insulin är ett anabolt hormon som främjar utnyttjandet av glukos i levern, musklerna och fettvävnaden, samt dess lagring som glykogen i levern och musklerna. Dessutom hämmar insulin bildandet av glukos och lipoproteiner med mycket låg densitet i levern. Insulinresistens kännetecknas av en försämring av signalsvaret mot insulin i skelettmuskler, levern och fettvävnaden. Genetisk predisposition, övervikt (särskilt central fetma) och brist på fysisk aktivitet bidrar till utvecklingen av insulinresistens. I sin tur leder insulinresistens, i avsaknad av ett adekvat betacellsvar, till hyperglykemi, ökad bildning av avancerade glykeringsslutprodukter, ökat innehåll av fria fettsyror och lipoproteindysfunktion.

Dessa förändringar resulterar i ökat uttryck av adhesionsmolekyler och minskad biotillgänglighet av kväveoxid (NO) i endotelceller, samt ökad inflammation, migration och proliferation av glatta muskelceller. Höga nivåer av fria fettsyror har också en negativ effekt genom att främja ökad oxidativ stress och minskad NO-biotillgänglighet i endotelceller, vilket minskar endotelberoende vasorelaxation och främjar vaskulär stelhet.

Insulinresistens är också associerad med ökad aktivering av RAAS och det sympatiska nervsystemet. Ökade nivåer av angiotensin II och aldosteron bidrar i sin tur till försämringen av insulinets systemiska metaboliska effekter, vilket leder till utveckling av endoteldysfunktion och myokarddysfunktion. Dessa två faktorer, minskad biotillgänglighet av NO och aktivering av RAAS, orsakar natriumreabsorption och vaskulär ombyggnad, vilket bidrar till utvecklingen av arteriell hypertoni vid typ 2-diabetes mellitus. Dessutom minskar ansamlingen av oxiderade lågdensitetslipoproteiner (LDL) i artärväggen artärens elasticitet och ökar perifert vaskulärt motstånd.

Icke-farmakologiska och farmakologiska strategier som syftar till att förbättra insulinsekretion och metabolisk signalering har visat sig även minska endoteldysfunktion och sänka blodtrycket (BT).

Målindikatorer vid behandling av patienter med arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus

Baserat på resultaten från ett flertal studier har American Diabetes Association och American Association of Clinical Endocrinologists, för att minimera risken för kardiovaskulära komplikationer hos patienter med typ 2-diabetes, definierat målnivåer för indikatorer som representerar de viktigaste faktorerna för kardiovaskulär risk. Således är den rekommenderade målnivån för blodtryck lägre än 130/80 mm Hg, LDL-kolesterol (C) - lägre än 100 mg/dl, högdensitetslipoprotein (HDL) C - mer än 40 mg/dl, triglycerider - lägre än 150 mg/dl.

European Society of Cardiology och European Association for the Study of Diabetes presenterade rekommendationer "Prediabetes, diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdomar", som angav målnivåer för indikatorer som representerar de viktigaste kardiovaskulära riskfaktorerna. Målnivån för blodtryck för denna patientkategori antogs till mindre än 130/80 mm Hg, och vid kronisk njursvikt eller proteinuri (mer än 1 g protein under 24 timmar) - mindre än 125/75 mm Hg. För patienter med typ 2-diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdomar rekommenderades att hålla nivån av totalt kolesterol under 4,5 mmol/l, LDL-kolesterol under 1,8 mmol/l, HDL-kolesterol hos män över 1 mmol/l, hos kvinnor över 1,2 mmol/l, triglycerider under 1,7 mmol/l och förhållandet mellan totalt kolesterol och HDL-kolesterol under 3,0. Strikt rökavvänjning rekommenderades. Beträffande graden av fetma valdes ett BMI under 25 kg/m2 eller en viktminskning på 10 % av den ursprungliga kroppsvikten per år, och ett midjeomfång på 80 cm för europeiska kvinnor respektive 94 cm för europeiska män. Målnivån för glykerat hemoglobin HbAlc rekommenderades vara mindre än 6,5 %, fasteplasmaglukos - mindre än 6 mmol/l, postprandialt plasmaglukos - mindre än 7,5 mmol/l.

Effekt av blodtryckssänkande medel hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

En av de första kliniska studierna som gav information om optimalt tröskel- och måltryck vid förskrivning av antihypertensiv behandling till patienter med typ 2-diabetes mellitus var Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-studien, som visade att en minskning av diastoliskt blodtryck (DBP) från 77 till 74,8 mm Hg och systoliskt blodtryck (SBP) från 140,3 till 134,7 mm Hg ger en tillförlitlig minskning av risken för total mortalitet med 14 %, större vaskulära komplikationer med 9 %, kardiovaskulära händelser med 14 % och njurkomplikationer med 21 %. Baserat på resultaten av denna studie drogs slutsatsen att ytterligare blodtryckssänkning tillsammans med intensiv glukoskontroll har oberoende positiva effekter, och i kombination minskar de kardiovaskulär mortalitet signifikant och förbättrar njurfunktionen.

