Fulminant (malign) hepatit

Fulminant hepatit - en speciell form av akut klinisk hepatit resulterar från submassive eller massivt levernekros induceras av det etiologiska medlet, och kännetecknad av en komplex kliniska och biokemiska symptom på progressiv leversvikt.

Malignt HCV-infektion beskrivs av olika namn: akut nekros av levern, giftiga lever, massiv eller submassive levernekros hepatodystrophy, akut gul atrofi i levern och etc. Alla befintliga titlar kan inte anses vara helt lyckat eftersom de antingen speglar morfologiska förändringar (levernekros). , eller alls inte täcka den patogenetiska väsen av förändringar i levern (giftig dystrofi i levern). I den främmande litteratur att hänvisa till sådana former av termen "fulminant hepatit", dvs med fulminant hepatit. I princip är denna terminologi inte stötande, men termen "fulminant" eller "blixt" låter för dödlig, särskilt när man betänker att sjukdomen slutar ofta återhämtning under de senaste åren.

Inte uppfyller kliniker och termer såsom "hepatodystrophy", "leversvikt", "portal encefalopati", "leverencefalopati", "gepatargiya" gepatonekroz "et al.

Enligt de flesta kliniker, t ex viral hepatit, åtföljd av massiv nekros eller submassive levern och progressiv leversvikt, korrekt kallat malignt, med tanke på svårighetsgraden av kliniska symptom och hög dödlighet. Malign form kan inte identifieras med en svår form av sjukdomen. Detta två kvalitativt olika tillstånd - både i kliniska manifestationer (elakartad form av observerade symptom är frånvarande i andra former av hepatit) och genom morfologisk (massiv, ibland totalt, levernekros finns endast i malign form). Å andra sidan kan den maligna formen inte identifieras med begreppet "leversvikt" eller "leverkomkommer". Termen "elakartad" används för att beteckna en separat kliniska former av viral hepatit, medan termen "leversvikt" speglar leverfunktion. För att skilja leverinsufficiens I, II, III examen och kompenserade, okompenserad subcompensated och maligna former av hepatit. I de fall då leversvikt åtföljs av CNS-skada är det vanligt att prata om leverkärt. Följaktligen är leverkomen en extremt svår manifestation av leverinsufficiens, det sista steget.

Malign form kan inte tolkas som en komplikation av viral hepatit. En annan SP Botkin lägga fram en position som akut gul atrofi är väl inom begreppet "catarrhal gulsot", som den allvarligaste formen, förenade med henne på etiologi och naturen. Enligt moderna koncept, i varje jämn bantamvikt, fallet med hepatit B-leverceller dör, det vill säga, det finns en "atrofi av levern i miniatyr". Med tanke på detta bör den maligna formen betraktas som den mest allvarliga formen av viral hepatit.

[1], [2], [3], [4],

Orsaker till illamående hepatit

Bland de faktorer som kan leda till utvecklingsprocessen i fulminant levers utsöndrar huvudsakligen hepatotropiska virus - aktivatorer hepatit A, B, C, D och E, med deras andel i förekomsten av maligna hepatit är 60-70%.

Herpetiska virus 1, 2, 4, 5 och 6 kan isoleras som orsakande medel av fulminant hepatit.

Fulminant hepatit kan uppstå när toxisk leverskada på grund av alkoholförgiftning, svamp, industriella gifter och läkemedel (antidepressiva medel, anti-tuberkulosdroger, paracetamol et al.). Vissa metaboliska sjukdomar "som Wilson-Konovalovs sjukdom, steatohepatit, blir i vissa fall orsaken till fulminant hepatit. Det bör noteras att enligt 20 2040% av fallen fortsätter etiologin av fulminat hepatit enligt olika författare oupplösliga.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

När det gäller svårighetsgrad och prevalens kan levernekros i maligna former av hepatit vara massiv eller underdanig. Med massiv nekros, nästan hela epitelet förloras eller en obetydlig cellrand ligger kvar runt lobulernas periferi. Med submissiv nekros förstörs majoriteten av hepatocyter. Huvudsakligen i mitten av lobules.

Nekros i levern kan vara akut eller subakut. Med viral hepatit observeras det vanligtvis vid höjden av kliniska manifestationer, från den femte till den 14: e dagen av sjukdomen. Mindre vanligt, uppträder den massiva levernekros tidigt i sjukdomsförloppet, före uppkomsten av gulsot (blixtnedslag form), eller i en senare period - på 3-4: e vecka för början (subakut form).

