Fulminant (malign) hepatit

Fulminant hepatit är en speciell klinisk form av akut hepatit som uppstår som ett resultat av submassiv eller massiv levernekros orsakad av ett etiologiskt agens och kännetecknas av ett komplex av kliniska och biokemiska symtom på progressiv leversvikt.

Malign hepatit beskrivs under olika namn: akut levernekros, toxisk leverdystrofi, massiv eller submassiv levernekros, hepatodystrofi, akut gul leveratrofi, etc. Alla befintliga namn kan inte anses vara helt framgångsrika, eftersom de antingen återspeglar morfologiska förändringar (levernekros) eller inte alls täcker den patogenetiska essensen av förändringar i levern (toxisk leverdystrofi). I utländsk litteratur används termen "fulminant hepatit" för att beteckna sådana former, det vill säga hepatit med ett fulminant förlopp. I princip orsakar sådan terminologi inga invändningar, men termen "fulminant" eller "blixtnedslag" låter för dödlig, särskilt med tanke på att sjukdomen under senare år ofta slutar med återhämtning.

Kliniker är inte heller nöjda med termer som "hepatodystrofi", "leversvikt", "portal encefalopati", "hepatisk encefalopati", "hepatargi", "hepatonekros" etc.

Enligt de flesta kliniker kallas till exempel viral hepatit åtföljd av massiv eller submassiv levernekros och progressiv leversvikt mer korrekt för malign, med tanke på svårighetsgraden av kliniska manifestationer och hög dödlighet. Den maligna formen kan inte identifieras med den svåra formen av sjukdomen. Dessa är två kvalitativt olika tillstånd - både i kliniska manifestationer (vid den maligna formen observeras symtom som saknas i andra former av hepatit) och morfologiska (massiv, ibland total, levernekros detekteras endast i den maligna formen). Å andra sidan kan den maligna formen inte identifieras med begreppet "leversvikt" eller "leverkoma". Termen "malign form" används för att beteckna en separat klinisk form av viral hepatit, medan begreppet "leversvikt" återspeglar en nedsatt leverfunktion. Det är vanligt att skilja mellan leversvikt av I, II, III grad, såväl som kompenserade, subkompenserade och dekompenserade former av malign hepatit. I fall där leversvikt åtföljs av skador på centrala nervsystemet är det vanligt att tala om leverkoma. Följaktligen är leverkoma en extremt allvarlig manifestation av leversvikt, dess slutstadium.

Den maligna formen kan inte tolkas som en komplikation av viral hepatit. SP Botkin framförde ståndpunkten att akut gul atrofi passar väl in i begreppet "katarralgulsot" som den allvarligaste formen, samma som den i etiologi och essens. Enligt moderna koncept dör levercellerna i varje, även det mildaste, fallet av viral hepatit, det vill säga det finns "miniatyrleveratrofi". Med hänsyn till detta bör den maligna formen betraktas som den allvarligaste formen av viral hepatit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Orsaker till malign hepatit

Bland de faktorer som kan orsaka utvecklingen av en fulminant process i levern utmärks främst hepatotropa virus - de orsakande medlen för hepatit A, B, C, D och E, medan deras andel i förekomsten av malign hepatit är 60-70%.

Herpesvirus typ 1, 2, 4, 5 och 6 kan identifieras som orsakande agens för fulminant hepatit.

Fulminant hepatit kan uppstå vid toxisk leverskada på grund av förgiftning med alkohol, svamp, industriella gifter och läkemedel (antidepressiva medel, antituberkulosläkemedel, paracetamol etc.). Vissa metabola sjukdomar, såsom Wilson-Konovalovs sjukdom, steatohepatit, orsakar i vissa fall fulminant hepatit. Det bör noteras att, enligt olika författare, i 20-40% av fallen förblir etiologin för fulminant hepatit okänd.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologi

Beroende på graden av uttryck och prevalens kan levernekros vid malign hepatit vara massiv eller submassiv. Vid massiv nekros dör nästan allt epitel eller så bevaras en liten cellkant i lobulernas periferi. Vid submassiv nekros förstörs de flesta hepatocyter, främst i lobulernas mitt.

Levernekros kan uppstå akut eller subakut. Vid viral hepatit observeras den vanligtvis vid höjdpunkten av kliniska manifestationer, från den 5:e till den 14:e dagen av sjukdomen. Mer sällan utvecklas massiv levernekros vid sjukdomsdebuten, redan innan gulsot uppstår (fulminanta former), eller i den sena perioden - under den 3:e-4:e veckan från sjukdomsdebuten (subakuta former).

Patologisk undersökning avslöjar akut levernekros, en massaminskning med nästan hälften, en skrynklig kapsel med slapp konsistens; levern verkar breda ut sig på bordet, vävnaden slits lätt sönder. Snittet avslöjar omfattande områden med ockragul eller mörkröd färg på grund av vävnadsimpregnering med galla och cirkulationsstörningar (betonad muskotnöt). Histologisk undersökning avslöjar omfattande fält av destruerat, kollapsat stroma med endast en liten kant av leverepitel bevarat längs lobulernas periferi; regenerativa processer är frånvarande eller obetydliga. Stroma och retikuloendotel är vanligtvis inte utsatta för nekros. Nekrotiska förändringar kan vara så stora att preparatet liknar en bild av fullständig kadaverautolys av levern.

Denna bild observeras vanligtvis vid dödsfall på sjukdomsdagen 6-8. Vid senare dödsfall är levern också reducerad i storlek och slapp, men med en något mer elastisk konsistens och verkar i sektionen fläckig på grund av omväxlingen mellan många små, insjunkna röda och något utbuktande gula områden. Histologisk undersökning avslöjar omfattande fält med varierande grad av prevalens av dystrofiska förändringar i leverparenkymet med gradvis eliminering av cellulärt detritus, upp till fullständig destruktion av parenkymet.

Vid subakut nekros är levern vanligtvis tät, utan en signifikant minskning av organmassan. Mikroskopiskt upptäcks heterogenitet i morfologiska förändringar i dess olika områden, orsakade av lobulernas gradvisa involvering i den nekrotiska processen: tillsammans med massiv och submassiv nekros är aktiv regenerering av de återstående hepatocyterna synlig i vissa lobuler med lokalisering av regenererande celler huvudsakligen runt portalkanalerna, med proliferation av bindväv och störning av parenkymets arkitektur. I zonerna för cellregenerering observeras en säregen findroppsfetma hos hepatocyter med en ökning av deras storlek och bevarande av kärnan i mitten. Processerna i olika delar av levern fortskrider olika. I de centrala, särskilt perifera, områdena nära stora kärl, överträffar utvecklingen av den patologiska processen förändringar i organets perifera områden. Dessutom påverkas vanligtvis vänster leverlob mer än höger. Om akut levernekros kvarstår under en längre tid (5-6 månader eller mer), utvecklas en bild av postnekrotisk levercirros.

Vid maligna former av hepatit observeras dystrofiska förändringar inte bara i levern utan även i njurarna, mjälten, hjärnan och andra organ. Hos patienter som dött av leverkoma observeras varierande grader av fett- och proteindystrofi i njurarna, upp till utbredd nekros av njurepitelet; i mjälten - hyperemi, retikulär hyperplasi och myelos i pulpan; i hjärnan - allvarliga dystrofiska förändringar i nervceller, gliakärlväggar med övervägande lokalisering i cortex, subkortikala stamregioner och lillhjärnan. I vissa fall avslöjar histologisk undersökning av hjärnan hos barn som dött av leverkoma cellulära perivaskulära infiltrat runt basala ganglierna, i pia mater och vit subkortikal substans. Cirkulationsstörningar, stas, perivaskulärt ödem, allvarliga dystrofiska förändringar i makroglia som leder till deras död, samt mikroglia observeras vanligtvis. I vissa fall av subakut dystrofi registreras proliferativa förändringar i makroglia. Morfologiska förändringar i hjärnan är vanligtvis förknippade med toxiska effekter som utvecklas i samband med den snabba nedbrytningen av levervävnad.

Varför tar hepatit ett malignt förlopp hos vissa patienter?

Frågan är mycket komplex. Med tanke på att fulminant hepatit utvecklas nästan uteslutande hos små barn, och särskilt ofta hos för tidigt födda barn i åldern 2-6 månader, kan man anta att de avgörande faktorerna är de immunkompetenta systemens ofullkomlighet och den speciella känsligheten hos metaboliska processer som sker vid tillstånd med otillräckligt differentierat leverparenkym.

Det är också nödvändigt att ta hänsyn till det faktum att barnet vid upp till 1 års ålder upplever särskilt snabb tillväxt och en ökning av levermassan, vilket i sin tur förutbestämmer intensiteten hos metaboliska processer och följaktligen deras ökade sårbarhet.

En faktor som negativt påverkar förloppet av viral hepatit kan också vara patogenens höga infektionsförmåga. Det är viktigt att betona att alla barn som dog av massiv levernekros diagnostiserades med hepatit B eller hepatit B och D; de infekterades med intravenös plasma eller blodtransfusioner, ibland multipla, dvs. infektionen var massiv.

Vid första anblicken verkar avsaknaden av HBsAg i blodserumet hos barn med malign hepatit paradoxal. Av de 36 patienter med massiv levernekros som vi undersökte, detekterades HBsAg hos 9 barn. Dessutom bestämdes antigenet hos dessa patienter endast under sjukdomens första dagar; i efterföljande studier under prekomatos- och komaperioderna bestämdes det inte längre. Dessa data kan förklaras av den totala förstörelsen av leverparenkym, vilket fungerar som ett morfologiskt substrat för virusreplikation.

Tydligen finns det vid fulminant hepatit, på grund av svag syntes av HBsAg i djupt skadade hepatocyter och otillräcklig tillförsel av det till blodet, istället för ett överskott av antigen (som förekommer vid milda och måttliga former), ett överskott av motsvarande antikroppar (anti-HBe, anti-HBs och anti-HBV).

Våra studier har således gjort det möjligt för oss att fördjupa vår förståelse av immunopatogenesen vid viral hepatit. Till viss del har de gjort det möjligt för oss att anta att en hyperimmun attack på den infekterade levern spelar en roll i utvecklingen av den maligna formen av sjukdomen. Det finns också skäl att betrakta virusets verkan och dess komplex med antikroppar som en avgörande faktor i utvecklingen av massiv levernekros. I den intima mekanismen för virusets interaktion med hepatocyter spelas den ledande rollen av aktiverade processer för lipidperoxidation och verkan av lysosomala hydrolaser.

Den hypotes vi föreslår kan tjäna som grund för att konstruera patogenetisk behandling för svåra former av viral hepatit och bli en utgångspunkt för ytterligare djupgående studier av sjukdomens patogenes.

Hur utvecklas malign hepatit?

Rollen av hepatotropa virus

Frågan om patogenesen av maligna former är fortfarande svår och dåligt förstådd. Först och främst är det inte lätt att besvara frågan om vad som ligger bakom den lavinliknande okontrollerade sönderfallet av leverparenkymet, vilken roll virus och faktorer för autoimmun aggression spelar i den, vilka är de drivande mekanismerna för cytolys och autolys.

Vi försökte besvara dessa frågor baserat på en omfattande studie av hepatotropa viruss persistens, studien av lipidperoxidation, aktiviteten hos lysosomala hydrolaser och fixeringen av specifika antikroppar och autoantikroppar på levervävnad.