I den pågående studien Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint (ONTARGET) hos patienter med hög kardiovaskulär risk var risken för hjärtinfarkt inte relaterad till eller modifierad av förändringar i systoliskt blodtryck, medan risken för stroke progressivt ökade med ökande systoliskt blodtryck och minskade med minskande systoliskt blodtryck. Hos patienter med baseline systoliskt blodtryck <130 mmHg ökade den kardiovaskulära mortalitet i takt med att systoliskt blodtryck minskades ytterligare. Därför bestäms nyttan av att sänka systoliskt blodtryck under 130 mmHg hos patienter med hög kardiovaskulär risk av en minskning av stroke, medan incidensen av hjärtinfarkt förblir oförändrad och den kardiovaskulära mortalitet som är oförändrad eller ökad.

Nya data om betydelsen av olika målnivåer för systoliskt blodtryck för patienter med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom erhölls i den kliniska studien Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), som utvärderade hypotesen: kan en minskning av systoliskt blodtryck till mindre än 120 mm Hg ge en större minskning av risken för hjärt-kärlhändelser än en minskning av systoliskt blodtryck till mindre än 140 mm Hg hos patienter med typ 2-diabetes med hög risk att utveckla hjärt-kärlhändelser? Bedömningen av hjärt-kärlhändelser visade dock inga signifikanta skillnader mellan grupperna i det primära effektmåttet (icke-dödlig infarkt, stroke, hjärt-kärldöd), samt i minskad risk för total och kardiovaskulär dödlighet, eventuella kranskärlshändelser och behovet av revaskularisering samt utveckling av kronisk hjärtsvikt (CHF).

I den intensiva kontrollgruppen observerades en minskning av risken för alla typer av stroke och icke-dödliga stroke. Samtidigt åtföljdes en minskning av systoliskt blodtryck till mindre än 120 mm Hg av en signifikant högre frekvens av biverkningar (hypotensiva reaktioner, bradykardi, hyperkalemi, episoder med minskad glomerulär filtrationshastighet, ökad makroalbuminuri). När man sänker systoliskt blodtryck till 120 mm Hg och mindre finns det således inga fördelar med att minska risken för kardiovaskulära händelser, och det finns till och med en tendens att den ökar (förutom vid stroke).

Den internationella Verapamil SR-Trandolapril (INVEST)-studien visade att intensiv blodtryckskontroll var associerad med ökad dödlighet jämfört med vanlig vård hos patienter med typ 2-diabetes och kranskärlssjukdom (CAD). Patienter med systoliskt blodtryck på 130–140 mmHg hade en minskad incidens av kardiovaskulära händelser jämfört med patienter med systoliskt blodtryck större än 140 mmHg (12,6 % jämfört med 19,8 %). Att sänka systoliskt blodtryck till mindre än 130 mmHg minskade inte signifikant risken för kardiovaskulära händelser, medan långsiktig minskning ökade risken för total dödlighet. Samtidigt är systoliskt blodtryck under 115 mmHg associerat med en ökad risk för total dödlighet även med kortsiktig minskning.

Trots att de presenterade studierna har erhållit nya data om betydelsen av olika blodtrycksnivåer, förblir frågan om att revidera rekommendationerna vad gäller att ändra målblodtrycksnivåer hos patienter med typ 2-diabetes mellitus öppen.

Alla nuvarande riktlinjer rekommenderar ett måltrycksnivå på mindre än 130/80 mmHg hos patienter med typ 2-diabetes. ACCORD- och ONTARGET-studierna fann ingen fördel vad gäller kardiovaskulära effektmått av att sänka blodtrycket till mindre än 130/80 mmHg, förutom för att minska stroke. I INVEST-studien var en sänkning av systoliskt blodtryck till mindre än 130 mmHg inte heller associerad med förbättrade kardiovaskulära utfall jämfört med att sänka systoliskt blodtryck till mindre än 139 mmHg. Analys av dessa studier visar att nyttan av att sänka blodtrycket för att minska kardiovaskulär risk går förlorad vid sänkning av systoliskt blodtryck till mindre än 130 mmHg. Dessutom sker en ökning av kardiovaskulära händelser vid systoliskt blodtryck mindre än 120 mmHg, den så kallade J-kurveffekten. Dessutom fanns denna effekt i INVEST- och ONTARGET-studierna med sänkning av systoliskt blodtryck till mindre än 130 mmHg hos patienter över 50 år med långvarig hypertoni och kranskärlssjukdom.