När patoanatomisk undersökning visade akut nekros av levern, en minskning av massen nästan två gånger, noteras en skrynklig kapsel av flabby konsistens; levern verkar suddas på bordet, tyget tårar lätt. På en sektion bestäms omfattande områden av okergul eller mörkröd färg genom impregnering av vävnaden med galla och störande blodcirkulation (understruken muskat). Histologisk undersökning avslöjar omfattande fält av den förstörda, sovande stromen med bevarandet av endast en liten marginal av hepatepitelet längs periferien av loberna; regenerativa processer är frånvarande eller obetydliga. Stroma och retikuloendotel kommer vanligen inte att genomgå nekros. Nekrotiska förändringar är så stora att läkemedlet liknar en bild av fullständig cadaveric autolys av levern.

En sådan bild observeras vanligen i fall av dödligt utfall på sjätte-sjätte dagen av sjukdomen. Vid en senare insättande av döden av levern är också minskas i storlek och löst men något mer elastisk textur, och visas på den skurna brokiga genom att alternera ett flertal små handfat röd och gul vybuhayushih flera portioner. Histologiskt bestämd vidsträckta områden av varierande grad av förekomsten av dystrofa förändringar i leverparenkymet med en gradvis eliminering av cellrester, tills fullständig tömning av parenkymet.

I subakut hepatisk nekros vanligtvis plotnovata, utan att väsentligen reducera kroppsvikt. Mikroskopiskt observerade heterogeniteten av morfologiska förändringar i olika områden därav på grund av den gradvisa ingreppslober i den nekrotiska processen: i tillägg till massiv och submassivnsh nekros i vissa lobulus synlig aktiv regenerering av överlevande hepatocyter med lokalisering av regenerativa celler företrädesvis kring portalen kanalen s, med proliferation av bindväv och försämrad arkitektoniska parenkymet . De cellförnyelsen zoner finns en sorts finfördela fetma hepatocyter med en ökning av deras storlek och uthållighet i mitten av kärnan. Processerna i de olika regionerna i levern vidare på olika sätt. Den centrala, prigilyusnth särskilt i närheten av den stora fartyg utveckling av patologiska förändringar i processen inför de perifera delarna av orgeln. Dessutom är den vänstra loben av levern påverkas oftast större än den högra. Om en akut levernekros har försenats under en längre tid (5-6 månader eller mer), då bilden av postnecrotic cirros.

I maligna former av hepatit dystrofa förändringar upptäcks inte bara i levern men även i njure, mjälte, hjärna och andra organ. Patienter som dog av leverkoma, njure uppvisar varierande svårighetsgrad fett och protein dystrofi, tills utbredd nekros av njur epitel; i mjälte - spolning, och hyperplasi av retikulär myelosis massa: i hjärnan - allvarliga degenerativa förändringar av nervceller, glia kärlväggar företrädesvis lokaliserad i cortex, subkortikala regioner av hjärnstammen och lillhjärnan. I vissa fall, den histologiska undersökning av hjärnan hos barn som dött av leverkoma, avslöjade perivaskulära cellinfiltrat runt basala ganglierna i pia mater och subkortikal vit substans. Vanligtvis är det cirkulationsrubbningar, stasis, perivaskulär ödem, allvarliga degenerativa förändringar macroglia, vilket leder till hennes död, och mikroglia. I vissa fall subakut degenerering inspelade proliferativa förändringar i macroglia. De morfologiska förändringar i hjärnan som vanligtvis förknippas med toxiska effekter, utveckla grund av den snabba upplösningen av levervävnad.

Varför tar individuell hepatit en malign kurs?

Frågan är mycket komplex. Med tanke på att fulminant hepatit utvecklas nästan uteslutande i små barn, och mycket ofta -. Tidig åldern 2-6 månader, det kan antas att de avgörande faktorerna är otillräckliga immunsystem och särskilda känslighet metaboliska processer som sker i låg differentierad leverparenkymet

Vi måste också ta hänsyn till det faktum att vid 1 års ålder noteras särskilt snabb tillväxt av barnet och en ökad levervikt, vilket i sin tur bestämmer intensiteten hos metaboliska processer och därmed deras ökade sårbarhet.

Faktor som skadar viral hepatit, kan också vara patogenens höga infektionsförmåga. Det är viktigt att betona att alla barn som dog av massiv levernekros diagnostiseras med hepatit B eller hepatit B och D; infektion i dem inträffade med intravenös transfusion av plasma eller blod, ibland multipel, det vill säga infektionen var enorm.

Paradoxalt vid första anblicken verkar vara frånvaron av HBsAg i serum hos barn med maligna former av hepatit. Av de 36 patienter som undersöktes med massiv levernekros detekterades HBsAg hos 9 barn. Och antigenet i dessa patienter bestämdes endast för sjukdoms första gången; under efterföljande studier i prekomatiska och komatösa perioder är inte längre bestämda. Dessa data kan förklaras av den totala förstöringen av hepatisk parenkyma, vilken tjänar som ett morfologiskt substrat för viral replikation.