I HBV-isolat erhållna från patienter med fulminant hepatit B detekteras multipla och unika mutationer i pre-core- och core-regionerna av C-genen, såväl som i polymerasgenen, signifikant oftare än hos patienter med den benigna varianten av sjukdomen. Dessutom, med hög frekvens vid fulminant hepatit B, noteras en kränkning av syntesen av den fullfjädrade pre-82-regionen i HBV-genomet.

Det finns bevis för att den mutanta HBVe-minus-stammen övervägande detektion sker hos patienter med fulminant hepatit B.

Vid förekomst av en malign form vid akut viral hepatit, utöver muterade stammar av patogener, läggs stor vikt vid blandinfektion. Till exempel kan samtidig infektion med hepatit B- och D-virus, såväl som superinfektion med hepatit D-virus vid kronisk bärare av HBV eller kronisk hepatit B med hög frekvens leda till bildandet av fulminanta former av hepatit.

Som studier har visat, vid samtidig infektion med hepatit B och D, registrerades en mild form av sjukdomen hos 14%, måttlig hos 18%, svår hos 30% och malign hos 52% av patienterna.

Superinfektion av hepatit D hos kroniska bärare av HBV-viruset i fulminant form konstaterades i 42 % av observationerna.

Enligt den allmänna uppfattningen hos hepatologer utvecklas fulminant hepatit huvudsakligen med hepatit B och D, men det finns isolerade rapporter om förekomsten av en malign form med hepatit C. Men oftare med fulminant hepatit detekteras HCV-genomet samtidigt med hepatit B-viruset.

Enteral hepatit A och E kan relativt sällan utvecklas i fulminant form.

Hepatit E-viruset är associerat med en hög incidens av fulminant hepatit hos gravida kvinnor i hepatit E-endemiska regioner, och når 20–40 %.

Hepatit A är farligast för äldre personer när det gäller möjligheten att utveckla en malign form.

Mekanismen för utveckling av akut eller subakut massiv eller submassiv levernekros är en av de mest komplexa och minst studerade inom hepatologi. De flesta moderna hepatologer associerar förekomsten av massiv levernekros med cytolytiskt syndrom, vilket allmänt förstås som en uppsättning av alla förändringar i hepatocyter, vilket återspeglar histologiska, biokemiska och humorala störningar i levern, som uppstår som svar på skador på leverceller av aggressiva faktorer (främst hepatotropa virus).

Denna artikel försöker presentera patogenesen för levernekros baserat på studier av lipidperoxidation, lysosomala proteinasers roll, immunologisk status och autoimmuna processer.

Lipidperoxidation och cytolyssyndrom

Det är känt att det primära och tidigaste tecknet på olika cellskador är förändringar i cellmembran, och bland orsakerna till dessa störningar är lipidperoxidation en av de första.

Peroxidation sker i alla celler och i olika membranstrukturer. Denna process har en kedjeliknande, friradikal natur under patologiska förhållanden. Under fysiologiska förhållanden sker detta inte, eftersom det finns ett helt system som reglerar peroxidationen. Den stationära låga nivån av den endogena processen regleras normalt primärt av vävnadsantioxidanter (tokoferol, glukokortikoider, etc.), närvaron av glutationperoxidas, som bryter ner lipidhydroperoxider utan att bilda fria radikaler, och en strikt ordnad cellstruktur. Men under olika patologiska förhållanden, när antioxidanternas hämmande effekt minskar eller cellens strukturella organisation förändras, kan peroxidationen accelerera kraftigt och få en "explosiv", farlig natur.

För att studera lipidperoxidation användes en kinetisk metod för att mäta kemiluminescensen i blodserum, dvs. ultrasvag luminescens initierad av tvåvärda järnjoner. Enligt Yu. A. Vladimirov et al. (1969) beror sådan luminescens på rekombination av peroxidradikaler, så dess intensitet karaktäriserar hastigheten för lipidperoxidation. Aktiviteten hos den senare uppskattades också genom mängden av den bildade slutprodukten - malondialdehyd (MDA). Lipidspektrumet i blodserum studerades med hjälp av tunnskiktskromatografi på en fixerad gel modifierad av Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Denna teknik möjliggör identifiering av fosfolipider, fritt kolesterol, mono-, di- och triglycerider, kolesterolestrar, såväl som NEFA. Genom enkel addition är det möjligt att beräkna nivån av totalt kolesterol och totala lipider, samt att härleda kolesterolförestringskoefficienten.

Det visade sig att under den akuta perioden av viral hepatit ökar antalet signifikant förhöjda lipidperoxidationsindex i blodserumet kraftigt och blodserumets supersvaga glöd ökar. Graden av uttryck av de upptäckta störningarna beror direkt på sjukdomens svårighetsgrad.

Höga lipidperoxidationshastigheter observeras också under utvecklingen av hepatodystrofi, under perioden med akut minskning av leverstorleken. Under utvecklingen av leverkoma visar dessa hastigheter hos vissa patienter en tendens att minska. Samtidigt, under perioden med djup leverkoma, minskade kemiluminescensintensiteten kraftigt (med 3 gånger jämfört med den vid prekom), och MDA-halten ökade, efter en viss minskning, igen och närmade sig de värden som noterades vid svåra former, i början av utvecklingen av levernekros. Dessa förändringar i den terminala fasen av levernekros är tydligen förknippade med fullständig sönderfall och förstörelse av parenkymet i detta organ. Processerna för lipidperoxidation vid viral hepatit förstärks mot bakgrund av signifikanta förändringar i blodserumets lipidspektrum. Under den akuta perioden, i alla former av sjukdomen, ökar halten av triglycerider, fosfolipider, NEFA, beta-lipoproteiner och fritt kolesterol med en samtidig minskning av kolesterolförestringskoefficienten.

Svårighetsgraden av dessa sjukdomar, liksom peroxidationsindexen, beror direkt på sjukdomens svårighetsgrad. Om halten av triglycerider, fosfolipider, mono- och diglycerider, fritt kolesterol och totala lipider ökar med 44–62 % i den milda formen, då i de måttliga och svåra formerna – med 70–135 % jämfört med normen. Halten av PEFA ökar ännu mer markant. I den milda formen överstiger deras mängd det normala med 2,8 gånger, och i den svåra formen – med 4,3 gånger. Ett annat beroende kännetecknar dynamiken hos kolesterolestrar; i den milda formen ligger deras innehåll inom det normala intervallet, i den svåra formen – under normen med 40,2 %. Nivån av totalt kolesterol korrelerar inte med sjukdomens svårighetsgrad. I alla former ökar den med 16–21 %, främst på grund av ökningen av den fria fraktionen, vars innehåll i den milda formen ökar med 1,6 gånger, och i den svåra formen – med 2,2 gånger mot normen. Ju svårare sjukdomsformen är, desto mer minskar kolesterolförestringskoefficienten.

Med utvecklingen av massiv levernekros minskar innehållet av beta-lipoproteiner, kolesterolestrar och triglycerider kraftigt med en samtidig måttlig minskning av andra lipidfraktioner, förutom fosfolipider och PEFA, vars innehåll ökar ännu mer med utvecklingen av leverkoma.

När man jämför indexen för lipidperoxidation med lipidspektrumet i blodserum i sjukdomsdynamiken noteras en direkt korrelation mellan intensiteten av lipidperoxidation, å ena sidan, och innehållet av NEFA, mono- och diglycerider, fosfolipider, triglycerider, å andra sidan, då är indexen för dessa lipidfraktioner högre, ju mer intensiv luminescensen i blodserumet är och desto högre är innehållet av MDA.

Många författare inkluderar också hypoxi bland de faktorer som förstärker lipidperoxidationsprocesser.

Under hypoxi sker partiell störning av membranstrukturen, reducerat järn ackumuleras och förhållanden skapas för ökad lipidperoxidation.

Studier har visat förekomsten av hypoxi hos patienter med viral hepatit. Hypoxin har inte slutgiltigt fastställts. Det antas att det utvecklas cirkulär hypoxi med lokala cirkulationsstörningar i levern och vävnadshypoxi på grund av en minskning av aktiviteten i oxidations-reduktionsprocesser. MV Melk etablerade ett direkt samband mellan graden av berusning och svårighetsgraden av hypoxi.

Fenomenen hypoxi, ansamling av järn, omättade fettsyror och uttalade förändringar i lipidspektrumet skapar de nödvändiga förutsättningarna för ökad lipidperoxidation vid viral hepatit.

Inte mindre betydelsefullt för att öka lipidperoxidationen kan vara störningar i antioxidantsystemen - processhämmarna. Under fysiologiska förhållanden minskar antioxidanter intensiteten av lipidperoxidationen. Vissa forskare associerar antioxidantegenskaper med vissa ämnen, såsom tokoferol och steroidhormoner. Andra tror att antioxidantegenskaper är inneboende i summan av lipidkomponenter, vars ömsesidiga inverkan leder till en förändring av antioxidantegenskaperna.

Det har visats att ämnen rika på sulfhydrylgrupper (SH) kan neutralisera de skadliga effekterna av lipidperoxidationsprodukter. Denna mekanism för neutralisering av giftiga peroxider kan dock inte förekomma vid viral hepatit, eftersom innehållet av sulfhydrylgrupper minskar kraftigt vid denna sjukdom. Särskilt låga nivåer av SH-grupper i blodserum observeras vid massiv levernekros med dödlig utgång. Följaktligen är ökad lipidperoxidation och ansamling av giftiga peroxider, som orsakar skador på cellmembran vid viral hepatit, förknippade med en minskning av aktiviteten hos antioxidantsystem.

De genomförda studierna har således möjliggjort signifikanta störningar i lipidmetabolismen vid viral hepatit, vars kärna ligger i ökningen av halten NEFA, mono-, di- och triglycerider samt fritt kolesterol i blodserumet, samt ökade lipidperoxidationsprocesser. Dessa störningar är proportionella mot svårighetsgraden av den patologiska processen i levern. Det kan antas att som ett resultat av virusets penetration in i leverns epitelceller och dess efterföljande interaktion med cellens substrat, sker kedjeradikalreaktioner, som fungerar som initiatorer för lipidperoxidation - de viktigaste komponenterna i cellmembran. De hydroxylgrupper som bildas i detta fall orsakar uppkomsten av "hål" i den hydrofoba barriären i det biologiska membranet. Först och främst ökar membranens permeabilitet för väte-, kalium-, natrium- och kalciumjoner. Cellerna förlorar biologiskt aktiva substanser, inklusive enzymer. Hepatocyternas biologiska potential minskar. Lysosomala proteinaser aktiveras, vilket kan bli det sista steget i leverparenkymets död.

Lysosomala proteolytiska enzymer och autolyssyndrom

Lysosomer innehåller mer än 60 hydrolytiska enzymer (inklusive katepsinerna A, B, D, C), som kan bryta ner biologiskt aktiva föreningar i alla större klasser och därmed orsaka celldöd. Idag är dock den dominerande idén att lysosomer är en "påse" som innehåller allt som behövs för cellliv.