Nuvarande data tyder på att blodtrycksmål på 130/80 mmHg hos patienter med typ 2-diabetes är rimliga och uppnåeliga i klinisk praxis. Dessa blodtrycksnivåer minskar incidensen av stroke, en allvarlig och vanlig komplikation hos patienter med typ 2-diabetes. Försiktighet bör dock iakttas hos äldre patienter med kranskärlssjukdom. I denna grupp kan en sänkning av systoliskt blodtryck till 120 mmHg vara associerad med ökad dödlighet. Därför bör blodtrycksmål individualiseras hos patienter med typ 2-diabetes.

För att kontrollera blodtrycket hos patienter med typ 2-diabetes rekommenderas användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) och angiotensin II-receptorantagonister (ARB) som första linjens läkemedel; de har visat sig minska både makro- och mikrovaskulära komplikationer. Dessutom minskar användning av ACEI i tillägg till annan läkemedelsbehandling risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och stabil kranskärlssjukdom.

Tidigare studier har antytt att tiaziddiuretika minskar insulinkänsligheten. Till exempel undersökte Study of Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) hypotesen att den fasta doskombinationen av trandolapril och verapamil är överlägsen kombinationen av losartan och hydroklortiazid i sin effekt på glukostolerans hos hypertensiva patienter med nedsatt glukostolerans. Det visades att hos patienter med nedsatt glukostolerans, normal njurfunktion och hypertoni minskade användningen av den fasta doskombinationen av trandolapril och verapamil risken för nyuppkommen diabetes jämfört med losartan- och hydroklortiazidbehandling. Detta tyder på en negativ effekt av diuretika på insulinsekretion och/eller insulinkänslighet. Dessutom överensstämmer de erhållna uppgifterna med observationerna att RAAS-blockerare förbättrar insulinsekretion och -känslighet och/eller insulinresistens och delvis kan förhindra några av de negativa metaboliska effekterna av tiaziddiuretika.

Nuvarande riktlinjer rekommenderar att om blodtrycket ligger kvar över 150/90 mmHg medan man tar en ACE-hämmare eller ARB, bör ett andra läkemedel, helst ett tiaziddiuretikum, läggas till på grund av dess hjärtskyddande egenskaper. Emellertid tyder nya resultat från studien Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) att kalciumantagonister, särskilt amlodipin, också kan minska kardiovaskulära händelser. Denna studie jämförde behandling med en ACE-hämmare plus amlodipin med behandling med en ACE-hämmare plus hydroklortiazid hos patienter med mycket högriskhypertoni, varav hälften hade typ 2-diabetes. Resultaten visade att kombinationen med amlodipin var mer effektiv än kombinationen med hydroklortiazid för att minska dödliga och icke-dödliga kardiovaskulära händelser.

Därför anses kalciumantagonister vara att föredra läkemedel jämfört med diuretika och betablockerare på grund av deras neutrala effekt på glukosnivåer och insulinkänslighet.

Vid förskrivning av betablockerare bör karvedilol prioriteras på grund av dess gynnsamma effekt på kolhydrat- och lipidmetabolismen. Fördelarna med ett antal läkemedel (atenolol, bisoprolol, karvedilol) har påvisats hos patienter med typ 2-diabetes mellitus vid kranskärlssjukdom och hjärtsvikt efter hjärtinfarkt.

Användning av lipidsänkande och sockersänkande behandling hos patienter med hypertoni i kombination med typ 2-diabetes mellitus

Statiner är av stor betydelse för att minska kardiovaskulära händelser och död hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdomar. Behandlingsstarten med dem beror inte på den initiala nivån av LDL-C, och målnivån vid förskrivning är lägre än 1,8–2,0 mmol/l. För att korrigera hypertriglyceridemi rekommenderas det att öka dosen av statiner eller kombinera dem med fibrater eller förlängda former av nikotinsyra.

Nyligen har data erhållits om fenofibrats förmåga att minska risken för både makro- och mikrovaskulära komplikationer hos patienter med typ 2-diabetes, särskilt för att förebygga retinopatiprogression. Fördelarna med fenofibrat var mer uttalade hos patienter med typ 2-diabetes med blandad dyslipidemi med ökade triglyceridnivåer och lågt HDL-kolesterol.

För att minska den kardiovaskulära risken från trombocythämmande läkemedel hos patienter med typ 2-diabetes mellitus, bör acetylsalicylsyra förskrivas i en dos på 75-162 mg per dag för både sekundär och primär förebyggande av kardiovaskulära komplikationer, och vid intolerans används klopidogrel i en dos på 75 mg per dag eller en kombination av dessa efter ischemiska händelser.

Möjligheten att dosera acetylsalicylsyra två gånger dagligen kontra en gång dagligen hos patienter med högriskdiabetes mellitus typ 2 studeras för närvarande. De erhållna uppgifterna indikerar en fördel med att förskriva acetylsalicylsyra i en dos på 100 mg två gånger dagligen för att minska ihållande cellulär reaktivitet jämfört med en engångsdos på 100 mg per dag.