Intracellulär proteolys spelar en viktig roll i immunreaktioner, syntes och nedbrytning av fysiologiskt aktiva substanser. Till exempel har syrahydrolaser visat sig delta i bildandet av isoformer av vissa enzymer, såväl som hormonella substanser av proteinnatur (tyroxin, insulin, etc.). Reaktioner som sker i lysosomer under fysiologiska förhållanden kan karakteriseras som begränsad autolys, vilket är en integrerad del av den kontinuerliga processen för cellförnyelse. Mycket data har erhållits om lysosomers och lysosomala enzymers roll i att accelerera processerna för exfoliering och lys av funktionellt olämpliga celler. Den energi och det plastiska materialet som frigörs i denna process används i konstruktionen av nya cellstrukturer. Således "banar" lysosomerna vägen för intracellulär regenerering och befriar cellen från sönderfallsprodukter. Den strukturella isoleringen av syrahydrolaser inuti lysosomer är av stor biologisk betydelse, eftersom den ger fysiologiskt skydd av intracellulära proteiner från den destruktiva verkan av deras egna enzymer. Närvaron av proteolyshämmare i cellen ger ytterligare skydd. För närvarande är hämmare av katepsinerna B, C, D och andra proteolytiska enzymer kända.

Miljöns pH-värde och koncentrationen av kalcium- och natriumjoner kan spela en viktig roll. Lysosomala hydrolaser aktiveras särskilt lätt när pH-värdet skiftar till den sura sidan, eftersom hydrolaser i en sur miljö inte bara aktiveras, utan detta främjar också denatureringen av proteinsubstrat, vilket underlättar deras nedbrytning av lysosomala enzymer. Tillståndet hos lysosomala membran är särskilt viktigt för aktiveringen av lysosomala hydrolaser. Med ökad permeabilitet hos de senare eller vid bristning kan kontakten mellan enzymer och substrat vara särskilt lätt. I detta fall kan sura hydrolaser diffundera in i cytoplasman och orsaka hydrolytisk nedbrytning av celler. Det kan antas att liknande förhållanden skapas vid viral hepatit, särskilt i fall som åtföljs av massiv levernekros.

De genomförda studierna har visat mycket viktiga förändringar i systemet för proteolytisk och antiproteolytisk aktivitet i blodserum vid viral hepatit hos barn. Kärnan i dessa förändringar är att det under sjukdomens akuta period sker en regelbunden ökning av aktiviteten hos surt RNas, leucinaminopeptidas, katepsinerna D, C och, i mindre utsträckning, katepsin B. Samtidigt visar aktiviteten hos deras hämmare - α2-makroglobulin - en uttalad tendens att minska.

De noterade förändringarna är mer uttalade vid svåra former av sjukdomen än vid milda. När sjukdomens kliniska manifestationer minskar och leverns funktionella kapacitet återställs, minskar aktiviteten hos lysosomala enzymer, medan aktiviteten hos α2-makroglobulin ökar och närmar sig normala värden under konvalescensperioden, men endast vid milda former av sjukdomen.

Ökad aktivitet hos lysosomala enzymer indikerar en kraftig ökning av permeabiliteten hos lysosommembran - "lagring" av proteolytiska enzymer. Förutsättningar skapas för enzymernas destruktiva verkan på leverparenkym som påverkas av viruset. I fall som uppstår utan massiv nekros begränsas dock den destruktiva verkan av lysosomala hydrolaser av cellens bevarade strukturella organisation och, tydligen, avsaknaden av optimala miljöförhållanden (pH, koncentration av K+, Ca2+, Na2+, etc.), samt den hämmande effekten av hämmande system.

Vid massiv och submassiv nekros på grund av djupa dystrofiska processer i leverparenkymet minskar syntesen av den lysosomala proteinashämmaren, α2-makroglobulin, särskilt kraftigt och en pH-förskjutning till den sura sidan noteras, optimala förhållanden uppstår för aktivering och frisättning av syrahydrolaser från lysosomala vakuoler. Den sista fasen av deras verkan kan vara autolys av leverparenkymet.

I de tidiga stadierna av nekrobios, under perioden "levande cell" - "död cell", sker intensifieringen av autolytiska processer både på grund av en ökning av proteinernas "attackerbarhet" av enzymer och som ett resultat av en ökning av aktiviteten hos proteolytiska enzymer. Vid djupare nekrobios (främst under perioden "död cell" - "nekrotisk cell") minskar aktiviteten hos proteolytiska enzymer på grund av deras egen sönderfall, dessutom minskar proteinasernas förmåga att påverka proteiner kraftigt, eftersom proteinkoagulering sker och stabila, dåligt lösliga föreningar kan bildas. Uppenbarligen finns det vid viral hepatit komplexa interaktioner mellan processerna för nekrobios, koagulering och proteolys. Nekrobios och proteolys i celler utvecklas tydligen samtidigt och förstärker varandra. I detta fall kan proteolytiska enzymer förmodligen förändra det fysikalisk-kemiska tillståndet hos cellstrukturer, vilket orsakar deras degeneration, och detta bidrar i sin tur till ökad proteolys. En ond cirkel skapas - hepatocyten blir ett "offer" för sina egna proteolytiska system.

Viktiga slutsatser följer av analysen av resultaten av bestämningen av aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser i blodet,

Vid viral hepatit, under sjukdomens akuta period, är aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser lägre än normalt, och i svåra former av sjukdomen är den inte alls fastställd. Minskningen av aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser kan förklaras av en särskilt kraftig ökning av innehållet av deras hämmare i blodserumet - 1-antitrypsin, vars aktivitet i milda former överstiger normen med 0,5-2 gånger, och i svåra former - med 2-3 gånger.

Allt eftersom de kliniska manifestationerna av viral hepatit avtar och leverfunktionstesterna normaliseras, minskar aktiviteten hos hämmaren av trypsinliknande proteinaser, medan aktiviteten hos proteolytiska enzymer i serum ökar och närmar sig normen. Fullständig normalisering av trypsinliknande proteinaser sker på sjukdomsdagen 15-20, oavsett svårighetsgrad, och deras hämmare - på sjukdomsdagen 25-30 och endast i milda former.

Hos patienter med fulminant hepatit under prekomatos och särskilt komatös period börjar aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser öka kraftigt, medan hämmarens aktivitet snabbt minskar.

Vi tenderar att betrakta ökningen av aktiviteten hos a1-antitrypsin vid gynnsamt förlopp av viral hepatit som en skyddande reaktion som syftar till att undertrycka aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser - trypsin, kallikrein, plasmin, etc. Denna position bekräftas av låga aktivitetsnivåer av serumproteinaser i milda, måttliga och svåra former som inte åtföljs av levernekros.

En annan bild observeras hos patienter med massiv levernekros, utveckling av leverkoma och efterföljande död. I dessa fall åtföljs en kraftig minskning av hämmaraktiviteten av en lika kraftig ökning av aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser i blodet, vilket skapar optimala förhållanden för deras patologiska verkan. Det är känt att en ökning av aktiviteten hos trypsinliknande proteinaser leder till ökad bildning av deras prekursorer - biologiskt aktiva substanser kininer (bradykinin, kalidin), vilka kraftigt ökar kärlväggens permeabilitet, sänker blodtrycket och diuresen, orsakar smärta, astma och hjärtklappning. Det finns all anledning att tro att kininer som aktiveras av proteolytiska enzymer i blodet spelar en viktig roll i patogenesen av leverkoma och särskilt i uppkomsten av hemorragiskt syndrom vid viral hepatit. Således, som ett resultat av ökad permeabilitet hos lysosommembran under den akuta perioden av viral hepatit, ökar aktiviteten hos vävnadssura proteinaser - RNase - kraftigt i blodserum. leucinaminopeptidas (LAP), katepsinerna B och C. Vid ett gynnsamt förlopp av viral hepatit begränsas proteinasernas destruktiva verkan av hepatocyternas bevarade strukturella organisation, tillräcklig produktion av 1-antitrypsin och α2-makroglobulin och eventuellt avsaknaden av optimala miljöförhållanden (pH, jonkoncentration, etc.).

I den maligna formen, på grund av djupa destruktiva processer i leverparenkymet, störningar i organisationen av subcellulära strukturer och en kraftig minskning av innehållet av proteolyshämmare, skapas optimala förhållanden för frisättning av sura hydrolaser från lysosomala vakuoler och deras destruktiva effekt på proteinsubstrat inuti hepatocyter. Detta underlättas till viss del av en pH-förskjutning till den sura sidan, ackumulering av natrium- och kalciumjoner i hepatocyter. Den sista fasen av lysosomala hydrolasers verkan hos patienter med fulminant hepatit är autolys av leverparenkymet med nedbrytning av dess egna proteiner till enklare ämnen - aminosyror och peptider. Kliniskt manifesteras detta av en minskning av leverns storlek och leverparenkymets massa, en snabb ökning av berusningssymtom och utveckling av leverkoma. En minskning av aktiviteten hos lysosomala enzymer till noll efter en akut minskning av leverns storlek under en period av djup leverkoma indikerar fullständig förstörelse av hepatocytens lysosomala apparat med efterföljande upphörande av dess funktionella aktivitet.

Detta verkar vara den huvudsakliga patogenetiska betydelsen av lysosomala hydrolaser vid viral hepatit, åtföljd av massiv eller submassiv levernekros.

Cellulär immunitets roll i patogenesen av massiv levernekros

Cellulära immunsvar är kända för att vara av betydande betydelse för att bestämma förloppet av viral hepatit. Det har föreslagits att som ett resultat av skador på leverceller av viruset och deras omorganisation för att syntetisera virala proteiner, uppstår autoimmuna reaktioner mot leverceller, där den patologiska processen utvecklas som fördröjd överkänslighet med en övervikt av cellulära autoimmuna reaktioner. Kärnan i det senare är att som ett resultat av interaktionen mellan viruset och hepatocyterna uppträder virusinducerade antigener på ytan av de senare; T-celler som känner igen dessa nya determinanter förstör de infekterade hepatocyterna. Viruset frigörs från cellerna och infekterar i sin tur andra hepatocyter. Följaktligen befrias levercellerna från viruset på bekostnad av sin egen död. Dessutom, som ett resultat av stimulering av T-celler av skadade hepatocyter, sker aktivering av B-celler, vilka reagerar på ytantigenerna hos hepatocyter, inklusive det leverspecifika lipoproteinet. Syntes av antikroppar mot detta makrolipoprotein, som anses vara en normal komponent i intakta hepatocytmembran, sker. Dessa antikroppar, som når levern, binder till ytan av hepatocyterna. Eftersom den mest sannolika mekanismen som leder till nekros är komplementbindning, antas även aktivering av K-celler. Enligt dessa koncept orsakas den patologiska processen vid svåra former av viral hepatit inte så mycket av virusets replikation och cytotoxiska effekt, utan av immunkompetenta cellers reaktion på antigena determinanter.

HM Veksler et al. studerade lymfocyternas cytotoxiska funktion på en modell för regenerering av hepatocyter från ett odlat explantat av biopsierad levervävnad från patienter med hepatit B (1973). Studierna visade en tydlig cytotoxisk effekt av lymfocyter på leverceller hos 55 % av patienterna med akut viral hepatit och hos 67 % av patienterna med levercirros. Dessutom stimulerade blodserum rikt på HBsAg och ett renat HBsAg-preparat cellproliferationen i kulturer av biopsierad levervävnad och gallgångar.

Baserat på resultaten av dessa studier började hepatologer anse att den viktigaste, om inte avgörande, faktorn för utvecklingen av massiv levernekros är aktiviteten hos immunkompetenta celler i förhållande till immunogena antigena determinanter hos viruset. Följaktligen kan viral hepatit, inklusive dess allvarliga former, betraktas som en immunologisk sjukdom orsakad av reaktionen hos immunkompetenta celler. Det måste antas att hos patienter med massiv levernekros dominerar särskilt aktiva fullfjädrade viruspartiklar i hepatocyter. Enligt denna synvinkel är den huvudsakliga mekanismen för utveckling av levernekros immuncytolys, vilket orsakar död av leverparenkymmassan. Eftersom tecken på sensibilisering mot ett leverspecifikt lipoprotein finns hos de flesta patienter med hepatit, började mekanismen för sensibilisering mot levercellmembranantigenet betraktas som den huvudsakliga autoimmuna processen som är gemensam för alla typer av sjukdomen, och troligtvis blir den orsaken till långvarig leverskada.

Trots dessa data är många hepatologer dock försiktiga med att tolka de erhållna resultaten med avseende på cytotoxicitet. Faktum är att fenomenet lymfocytcytotoxicitet är en universellt utbredd process och inte nödvändigtvis bör betraktas som den ledande länken i sjukdomens patogenes. Det är också nödvändigt att ta hänsyn till det faktum att hos avlidna patienter med fulminant massiv levernekros kan massiv lymfocytinfiltration inte detekteras vid obduktion och under morfologisk undersökning; samtidigt avslöjas kontinuerliga fält av nekrotiskt leverepitel utan resorption och lymfomonocytisk aggression.

Studiens resultat visade att under den akuta perioden av hepatit B detekteras både yt-HBs-antigenet och E-antigenet, relaterat till virusets inre membran, i blodet. Cirkulationen av E-antigenet är kortlivad (under de första 2 veckorna av sjukdomen), och senare uppträder antikroppar - anti-HBE. Generellt sett detekterades komponenterna i e-systemet, det vill säga HBeAg och anti-HBe, hos 33,3% av de undersökta. Cirkulationen av HBsAg i blodet visade sig vara längre (i genomsnitt 31 dagar); samtidigt var HBsAg-titrarna hos patienter med en måttlig form högre än hos patienter med en mild form. Antikroppar mot HBsAg detekterades inte. I den maligna varianten av hepatit uppvisade majoriteten av de som undersöktes för e-systemet i början av sjukdomen förekomst i blodet tillsammans med HBeAg och HBsAg, men allt eftersom prekoma och koma utvecklas detekteras inte längre virusantigener i blodet. Mot bakgrund av cirkulationen av virala komponenter observeras förändringar i de kvantitativa förhållandena mellan lymfocytsubpopulationer i dynamiken hos hepatit B. Således, under sjukdomens första och andra decennium, det vill säga vid sjukdomens höjdpunkt, minskar nivån av E-POC i alla former av sjukdomen avsevärt både i procent och absolut värde. Under det fjärde decenniet, vid milda och måttliga former, ökar mängden E-POC till ett normalt värde, vid en svår form av sjukdomen har innehållet av E-POC under denna period ännu inte normaliserats och uppgår till 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 celler/mm3 ⁾. Halten av B-celler ökar tillförlitligt vid hepatitens höjdpunkt endast vid en mild form och fluktuerar inom det normala intervallet vid måttliga och svåra former. Vid tidig konvalescensperiode hos patienter med en svår form ökar halten av B-celler till 525,4 ± 98,9 celler/mm3 ^{jämfört med} 383,9 + 33,2 celler/mm3 ^vid sjukdomens höjdpunkt (p < 0,05 g). Generellt sett kännetecknades dynamiken i B-cellsinnehållet av små fluktuationer under sjukdomens cykliska förlopp, jämfört med dynamiken hos friska barn. Halten av lymfocyter som inte har receptorer för T- och B-celler (nollceller) vid hepatitens höjdpunkt överstiger normen med mer än 2 gånger i alla former av sjukdomen. Under tidig konvalescensperioden förblir nivån av nollceller signifikant förhöjd i milda och svåra former av sjukdomen.

Halten av T-lymfocyter, som spelar en reglerande roll i förhållandet mellan TT-celler, T- och B-celler (TM- och TG-celler), beror i liten utsträckning på sjukdomens svårighetsgrad. Ett karakteristiskt drag var en minskning av antalet TM-celler i milda och måttliga former med i genomsnitt 1,5 gånger mot normen, vilket uppgick till 22,7+3,1% (norm 36,8±1,2%). Fraktionerna av TG-celler förblir oförändrade under sjukdomen: nivån vid sjukdomens höjdpunkt är 10,8±1,8% (norm 10,7+0,8%).

Lymfocyternas respons på den universella mitogena stimulatorn PHA hos patienter med akut cyklisk hepatit B-förlopp förblir nära det normala; antalet mogna T-lymfocyter vid sjukdomens höjdpunkt är 57,2 ± 3,6 % med en norm på 62,0 ± 2 %.

Specifik T-cellsreaktivitet mot stimulering med HBsAg ökar med tillfrisknandet: frekvensen av positiva RTML-resultat ökar från 42 % under de första två veckorna av sjukdomen till 60 % under den fjärde veckan. Det genomsnittliga migrationsindexet är 0,75 ± 0,05 (normalt 0,99 + 0,03). Som ett resultat detekteras specifik sensibilisering mot hepatit B-ytantigenet hos 86 % av patienterna. Under uppföljningsundersökning i 3-9 månader efter akut hepatit B kvarstår hämningen av leukocytmigration under in vitro-stimulering med HBsAg hos hälften av de konvalescenter som tillfrisknat.

Jämfört med godartade former av sjukdomen, vid maligna former, har reaktionerna av cellulär och humoral immunitet hos patienter ett antal särdrag. Således kännetecknas innehållet av E-POC, som är ganska lågt vid prekom, av en stadig minskning och är under komaperioden nästan 2 gånger lägre än normalt, medan antalet B-celler är 2 gånger högre än normalt. Det kvantitativa innehållet i subpopulationer av aktiv E-POC och stabil E-POC förändras lite både i sjukdomsdynamiken och i jämförelse med antalet hos friska patienter. Parallellt med minskningen av antalet T-celler ökar antalet nollceller 3 gånger mot normen. Vid malign hepatit, under perioden med utveckling av massiv levernekros och särskilt leverkoma, finns det en fullständig oförmåga hos lymfocyterna att genomgå blasttransformation under inverkan av fytohemagglutinin, stafylokockendotoxin och HBsAg på grund av deras funktionella underlägsenhet, kan man dra slutsatsen att vid viral hepatit, särskilt i den maligna formen, finns det grov skada på lymfocyterna.

De presenterade uppgifterna indikerar signifikanta störningar i den cellulära immunitetslänken hos patienter med viral hepatit, åtföljda av massiv levernekros. Arten av de upptäckta störningarna är fortfarande oklar. De kan indikera en defekt i den cellulära immunitetslänken hos patienter med maligna former av viral hepatit, men det är mer troligt att dessa förändringar sker som ett resultat av skador på immunkompetenta celler i perifert blod av toxiska metaboliter. I detta avseende uppstår frågan: hur har degenerativt förändrade lymfocyter med patologiskt förändrade membran, oförmögna till blasttransformation och migration, med en så kraftig kvantitativ minskning av dem, en destruktiv effekt på leverparenkymet, upp till dess fullständiga nekros och lys. Det är därför hypotesen om autoimmun aggression med deltagande av immunkompetenta celler kräver ytterligare djupgående studier.

Autoantikropparnas roll i patogenesen av levernekros vid viral hepatit

Moderna idéer om leverskadors autoimmuna natur baseras på den mycket frekventa detektionen av antikroppar mot organ vid viral hepatit. Många författare tror att autoantikroppar detekteras oftare i svåra former av sjukdomen.

Den enkla detektionen av antikroppar mot organ som cirkulerar i blodet avgör dock ännu inte deras verkliga roll i sjukdomens patogenes. Mer lovande i detta avseende är metoderna för att studera immunomorfologiska förändringar direkt i levervävnaden. I ett av de första arbetena om immunopatokemisk studie av levervävnad vid hepatit användes antikroppar märkta med fluorescerande färgämnen mot humant y-globulin. Det visades att vid akut viral hepatit finns y-globulininnehållande celler ständigt i levervävnaden, huvudsakligen belägna i portalkanalerna och sinusoiderna inuti lobulerna. Enligt F. Paronetto (1970) är celler som syntetiserar y-globuliner inte relaterade till viruset; deras antal är sammankopplat med graden av förstörelse av levervävnaden. Resultaten av dessa studier har huvudsakligen bekräftats av arbeten från senare år, där märkta monovalenta sera innehållande antikroppar mot IgA, IgG, IgM användes.

För att fastställa autoaggressionens roll i utvecklingen av massiv levernekros hos barn utfördes histokemiska och immunofluorescerande studier av levervävnad från 12 barn som dog med leverkoma (8 av dem hade massiv levernekros, 2 hade submassiv nekros och 2 hade subakut aktiv jättecellskolestatisk hepatit). Utöver de allmänt accepterade metoderna för morfologiska och histokemiska studier användes en direkt version av Coons metod.

Humorala immunitetsfaktorer (immunoglobuliner och autoantikroppar) studerades hos 153 patienter med viral hepatit. Svår form av sjukdomen förekom hos 12, måttlig hos 48 och mild hos 80; 13 barn led av viral hepatit av latent eller anicterisk form.

Bestämning av cirkulerande antikroppar mot organ utfördes upprepade gånger under sjukdomens dynamik. I samma serum studerades nivåerna av IgA och IgM.

Organantikroppar mot levern och glatt muskulatur i tarmen bestämdes i PGA-reaktionen, enligt Boyden, innehållet av immunoglobuliner - med metoden för enkel radiell diffusion i agar. Statistisk bearbetning av resultaten utfördes med hjälp av ett flerkanaligt system för enskilda och multipla serologiska reaktioner, med hänsyn till negativa resultat.

Den statistiska bearbetningsmetod vi använde är baserad på den logaritmiskt normalfördelningen av antikroppstitrar; ordinaltalen för utspädningar i en serie provrör fördelas enligt normallagen. Medelvärdesberäkning över serien utfördes efter att provrörets position fastställts med 2+ reaktionsbedömning i varje rad och med hänsyn tagen till de negativa resultaten, vilket gjorde att hela materialet var involverat i bearbetningen.

Tillförlitligheten för skillnaden mellan höjden av antikroppstitrar i olika patientgrupper beräknades med hjälp av Studentkriteriet. Korrelationen mellan titrarna av antivävnadsantikroppar och innehållet av immunoglobuliner i serumet bestämdes på en dator med hjälp av ett standardprogram.

Studieresultaten visade att hos friska individer detekteras antikroppar mot organ i en titer på 1:16 och högre sällan; antikroppar mot levervävnad detekterades hos 2 av 20 försökspersoner, antikroppar mot njurvävnad hos 2 försökspersoner och antikroppar mot glatt muskulatur i tarmen hos 1 försöksperson. Av patienterna med viral hepatit detekterades antikroppar mot levervävnad i en diagnostisk titer (1:16) och högre hos 101 (66 %) av 153 försökspersoner, antikroppar mot njurvävnad hos 13 (21,7 %) av 60 försökspersoner och antikroppar mot glatt muskulatur i tarmen hos 39 (26,4 %) av 144 försökspersoner. Antikroppar mot levervävnad hos patienter med måttliga och milda former av sjukdomen förekom med ungefär samma frekvens (hos 36 av 48 respektive 52 av 80) och signifikant mindre frekvent hos patienter med svåra former (hos 4 av 12).