Den höga incidensen av kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och samtidiga hjärt-kärlsjukdomar, trots användning av antitrombotiska läkemedel, kan vara associerad med mer uttalad trombocytreaktivitet hos dessa patienter, vilket nödvändiggör sökandet efter nya trombocythämmande medel.

En metaanalys av ACCORD-, ADVANCE-, VADT- och UKPDS-studierna visade att intensiv glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes inte åtföljs av en ökad risk för kardiovaskulära händelser och ger en tillförlitlig minskning av risken för hjärtinfarkt. Den viktigaste riskfaktorn för total mortalitet och kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes var utvecklingen av hypoglykemi, snarare än graden av uppnående av glykemiska kontrollindikatorer.

Olika effekter av olika orala hypoglykemiska medel på kardiovaskulär risk observerades hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. Metformin är ett mer föredraget läkemedel för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdomar, eftersom det signifikant minskar risken för hjärtinfarkt. Särskild uppmärksamhet har nyligen ägnats åt möjligheten att använda metformin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus med olika manifestationer av aterotrombos. Data har erhållits om en minskning av dödligheten bland patienter med typ 2-diabetes mellitus och en historia av aterotrombos under påverkan av metformin, vilket kan betraktas som ett sekundärt förebyggande medel.

Situationen med olika sulfonureiders inverkan på risken för att utveckla kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes är fortfarande kontroversiell. För patienter med typ 2-diabetes med hög kardiovaskulär risk är glimepirid ett mer föredraget läkemedel från denna grupp, och vid utveckling av hjärtinfarkt kan endast gliclazid och metformin vara läkemedel att välja mellan.

Problemet med följsamhet till behandling hos patienter med arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus

För närvarande är ett allvarligt problem med att minska frekvensen av kardiovaskulära händelser och dödsfall hos patienter med typ 2-diabetes mellitus låg följsamhet till rekommendationer och otillräcklig kontroll av målindikatorer. Behovet av att korrigera blodtrycket, såväl som indikatorer för lipid- och kolhydratmetabolism, anses vara den huvudsakliga inriktningen för att minska kardiovaskulär risk för patienter med typ 2-diabetes mellitus.

Enligt ett antal studier varierar följsamheten till hypoglykemiska läkemedel bland patienter med typ 2-diabetes mellitus från 67 till 85 %, och till blodtryckssänkande läkemedel - från 30 till 90 %. Problemet är att säkerställa långvarig användning av statiner.

Framgångsrik implementering av riktlinjer för minskad kardiovaskulär risk är beroende av att läkare tillhandahåller bedömning av relevanta riskfaktorer, intervention och patientutbildning. Även om de flesta primärvårdsläkare stöder konceptet med förebyggande kardiovaskulär intervention, är omsättningen av evidensbaserad kunskap till klinisk praxis dålig.

Även när de ordineras korrekt följer patienter inte alltid sina ordinerade läkemedel. Många patienter gör oavsiktliga medicineringsfel på grund av glömska; avsiktlig bristande följsamhet är dock ett betydande problem, särskilt bland dem som behöver långtidsbehandling. Orsaker till avsiktlig bristande följsamhet inkluderar läkemedelsbehandlingens komplexitet, antalet läkemedel (särskilt bland äldre patienter), oro för potentiella biverkningar och en upplevd bristande effektivitet (utan fysiska bevis på en terapeutisk effekt). Dessutom spelar andra faktorer, såsom patientens bristande förståelse för arten och svårighetsgraden av sin sjukdom och missförstånd av läkarens instruktioner, också en roll.

Problemet kompliceras ytterligare av att läkare underskattar patientens bristande följsamhet. När behandling påbörjas hos en patient eller behandlingens effektivitet övervakas bör läkare alltid vara uppmärksamma på dålig patientföljsamhet och försöka förbättra den. Det senare kan uppnås genom att involvera patienter i dialog och diskussion om behovet av behandling, särskilt deras specifika behandling, och genom att anpassa behandlingen till patientens individuella egenskaper och livsstil.

Således har det under senare år skett en ökning av förekomsten av en kombination av arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus, kännetecknad av en ogynnsam prognos när det gäller utveckling av makro- och mikrovaskulära komplikationer, allmän och kardiovaskulär mortalitet. I taktiken för att hantera patienter med arteriell hypertoni och typ 2-diabetes mellitus är huvudkravet en individualiserad strategi både i förhållande till valet av blodtryckssänkande läkemedel och valet av lipidsänkande och hypoglykemiska medel, med obligatorisk användning av icke-läkemedelsinterventioner, vilket endast kan uppnås med hög aktivitet hos både läkaren och patienten.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - Nr 4 - 2012