Vid det cykliska förloppet av viral hepatit ökade kurvan för antihepatiska antikroppstitrar vid milda och måttliga former av sjukdomen markant under perioden då kliniska och biokemiska manifestationer av sjukdomen minskade. Kurvan för glattmuskelantikroppstitrar upprepade den föregående kurvan, men på en lägre nivå. Figuren visar att med ökande svårighetsgrad av sjukdomen minskar titrarna av organantikroppar signifikant, och de lägsta titrarna av antikroppar var vid den svåra formen av viral hepatit. Hos patienter med malign form var titrarna av antikroppar mot levervävnad särskilt låga, och under perioden med djup leverkoma detekterades inga autoantikroppar.

Följande resultat erhölls under en samtidig studie av nivån av immunoglobuliner i blodserum.

I svåra former av sjukdomen, vid höjdpunkten av kliniska manifestationer, noterades en måttlig ökning (1,5-1,8 gånger jämfört med normen) av koncentrationen av immunoglobuliner av alla klasser, med ett IgM-innehåll lika med 1,72 ± 0,15 g/l - 13,87 ± 0,77 g/l, IgA - 1,35 ± 0,12 g/l. Under den tidiga konvalescensperioden var en minskning av IgM-nivån statistiskt signifikant. Den förhöjda koncentrationen av IgA och IgG kvarstod.

Hos patienter med den maligna formen tenderade immunoglobulinhalten att minska under perioden med djup leverkoma och låg i genomsnitt på 1,58 jämfört med 2,25 g/l under prekomatosperiod.

Resultaten av korrelationsanalysen av titrarna av leverantikroppar och immunoglobuliner gjorde det möjligt att fastställa en hög korrelation mellan leverantikroppar och IgM (korrelationskoefficienter på 0,9 och 0,8).

Eftersom autoantikroppar (antivävnad, antikroppar mot cellkomponenter, reumatoid faktor, etc.) detekteras vid viral hepatit, kan den totala poolen av immunglobuliner även innehålla antikroppar mot värdens vävnader och celler. Det är också känt att vid akut viral hepatit är antikropparna mot glatt muskulatur som bildas IgM-antikroppar, så det är möjligt att den lägre IgM-nivån hos patienter med hepatit B förklaras av den låga halten av antikroppar mot organ i blodserumet. Hos patienter med den maligna formen, hos vilka autoantikroppar inte detekterades eller bestämdes i låga titrar, minskade halten med utvecklingen av djup leverkoma.

Forskningsdata bekräftar således möjligheten till autoimmuna reaktioner vid viral hepatit hos barn. Autoantikroppars deltagande i patogenesen av levernekros bekräftas indirekt av en minskning av titern av cirkulerande autoantikroppar vid svårare former av sjukdomen, särskilt hos patienter med malign form. Tydligen korrelerar djupet av leverskadan vid viral hepatit med graden av antikroppsfixering på organet. Högre titrar av lever- och glattmuskelantikroppar vid milda former av viral hepatit kan återspegla en låg grad av deras fixering.

Studier utförda med fluorescerande antikroppsmetod indikerar också leverns inblandning i den immunopatologiska processen vid viral hepatit. Alla patienter som dog av massiv och submassiv levernekros hade immunoglobulin - cellinnehåll - i levervävnad, mjälte och lymfkörtlar. Dessa celler var belägna både individuellt och i grupper runt de återstående hepatocyterna, såväl som i de centrala och mellanliggande zonerna som tömts på leverceller. Det är karakteristiskt att cellerna innehållande IgA, IgG och IgM var ungefär lika många. Grupper av lysande hepatocyter med immunoglobuliner fixerade på deras yta detekterades också.

Baserat på litteraturdata som indikerar att levern under den postnatala perioden under normala förhållanden inte deltar i immunogenes och inte innehåller plasmaceller och inte producerar immunoglobuliner, kan man anta att levern i den maligna formen ingår i den immunopatologiska processen och att den specifika luminescensen hos hepatocytgrupper uppenbarligen beror på bildandet av antigen-antikroppskomplex. Det är känt att komplement eller några av dess komponenter, när de fixeras på antigen-antikroppskomplexet, orsakar ett antal patologiska processer som bidrar till nekros (intravaskulär koagulation av blod, aggregation av leukocyter med störning av deras membrans integritet och efterföljande frisättning av hydrolytiska enzymer från lysosomer, histaminfrisättning, etc.). Möjligheten till en direkt skadlig effekt av fixerade antikroppar på hepatocyter är också möjlig.

En omfattande studie av immunologiska processer hos patienter med viral hepatit tyder således på att antikroppar mot organ, troligen IgM, ackumuleras i patienternas blodserum som svar på ett flertal antigener som uppstår under autolytisk nedbrytning. Eftersom titern av antikroppar mot organ minskar när sjukdomens svårighetsgrad ökar, och antigen-antikroppskomplex finns i leversektioner som behandlats med monovalenta anti-IgM-, IgA- och Ig-fluorescerande serum, kan man anta att autoantikroppar är fixerade till levervävnad vid viral hepatit. Denna process är särskilt intensiv vid svåra former av sjukdomen. Fixerade autoantikroppar kan fördjupa den patologiska processen i levern. Det är förmodligen här organantikropparnas roll i patogenesen av levernekros vid viral hepatit manifesteras.

Hypotes om patogenesen av massiv levernekros vid viral hepatit

Resultaten av en omfattande studie av processerna för lipidperoxidation, markör, lysosomala hydrolaser i kombination med deras hämmare, immunstatus och autoimmuna förändringar gör det möjligt för oss att presentera patogenesen för levernekros enligt följande.

Hepatitvirus, på grund av sin tropism för leverepitelceller, tränger in i hepatocyten, där, som ett resultat av interaktion med biologiska makromolekyler (möjligen med komponenter i endoplasmatiska retikulummembran som kan delta i avgiftningsprocesser, analogt med andra skadliga ämnen, vilket visats i samband med koltetraklorid), bildas fria radikaler, vilka fungerar som initiatorer för lipidperoxidation av cellmembran. En kraftig ökning av lipidperoxidation leder till en förändring i den strukturella organisationen av membranens lipidkomponenter på grund av bildandet av hydroperoxidgrupper, vilket orsakar uppkomsten av "hål" i den hydrofoba barriären hos biologiska membran och följaktligen en ökning av deras permeabilitet. Det blir möjligt för biologiskt aktiva substanser att röra sig längs en koncentrationsgradient. Eftersom koncentrationen av enzymer inuti celler är tiotals och till och med flera tusen gånger högre än den i det extracellulära utrymmet, ökar aktiviteten hos enzymer med cytoplasmatiska, mitokondriella, lysosomala och andra funktioner i blodserumet. lokalisering, vilket indirekt indikerar en minskning av deras koncentration i intracellulära strukturer, och följaktligen en minskad bioenergetisk regim av kemiska transformationer. Ersättningen av intracellulärt kalium med natrium- och kalciumjoner ökar nedbrytningen av oxidativ fosforylering och främjar utvecklingen av intracellulär acidos (ackumulering av H-joner).

Den förändrade miljöreaktionen i hepatocyter och störningen av den strukturella organisationen av subcellulära membran leder till aktivering och frisättning av syrahydrolaser (RNAse, DNAse, katepsiner, etc.) från lysosomala vakuoler. Detta underlättas till viss del av en minskning av aktiviteten hos proteinashämmare - α2-makroglobulin och α1-antitrypsin. Verkan av proteolytiska enzymer leder slutligen till sönderfall av leverceller med frisättning av proteinkomponenter. De kan fungera som autoantigener och, tillsammans med det hepatotropa viruset, stimulera bildandet av specifika antihepatiska antikroppar som kan attackera leverparenkymet. Detta kan bli det sista steget i uppkomsten av irreversibla förändringar i leverparenkymet. Frågan om sensibilisering av T- och B-lymfocyter och deras deltagande i patogenesen av massiv levernekros kräver ytterligare studier.

Lipidperoxidationsprodukter, som nu har visat sig kontrollera cellmembranens permeabilitet, utlöser den patologiska processen. Forskningsresultat har visat en kraftig ökning av peroxidationsprocesser från de första dagarna av viral hepatit.

Hypotesen om lipidperoxidationens och celldödens roll i allmänhet lades fram och underbyggdes av Yu. A. Vladimirov och AI Archakov (1972). Enligt denna hypotes inkluderar alla typer av vävnadsskador, under förhållanden med tillräcklig syretillgång, i något skede kedjeradikalindoxidation av lipider, och detta skadar cellen på grund av en kraftig kränkning av cellmembranens permeabilitet och inaktivering av vitala enzymer och processer. Bland konsekvenserna av överdriven bildning av lipidperoxider kan, enligt författarna, ackumulering av Ca2+ i celler, tidig frikoppling av oxidativ fosforylering och aktivering av lysosomala hydrolaser vara av betydande betydelse.

Studier har visat att vid viral hepatit sker en kraftig ökning av aktiviteten hos syrahydrolaser och en naturlig rörelse av elektrolyter längs koncentrationsgradienten observeras.

I den föreslagna hypotesen om patogenesen för levernekros är den omedelbara orsaken till hepatocytdöd i sjukdomens tidiga stadier de dissocierade reaktionerna av oxidativ fosforylering. Denna process sker med deltagande av lysosomala hydrolaser och är troligtvis begränsad till sin natur i det initiala skedet med autolytisk sönderdelning av enskilda hepatocyter och frisättning av antigenkomplex. Senare får processen dock en lavinartad karaktär. Det finns flera skäl till en sådan mekanism för processens utveckling.

För det första har lipidperoxidation till sin natur en kedjelavinkaraktär, så att en tillräcklig mängd giftiga peroxidprodukter ackumuleras vid sjukdomens höjdpunkt. De orsakar polymerisation av proteiner, förstör sulfhydrylgrupper i enzymer, stör cellmembranens strukturella organisation, vilket i slutändan leder till total frikoppling av oxidativ fosforylering. För det andra noteras en särskilt hög aktivitet av lysosomala hydrolaser vid sjukdomens höjdpunkt: deras patologiska verkan underlättas av fullständig strukturell desorganisation av cellen och en kraftig minskning av aktiviteten hos proteolyshämmare. Och slutligen, vid denna period ackumuleras tillräckligt höga titrar av antihepatiska antikroppar i blodet, vilket påverkar leverparenkymet.

Utvecklingen av massiv levernekros föregås av intensiv virusproduktion, vilket framgår av närvaron av HBsAg och HBeAg i blodet i de tidigaste stadierna av utvecklingen av den maligna formen av hepatit. Samtidigt minskar antalet T-lymfocyter stadigt med en tydlig ökning av innehållet av B-celler och en frisättning av höga koncentrationer av immunoglobuliner, främst IgM, i blodomloppet noteras. Dessa data korrelerar väl med data om att många patienter med malign hepatit B har ett överskott av anti-HBg-IgM, medan anti-HBe detekteras extremt sällan under den akuta perioden vid gynnsamt sjukdomsförlopp.

Otillräcklig och kortvarig detektion av HBV-antigener i blodet vid fulminant hepatit är svår att förklara med ett plötsligt upphörande av deras produktion; troligtvis produceras de i tillräckliga mängder, men blockeras i blodet och levern av överskott av antikroppar, vilket indikeras av detektion av HBsAg-anti-HBs-komplex i blodet, en minskning av humorala autoantikroppstitrar och fixering av immunoglobuliner på hepatocyter hos dem som dog av massiv levernekros. Man kan anta att som ett resultat av massiv invasion av det infektiösa agenset (vanligtvis hos patienter som fått transfusioner av blod och dess komponenter) uppstår en stark immunreaktion av IgM-typen i kroppen, som är lite beroende av T-cellernas inverkan och leder till blockering av viruset in situ, och följaktligen till den infekterade cellens död. Eftersom det sker en massiv invasion av viruset sker också massiv förstörelse av epitelvävnaden på grund av de mekanismer som presenteras i diagrammet.

En minskning av antalet T-celler, särskilt hos patienter i koma, samt pares av lymfocyternas funktionella kapacitet (rosettbildning i RBTL- och RTML-toasterna, brist på omfördelning i T-lymfocyternas subpotulationer; och en ökning av permeabiliteten hos lymfocytmembran blir sekundära fenomen på grund av den toxiska effekten av metaboliter och radikaler av ofullständig intermediär metabolism på immunkompetenta celler.

Sammanfattningsvis bör det betonas att ovanstående hypotes om patogenesen av svåra former av sjukdomen kan utvidgas till fall av viral hepatit med ett gynnsamt förlopp, med den enda egenheten att alla patogeneslänkar realiseras på en kvalitativt annorlunda nivå. Till skillnad från den maligna formen, med ett gynnsamt förlopp av viral hepatit, förstärks inte lipidperoxidationsprocesserna så signifikant: aktiveringen av syrahydrolaser leder endast till begränsad autolys med en obetydlig frisättning av antigenkomplexet, därför utan massiv autoaggression. Det vill säga, alla patogeneslänkar med ett gynnsamt resultat realiseras inom ramen för den bevarade strukturella organisationen av leverparenkymet och försvarssystemens tillräcklighet, och därför har processen inte en sådan destruktiv kraft som vid fulminant hepatit.

Symtom på malign hepatit

Kliniska symtom på malign hepatit beror på förekomsten av massiv levernekros, dess utvecklingshastighet och det patologiska skedet. Det är vanligt att skilja mellan sjukdomens initiala period, eller perioden med prekursorer, tidpunkten för utveckling av massiv levernekros (vilket vanligtvis motsvarar prekoma), och perioden med snabbt fortskridande dekompensation av leverfunktioner, kliniskt manifesterad av koma I och koma II.

Sjukdomen börjar ofta akut - kroppstemperaturen stiger till 38-39 °C, letargi, adynami, ibland dåsighet uppstår, följt av attacker av ångest eller motorisk agitation. Dyspeptiska störningar uttrycks: illamående, kräkningar (ofta upprepade), ibland diarré. Emellertid uppträder inte alla dessa symtom under sjukdomens första dag. Bland de patienter vi observerade observerades akut debut hos nästan 70%, upprepade kräkningar noterades hos hälften, ångest med dåsighetsattacker - hos 40%, diarré - hos 15% av patienterna. I vissa fall, i början av sjukdomen, var symtom på berusning helt frånvarande, och sjukdomsdebut betraktades som uppkomsten av gulsot. Varaktigheten av den pre-ikteriska perioden i den maligna formen är kort: upp till 3 dagar - hos 50%, upp till 5 dagar - hos 75% av patienterna.

Med uppkomsten av gulsot försämras patienternas tillstånd snabbt: symtom på berusning ökar, kräkningar blir frekventa och med blodblandning. Gulsot åtföljs av ett snabbt progredierande hemorragiskt syndrom, leverns storlek minskar och symtom på hjärt-kärlsvikt uppträder.

Neuropsykiatriska störningar. Det huvudsakliga och tidigaste kliniska tecknet på den utvecklande maligna formen hos små barn är psykomotorisk agitation, som kännetecknas av svår ångest, ogrundad gråt och skrik. Attackerna varar i timmar och inträffar vanligtvis på natten. Barnet rusar omkring, ber om att bli lyft, letar efter moderns bröst, försöker suga girigt, men vägrar sedan omedelbart bröstet med ett skrik, sparkar med benen och vrider på huvudet. Orsaken till denna agitation är troligtvis en skada på de subkortikala centra, vilket manifesterar sig i sjukdomens tidiga stadier genom desinhibering av subkortikala och basala ganglier. När leversvikt utvecklas och fördjupas och leverkoma utvecklas, sker en hämmande process som sprider sig till de subkortikala noderna, hjärnstammen och hjärnbarken.

Frekvens av kliniska symtom under olika perioder av malign viral hepatit (%)

Kliniskt symptom	Period
	Sjukdomens uppkomst	Prekom	Koma
Letargi	100	100	100
Minskad aptit, anshexi	42,2	100	100
Upprepade eller multipla kräkningar	44,4	66,6	97,7
Kräkningar med blod	17,7	66,6	86,6
Ångest	64,4	86,6	95,5
Sömninversion	26,6	42,2	64,4
Skrik	26,6	44,4	66,6
Konvulsivt syndrom	22,22	53,3	84,6
Ökad kroppstemperatur	48,8	31,3	46,6
Takykardi	45,4	81,5	85,2
Giftig andedräkt	13 3	55,5	86,6
Hemorragiska utslag	40	62,2	66,6
Pastig vävnad	17,7	33,3	41,5
Uppblåsthet	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Leverlukt	-	28,8	40,0
Symtom på tomt hypokondrium	-	6,8	60,4
Anuri	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Lungödem	-	-	13,5

Hos äldre barn och vuxna inkluderar symtom som tyder på CNS-skada mental instabilitet, irritabilitet och desorientering i tid och rum. Äldre barn kan klaga på anfall av melankoli, minnesluckor och handstilsvårigheter. Ytterligare progression av de listade symtomen kan åtföljas av akut psykos och delirium med motorisk agitation, delirium och hallucinationer. I sjukdomens slutskede observeras ett tillstånd av agitation och kramper.

Enligt forskningsdata kännetecknades förändringar i centrala nervsystemet hos barn under de första månaderna av livet av uppkomsten av symtom som ångest, skrik, dåsighet, haka som darrar, tonisk-kloniska anfall, och i avancerade fall noterades en minskning av senreflexer, nedsatt medvetande och ofta uppkomsten av olika patologiska reflexer (proboscis, Babinskis symptom, fotklonus).

Den "fladdrande" tremorn som är karakteristisk för den maligna formen hos vuxna, vilken många författare tillskriver avgörande betydelse för diagnosen av förestående leverkoma, observeras inte hos små barn. De har vanligtvis ofrivilliga kaotiska ryckningar i fingrarna, mer sällan i händerna. Många av de listade symtomen som indikerar skador på centrala nervsystemet uppträder redan före början av ett prekomatoserat tillstånd, men uttrycks oftast och mest fullständigt under komaperioden.

Kräkningar är ett karakteristiskt symptom på malign hepatit. Om kräkningar uppstår under den preikteriska perioden vid milda former av viral hepatit, upprepas de hos patienter med den maligna formen under hela sjukdomen. Dessutom observeras frekvent uppstötning ständigt hos små barn. Vid sjukdomsdebuten uppstår kräkningar vanligtvis efter att ha ätit, druckit eller tagit mediciner, och uppstår sedan spontant och antar ofta färgen av kaffesump. Blod i kräkningarna observeras endast hos patienter med den maligna formen. Detta symptom indikerar förekomsten av allvarliga störningar i blodkoagulationssystemet. Blodblandningen kan till en början vara obetydlig, mörkbrun färg observeras endast i enskilda delar av kräkningarna, så detta viktiga symptom registreras ibland inte. Vid riklig mag- och tarmblödning, som vanligtvis uppstår vid höjdpunkten av kliniska manifestationer av den maligna formen, färgas kräkningarna mer intensivt och får en mörkbrun färg. Mörk tjäraktig avföring förekommer också. Bland de barn vi observerade observerades upprepade kräkningar hos alla, blodiga kräkningar hos 77% och tjäraktig avföring (melena) hos 15%.

Dessutom noterades näsblod, mindre blödningar och till och med ekkymos på huden på halsen, bålen och mer sällan på extremiteterna.

Blödningar i orofarynxslemhinnan och livmoderblödning kan förekomma. Hemorragiskt syndrom beror på en kraftig störning av syntesen av blodkoagulationsfaktorer i levern och toxiska skador på blodkärlen. Stor vikt läggs vid konsumtionskoagulopati (intravaskulär blodkoagulation), som uppstår mot bakgrund av ökad aktivitet av prokoagulationsfaktorer. Man tror att koagulopatiprocessen huvudsakligen utförs av tromboplastin som frisätts från nekrotiska hepatocyter och eventuellt genom virusets inverkan på endotelceller och blodplättar.

Hemorragiskt syndrom kan betraktas som ett typiskt tecken på den maligna formen av hepatit B. Enligt forskningsdata förekom hemorragiska utslag på huden och synliga slemhinnor hos 66,6% av patienterna, och under morfologisk undersökning upptäcktes blödningar i de inre organen i alla fall med ett legalt utfall: oftare - under pleura, i epikardiet, hjärnsubstansen, lungorna, levern, magen och tarmarna, mindre ofta - i njurarna, mjälten, tymus, ibland i binjurarna, bukspottkörteln, hjärtmuskeln och mesenteriet.

Leverlukt (Peach's foetor) kan också betraktas som ett patognomoniskt tecken på den maligna formen av sjukdomen. Den liknar vanligtvis lukten av färsk, rå lever. Den upptäcks bäst genom patientens andedräkt, men urin, kräkningar och smutsig tvätt har ungefär samma lukt. Det antas att detta tecken orsakas av en störning i metioninmetabolismen, vilket leder till att metylmerkaptan ackumuleras i blodet och producerar en karakteristisk lukt. Luktens uppkomst tyder nästan alltid på allvarlig leverskada, men den förekommer inte i alla fall av maligna former av hepatit. Detta symptom observeras endast hos en tredjedel av patienterna.

Feber uppträder vanligtvis i den terminala perioden av maligna former, men uppträder ibland i samband med akut minskning av leverstorleken, vilket gör att vi kan fundera över sambandet mellan ökningen av kroppstemperaturen och sönderfallet av leverparenkym. Hos de patienter med den maligna formen av sjukdomen som vi observerade noterades feber i 46,6 % av fallen. Kroppstemperaturen nådde 40 °C och högre. Under den terminala perioden var febern ihållande och svarade inte på febernedsättande läkemedel. Man kan anta att hypertermi hos dessa patienter var en konsekvens av allvarlig skada på diencefalregionen med en störning av temperaturregleringscentrets funktion.

Hos vissa patienter kan sjukdomen uppstå vid normal kroppstemperatur. Ibland är feberns uppkomst förknippad med uppkomsten av en interkurrent sjukdom - akut luftvägssjukdom, lunginflammation, etc.

Feber i malign form har till sin natur inga specifika egenskaper. Oftast ökar kroppstemperaturen gradvis eller stegvis. Det finns fall där den snabbt stiger till höga värden.

Smärtsyndrom kan tillskrivas tidiga tecken på att utveckla en malign form av sjukdomen. Vuxna klagar vanligtvis över dov, värkande smärta i höger hypokondrium. Ibland uppstår skarpa smärtor, som i vissa fall kan likna en attack av gallstenssjukdom eller akut blindtarmsinflammation. Smärtans uppkomst hos små barn indikeras främst av skarp ångest och periodiska skrik, när man försöker palpera levern uppstår motorisk oro och skriket intensifieras.

Orsakerna till smärtan är troligtvis nekros och autolytisk nedbrytning av leverparenkym. Mindre betydande är tydligen skadorna på gallgångarna, kapseln och bukspottkörteln.

Akut minskning av leverstorleken är ett av de mest karakteristiska tecknen på den utvecklande maligna formen. Hos avlidna patienter observeras en minskning av organmassan med 1,5-2 eller till och med 3 gånger. Det är viktigt att vara uppmärksam på minskningstakten i leverstorlek och dess konsistens. I de tidigaste stadierna av sjukdomen är levern vanligtvis fortfarande förstorad, men dess konsistens blir mindre tät, till och med degig. Sedan börjar en snabb minskning av leverstorleken, och dess hastighet återspeglar dynamiken i utvecklingen av massiv nekros i leverparenkym, dess förfall och autolys. Vid akut malign form minskar leverstorleken vanligtvis ganska snabbt, bokstavligen inom 12-24 timmar, med ett ihåligt åskknallsförlopp av sjukdomen - gradvis, i intervaller, med varje efterföljande minskning av organet åtföljd av en ökning av berusningssymtom. Ibland, vid ett akut sjukdomsförlopp, är minskningen av leverstorleken inte så snabb - inom 2-3 dagar; I vissa fall, med ett blixtsnabbt förlopp, är det inte möjligt att upptäcka denna process, eftersom leverns storlek redan vid inläggning är liten (dess kant palperas vid revbenet och har en degig konsistens). En minskning av leverns storlek noteras vanligtvis också vid leverkoma vid kronisk hepatit. Denna omständighet måste beaktas vid diagnos av maligna former.

Gulsot, när den maligna formen av sjukdomen uppstår, ökar snabbt och når sitt maximala uttryck under komaperioden. Maligna former förekommer dock även med relativt svag ikterus. Detta sker vanligtvis vid ett fulminant sjukdomsförlopp, när massiv nekros uppstår under den allra första, pre-ikteriska perioden av sjukdomen, men ibland uppstår svag gulsot i det subakuta förloppet av maligna former. Visserligen är gulsot hos sådana patienter uttalad i början av sjukdomen, sedan, innan koma uppstår, börjar den minska och kan redan vara svag under komaperioden. I sällsynta fall, vid maligna former, kan en återkommande karaktär av gulsot också noteras.

Vid bedömning av gulsot som en indikator på svårighetsgrad är det nödvändigt att betona att hos barn under det första levnadsåret är den genomsnittliga bilirubinhalten i blodet med maligna former betydligt lägre än hos äldre barn med liknande former av sjukdomen. Enligt våra data låg denna indikator hos små barn vid den maligna formens höjdpunkt inom intervallet 137–222 μmol/l, medan den hos äldre barn med samma former var högre än 250 μmol/l.

Förändringar i hjärt-kärlsystemet observeras hos alla patienter med den maligna formen av sjukdomen. De kännetecknas vanligtvis av uppkomsten av takykardi och en minskning av blodtrycket - mindre ofta systoliskt, oftare diastoliskt. Under komaperioden kan det finnas en minskning av den kardiovaskulära aktiviteten beroende på typ av kollaps. Vid höjdpunkten av kliniska manifestationer observeras ibland en störning av pulsrytmen i form av extrasystoli i kombination med takykardi. Man tror att det för tidiga uppträdandet av den andra tonen på grund av accelererad tömning av hjärtat ("hackspettknackning") är typiskt för maligna former. Detta fenomen uppstår som ett resultat av grova kränkningar av den kontraktila processen i hjärtmuskeln.

Allt eftersom den maligna formen fortskrider i sitt terminala stadium, åtföljs förändringar i hjärt-kärlsystemet ofta av symtom på hjärt-lunginsufficiens, vilket framgår av ökande blekhet, cyanos och lungödem.

Förändringar i hjärt-kärlsystemet hos patienter med maligna former kan å ena sidan förklaras av extrakardiell påverkan på grund av skador på centrala nervsystemet (mitthjärnan och medulla oblongata) samt det autonoma nervsystemet; och å andra sidan av utvecklingen av det så kallade hepatocardiella syndromet vid leversvikt på grund av metabola störningar i hjärtmuskeln (energidynamisk hjärtsvikt orsakad av ATP-metabolismstörningar).

Oavsett mekanismen för skador på hjärt-kärlsystemet är det dock i praktiken viktigt att veta att uppkomsten av takykardi vid viral hepatit är ett prognostiskt ogynnsamt tecken.

Elektrokardiografiska förändringar i den maligna formen uttrycks i utplattning och minskning av T-vågen, förlängning av QT-intervallet och ofta i en minskning av ST-intervallet.

Patologiska förändringar i hjärtat kännetecknas av utvidgning av dess hålrum och grova dystrofiska processer i myokardiet.

Förändringar i andningssystemet hos patienter med den maligna formen inkluderar dyspné (toxisk bullrig andning); när det komatösa tillståndet fördjupas blir andningen intermittent, likt Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I det terminala stadiet kan andningen bli mycket långsammare. Lungödem uppträder och fortskrider snabbt. Hos sådana patienter hörs ett stort antal fuktiga raspel av olika storlekar, skummande vätska frigörs från mun och näsa, ibland med en inblandning av blod (hemorragiskt lungödem).

För diagnostik är det särskilt viktigt att förändringar i andningssystemet hos patienter med malign form i form av toxisk dyspné ofta uppträder i de tidigaste stadierna av levernekros.

Förändringar i njurarna observeras hos alla patienter med den maligna formen. Den dagliga mängden utsöndrad urin minskar avsevärt redan i sjukdomens tidiga stadier, vilket har diagnostisk betydelse. Ibland, allt eftersom processen fortskrider, kan anuri uppstå. I dessa fall har sjukdomen vanligtvis en dålig prognos. Och omvänt kan en ökning av diuresen, särskilt polyuri, betraktas som ett gynnsamt prognostiskt tecken, en slags kris, varefter en gradvis återhämtning börjar.

Tillsammans med en minskning av diuresen kan man vid den maligna formen observera en måttlig ökning av kvarvarande kvävehalt med en samtidig minskning av halten inulin och kreatinin, progression av hyponatremi och hypokalemi, en minskning av renalt plasmaflöde och särskilt glomerulär filtration. Dessa förändringar kan tolkas som hepatorenalt syndrom. Stor vikt vid störningar i njurarnas funktionella tillstånd ges hormonreglering, särskilt renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Enligt forskningsdata störs syntesen, nedbrytningen och inaktiveringen av vissa hormoner kraftigt hos patienter med den maligna formen.

Från binjurebarkens sida noteras en uttalad promineralokortikoidorientering med tecken på hyperaldosteronism. Ackumulering av aldosteron i blodet leder till retention av natrium och kalium, vilket resulterar i ökad reabsorption av vatten i njurarna, vilket orsakar dess retention i kroppen. Kliniskt manifesteras detta av vävnadspastositet och till och med ascites. Vi observerade dock edematöst-ascitessyndrom endast vid det subakuta förloppet av den maligna formen. I fall med ett akut sjukdomsförlopp var njurdysfunktion också skarpt uttryckt, men edematöst-ascitessyndrom förekom inte.

Man måste anta att njurdysfunktion hos patienter med maligna former orsakas av många faktorer. Bland dem intar morfologiska förändringar i njurparenkymet en viktig plats, vilka uppenbarligen orsakas av både immunopatologiska reaktioner initierade av själva viruset och den toxiska effekten av många produkter från nedsatt metabolism. Funktionella (främst extrarenala) störningar i samband med ansamling av aldosteron och hypofysiskt antidiuretiskt hormon i blodet är också viktiga. Metabolisk acidos och störningar i vatten-elektrolytbalansen, liksom snabbt progredierande hypoproteinemi, spelar en viktig roll.

Hos patienter med malign form är de mest konstanta kliniska symtomen psykomotorisk agitation, upprepade blodiga kräkningar, takykardi, toxisk andedräkt, utspänd buk, svårt hemorragiskt syndrom, ökad kroppstemperatur och minskad diures. Det är viktigt att betona att symtom som kräkningar orsakade av kaffemalet, sömninversion, konvulsivt syndrom, hypertermi, takykardi, toxisk andedräkt, leverlukt och minskad leverstorlek endast observeras vid maligna former av sjukdomen. Efter dessa symtom eller samtidigt med dem uppstår en grumling av medvetandet med en karakteristisk klinisk bild av leverkoma.

Diagnos av malign hepatit

För tidig diagnos av den maligna formen är utvecklingshastigheten för gulsot och nivån av bilirubin i blodserum viktiga. Vid den maligna formen ökar bilirubinhalten i blodet mycket snabbt och når sina maximala värden redan på 3:e-5:e dagen efter gulsotens debut. Av särskild betydelse är den snabba ökningen av nivån av okonjugerat bilirubin i blodserum. Som ett resultat närmar sig förhållandet mellan mängden fritt bilirubin och innehållet av den konjugerade fraktionen ett, ibland är det större än ett, medan hos patienter med en svår form utan utveckling av massiv levernekros är denna indikator alltid mindre än ett. Dess värde har dock prognostisk betydelse endast i fall av hög total bilirubinhalt i blodserum; i detta fall är det nödvändigt att ta hänsyn till svårighetsgraden av den kliniska bilden.

Den maligna formen kännetecknas också av bilirubin-enzymdissociation - med ett högt innehåll av bilirubin i blodserumet noteras en minskning av aktiviteten hos cytoplasmatiska, mitokondriella, lysosomala och andra enzymer. Denna process är förknippad med sönderfallet av leverparenkym, och därför är det, genom att bestämma aktiviteten hos enzymer med olika subcellulära lokaliseringar, möjligt att fastställa inte bara platsen för primär skada på hepatocytstrukturen, utan också det stadium från vilket cellfunktionsstörningar blir irreversibla.

Enligt forskningsdata är aktiviteten hos alla cytoplasmatiska, mitokondriella och lysosomala enzymer högst vid sjukdomens debut. Senare, när symtomen på berusning ökar och levern krymper, minskar deras aktivitet snabbt. Samtidigt varierar dynamiken i aktivitetsminskningen avsevärt i enzymgrupperna, vilket återspeglar tillståndet hos olika subcellulära strukturer. Kärnan i denna skillnad är att aktiviteten hos lysosomala enzymer minskar särskilt snabbt när levern krymper och inte alls bestäms under djup leverkoma, medan aktiviteten hos mitokondriella och cytoplasmatiska enzymer minskar långsammare, och även omedelbart före döden bestäms ökad aktivitet hos dessa enzymer i blodserumet. Våra data gör att vi kan tro att hepatocyters död i maligna former sker på grund av utarmning av lysosomenzymsystemen. Senare, när de mitokondriella enzymsystemen är helt oorganiserade, bevaras den cytoplasmatiska matrisens funktionella kapacitet längst.

Lipidogramindikatorer är också mycket informativa. Hos patienter med den maligna formen minskar innehållet av beta-lipoproteiner, triglycerider, fritt och eterbundet kolesterol kraftigt. Kolesterolförestringskoefficienten minskar. Beta-lipoproteiner är särskilt indikativa, vars innehåll börjar minska redan i de tidigaste stadierna av massiv levernekros, när kliniska manifestationer och normala biokemiska indikatorer ännu inte indikerar den specifika svårighetsgraden av leverskada.

Förändringar i perifert blod kan vara av ytterligare betydelse för diagnosen malign hepatit. Vid maligna former observeras ofta måttlig mikrocytär anemi redan i tidiga stadier, och en tydlig tendens till en minskning av mängden hemoglobin och blodplättar observeras. Leukocytos observeras oftare i vita blodkroppar, mer uttalad under prekomatosperiod; neutrofili med en förskjutning till bandceller (ibland till unga former och myelocyter), lymfopeni och eosinopeni är karakteristiska; ESR är vanligtvis reducerad.

För tidig diagnostik av maligna former är det också viktigt att detektera antikroppar mot ytantigenet - anti-HB - i fri cirkulation. Enligt forskningsdata upptäcktes anti-HB ofta redan i tidiga stadier av maligna former, medan de vid sjukdomens godartade förlopp upptäcktes tidigast 2-3 månader efter hepatitens debut.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av maligna former av viral hepatit och leverkoma

Patienter med fulminant hepatit och leverkoma bör behandlas på intensivvårdsavdelningen på en infektionsklinik eller på ett specialiserat hepatologiskt center.

Proteininnehållet i patienternas kost är avsevärt begränsat till 0,5 g/kg per dag, med en efterföljande ökning till 1,5 g/kg allt eftersom tillståndet förbättras. Vid utveckling av leverkoma utesluts proteiner och fetter helt från kosten. Efter att patienten kommit ur komat ökas proteininnehållet i den dagliga kosten gradvis till 20 g och sedan till 40-50 g, främst tack vare mejeriprodukter. Energivärdet i den dagliga kosten är 900-1200 kcal. Frukt- och grönsaksjuicer, nyponavkok, kissel, gelé, honung, slemmiga soppor, silad keso och osaltat smör rekommenderas. Patienten bör matas varannan timme; maten ges i silad form.

För att säkerställa kroppens energibehov under koma administreras parenteralt en 10% glukoslösning. Om sväljningen fortsätter ordineras patienten en 20-40% glukoslösning, frukt- och grönsaksjuicer att dricka.

För enteral nutrition används kompositioner innehållande arginin, purinnukleotider och omega-3-fettsyror. Enteral nutrition hjälper till att upprätthålla den skyddande barriären i tarmslemhinnan, vilket förhindrar translokation av patogena mikrober till kärlbädden.

Dekontaminering av tarmarna utförs. För detta ändamål ges patienter högrengörande lavemang, upprepad magsköljning och enterala antibakteriella läkemedel förskrivs: halvsyntetiska penicilliner, aminoglykosider, metronidazol, etc. Dekontaminering av tarmarna hos patienter med fulminant hepatit minskar frekvensen av infektiösa komplikationer till 20 %.

Det finns ingen etiotropisk behandling för fulminant viral hepatit. Användningen av rekombinanta interferon-alfa-preparat vid immunopatogenesen av akut submassiv och massiv levernekros är ineffektiv.

Avgiftning är första prioritet vid behandling av patienter med hepatisk encefalopati och koma. I detta fall kombineras parenteral administrering av lågkoncentrerade glukoslösningar och polyjoniska kristalloidlösningar. Kombinationer av hemodes, glukoslösning och polyjoniska kristalloidlösningar är effektiva. Med hänsyn till de mikrocirkulationsstörningar som utvecklas under akut massiv levernekros, vilka skapar förutsättningar för utveckling av erytrocyt-"slam", efterföljande disseminerad trombos och ökad autolys, läggs administrering av en lösning av lågmolekylär dxstran-reopodiglucin till behandlingen av patienter med leverkoma. Enligt A.A. Mikhailenko och V.I. Pokrovsky (1997) bidrog införandet av reopodiglucin i behandlingsprogrammet för patienter med leverkoma till återhämtning från koma hos 4 av 5 behandlade patienter, jämfört med 3 av 14 som inte fick detta läkemedel.

Kampen mot hjärnödem utförs med hjälp av intravenös administrering av en 20% lösning av mannitol - dess administrering till patienter med leverkoma ökade andelen överlevande patienter från 5,9 till 47,1%.

Med hänsyn till vatten-elektrolytstörningar vid fulminant brist är det nödvändigt att övervaka kaliumnivåerna och korrigera hypokalemi.

Det är viktigt att komma ihåg att infusionsbehandling hos patienter med malign hepatit bör utföras med strikt kontroll av diuresen, eftersom överdriven vätsketillförsel blir en av orsakerna till hjärnödem som uppstår vid komatogen leversvikt.

På grund av nedgången i leverns avgiftande funktion måste detta kompenseras med läkemedel. Ett av dem är det inhemska läkemedlet Reamberin. Detta är ett infusionsläkemedel av fjärde generationen - en balanserad isoton avgiftande infusionslösning baserad på bärnstenssyra. Det har antihypoxiska och antioxidativa effekter. Reamberin aktiverar det antioxidativa enzymsystemet och hämmar lipidperoxidationsprocesser i ischemiska organ, vilket utövar en membranstabiliserande effekt på cellerna i hjärnan, levern och njurarna; dessutom har det en måttlig diuretisk effekt.

En av de kontroversiella aspekterna av intensivvård i komatösa tillstånd är användningen av glukokortikoider. Sedan H. Ducci och K. Catz publicerade arbetet 1952 har förskrivning av glukokortikoider vid komatogen leversvikt blivit obligatorisk. Många forskare noterar den höga risken för att utveckla biverkningar av glukokortikoider - stimulering av proteinkatabolism med ökande azotemi, utveckling av septiska komplikationer och gastrointestinala sår.

K. Mayer (2000) anser att glukokortikoider är kontraindicerade vid fulminant hepatit.

Enligt kliniska observationer ger administrering av glukokortikoider till patienter med malign viral hepatit, särskilt före utveckling av koma, ett positivt resultat och främjar patienternas överlevnad. Det är lämpligt att genomföra en kort (7-10 dagar) hormonbehandling, med maximal dos glukokortikoider ordinerad den 1:a-2:a dagen, följt av en signifikant minskning av läkemedlets dos under 4-7 dagar.

Med hänsyn till den patogenetiska rollen av proteolytiska enzymer i utvecklingen av autolys vid fulminant hepatit, ingår proteolyshämmare i behandlingen av maligna former av viral hepatit: aprotinin (trasylol, gordox, contrakal) i en doseringsregim lämplig för åldern.

En av metoderna för behandling av leverkoma är anestetiskt skydd av centrala nervsystemet, baserat på användning av natriumoxybutyrat. Detta läkemedel lindrar inte bara psykomotorisk agitation, utan saktar också ner utvecklingstakten av komatöst tillstånd. Grunden för anestetiskt skydd av centrala nervsystemet är förmodligen brytningen av den onda cirkeln av patologiska impulser från centrum till periferin av anestetikumet, vilket utvecklas till komatogen leversvikt.

I komatösa tillstånd korrigeras hemostas med hjälp av heparin, fibrinogen, aminokapronsyra och transfusion av färskfryst plasma. Plasmans terapeutiska verkningsmekanism är förknippad med den avgiftande effekten, korrigering av plasmaproteinbrist, vilket bidrar till att säkerställa transport, blodets onkotiska funktion och normalisering av metaboliska processer. Koncentrerade lösningar av albumin och protein (ett komplex av alla proteinfraktioner i plasma) kan också användas. I sin hemodynamiska effekt är de överlägsna nativ plasma, vilket gör deras användning att föredra vid korrigering av hemodynamiska störningar, hjärn- och lungödem.

Extrakorporeala avgiftningsmetoder som dialys och sorbenthemoperfusion (hemosorption) har använts för att behandla patienter med fulminant leversvikt. Dessa metoder minskar signifikant manifestationerna av encefalopati vid kroniska leversjukdomar, men de är ineffektiva hos patienter med fulminant hepatit.

Användning av högvolymsplasmaferes med ersättning av 1 l/h plasma under 3 dagar förbättrar hemodynamiska parametrar och cerebralt blodflöde, minskar manifestationer av encefalopati, serumbilirubinnivåer och normaliserar protrombintiden hos patienter med fulminant leversvikt. Emellertid observeras ingen minskning av mortalitet.

Konstgjord lever för malign hepatit

Mänskliga hepatoblastomceller och svinhepatocyter används som artificiella levrar. Plasma eller blod från en patient med fulminant leversvikt leds genom ett nätverk av tunna, permeabla kapillärrör placerade i en kammare innehållande en hepatocytkultur. Syftet med att använda en artificiell lever är att skapa förutsättningar för att återställa patientens leverfunktion eller ersätta den som förberedelse för en organtransplantation.

Användningen av artificiell lever har nyligen påbörjats, och många tekniska aspekter och parametrar behöver utarbetas. Det har rapporterats att när man använder ett system med grishepatocyter hos patienter med fulminant leversvikt noteras en minskning av intrakraniellt tryck och stadiet av encefalopati.

Det återstår att se om det är möjligt att återställa patientens leverfunktion med hjälp av en artificiell lever eller om det bara blir en palliativ metod för att vinna tid för förberedelser och genomförande av en levertransplantation.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Levertransplantation för fulminant hepatit

Levertransplantation utförs på patienter med fulminant hepatit med utvecklande koma som inte har svarat på terapeutisk behandling. Syftet med transplantationen är att tillfälligt ersätta patientens leverfunktioner under perioden för återhämtning och regenerering av organet.

Den första levertransplantationen utfördes av T. Starzl år 1963. För närvarande utförs levertransplantationer regelbundet på många specialiserade medicinska centra utomlands och i vårt land.

I nästan alla fall talar vi om ortotoptransplantation, det vill säga att transplantera en donatorlever till platsen för mottagarens borttagna lever.

Heterotopisk levertransplantation, där donatorlevern placeras i vänster höftbotten som ett extra organ, används för närvarande endast på vissa centra för behandling av fulminant leversvikt.

Indikationer för levertransplantation, kontraindikationer, kriterier för operationens brådska och kriterier för val av donatorer för leverdonation har utvecklats. Efter avslutad levertransplantation läggs patienten in på avdelningen på den kirurgiska transplantationsavdelningen, där den genomsnittliga vårdtiden under den okomplicerade postoperativa perioden är 3 veckor. Efter utskrivning från den kirurgiska avdelningen överförs patienten till poliklinisk observation av en hepatologterapeut.

Grunden för behandlingen efter transplantation är adekvat immunsuppression, vilket förhindrar avstötning av den transplanterade levern.

Enligt SV Gauthier et al. (2007) har mer än 200 sådana operationer utförts sedan den första levertransplantationen i Ryssland (14 februari 1990), inklusive 123 barn i åldrarna 6 månader till 17 år. Flera levertransplantationer utfördes akut på patienter med fulminant viral hepatit. Författarna noterar en hög överlevnadsgrad hos patienter efter levertransplantation, som når 96,8 %.

Det bör betonas att levertransplantation är ett tekniskt komplext omfattande kirurgiskt ingrepp, vilket är den enda verkliga möjligheten att rädda livet på en patient med fulminant leversvikt i avsaknad av patientens kropp som svarar på terapeutiska åtgärder.

Användningen av leverskyddande läkemedel innehållande fosfolipider vid komplex behandling av patienter med malign viral hepatit verkar lovande. Det är nödvändigt att dessa läkemedel har hög biotillgänglighet, dvs. framställs med hjälp av nanoteknik. Ett exempel på ett sådant läkemedel är nanofosfolip, skapat i laboratoriet för nanomediciner vid VN Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry. I nanofosfolip finns fosfolipidmolekylerna i de minsta granulerna som mäter 20 nm, medan alla befintliga analoger av läkemedlet (till exempel Essentiale) består av makrostora partiklar som är flera storleksordningar större. Det är möjligt att betrakta användningen av nanofosfolip som ett "membranlim" för att stärka cellmembran och förhindra endotoxemi på cellnivå vid fulminant hepatit patogenetiskt motiverad.