Uppenbarligen, med fulminant hepatit på grund av dålig HBsAg-syntes i hepatocyter och djupa skadad otillräckligt intag i hans blod i stället för överskottet antigen (såsom är fallet med ljus och måttliga former) det finns ett överskott av lämpliga antikroppar (anti-NVE;, anti-HBs och anti-HBV).

Således har våra studier gjort det möjligt för oss att fördjupa vår förståelse för immunopatogenesen av viral hepatit. De till viss del tillåter oss att tro att den hyperimmuna attacken på den smittade levern spelar en roll i utvecklingen av den maligna formen av sjukdomen. Det finns också skäl att betrakta virusets effekt och dess komplex med antikroppar som en avgörande faktor vid utvecklingen av massiv levernekros. I den intima mekanismen för interaktion av viruset med hepatocyter är de aktiverade processerna för lipidperoxidering och verkan av lysosomala hydrolaser av stor betydelse.

Den hypotes som föreslås av oss kan tjäna som grund för konstruktion av patogenetisk terapi för svåra former av viral hepatit och att bli en utgångspunkt för ytterligare djupgående studie av sjukdomspatogenesen.

Hur utvecklas malign hepatit?

De hepatotropa virusens roll

Patogenesen av maligna former förblir svåra och dåligt förstådda. Först av allt, är inte lätt att svara på frågan som ligger i hjärtat av lavin av okontrollerad kollaps av lever parenkymet, vilken roll av virus och autoimmuna aggression faktorer, vilka är drivmekanismerna för cytolys och autolys.

För att besvara dessa frågor som vi har försökt på grundval av en omfattande studie av ihållande hepatotropiska virus, studiet av lipidperoxidation, aktivitet lysosomala hydrolaser, fastställande specifika antikroppar och autoantikroppar mot levervävnad.

I lzolyatah HBV, som erhållits från patienter med fulminant form av hepatit B, betydligt oftare än hos patienter med benign variant av sjukdomen detekteras av multipla och unika mutationer i RRE-CORE och kärn regioner av P-genen, liksom i polymerasgenen. Vidare, med hög frekvens med fulminant hepatit hos HBV-genomet märkt fullständig syntetisk region överträdelse RRE-82.

Det finns bevis för en dominerande detektion hos patienter med fulminant hepatit B av en mutant stam av HBVe-minus.

Vid framväxten av malign form i akut viral hepatit utöver de mutanta stammarna av patogener ges stor betydelse för blandad infektion. Till exempel, kan saminfektion med hepatitvirus B och D, samt hepatit D superinfekniya till kronisk HBV-bärare eller kronisk hepatit vara en hög frekvens orsakar bildning av fulminanta former av hepatit.

Som studier har visat, med samtidig infektion med hepatit B och D, registrerades den svaga formen av sjukdomen hos 14%, måttlig - hos 18, allvarlig - hos 30 och illamående - hos 52% av patienterna.

Superinfektion av hepatit D i kroniska bärare av HBV-virus i fulminant form fastställdes i 42% av fallen.

Som sägs vara hepatologer, utvecklar fulminant hepatit huvudsakligen i hepatit B & D, men det finns sporadisk förekomst av maligna former av kommunikation och hepatit C. Still, skål med fulminant hepatit HCV-genomet detekteras samtidigt med hepatit B-virus

Enteral hepatit A och E kan utvecklas i fulminantform relativt sällan.

Med hepatit E-viruset är en hög förekomst av fulminant hepatit associerad hos gravida kvinnor i endemiska hepatit E-regioner och når 20-40%.

Hepatit A när det gäller möjlig utveckling av malign form är farligast för äldre.

Mekanismen för akut eller subakut eller submassive massiva levernekros är en av de svåraste och minst förstådda i hepatology. De flesta moderna utseende hepatologer massiva hepatisk nekros associerad med cytolytisk syndrom, varmed förstås som mängden av alla förändringar i hepatocyter reflekterande histologiska, biokemiska och humorala störningar i levern uppkommer som svar skada på levercellerna aggressiva faktorer (preimushestvenno hepatotropiska virus).

Denna Sathya försök att presentera patogenesen av levernekros baserad på studier av lipidperoxidation, roll lysosomala proteaser, immunologer Sanchez som status och autoimmuna processer.

Peroxidoxidation av lipider och cytolysesyndrom

Det är känt att det primära och det tidigaste tecknet på olika cellskador är förändringar i cellmembran, och bland orsakerna som orsakar dessa störningar är en av de första platserna peroxidoxidation av lipider.

Peroxidoxidation sker i vilken som helst cell och i olika membranstrukturer. Denna process är av en kedja, fri radikal natur vid patologiska tillstånd. Under fysiologiska förhållanden, innebär detta inte att ske, eftersom det finns ett system som reglerar peroxidation. Permanent låg nivå av endogen process normalt regleras främst vävnadsantioxidanter (tokoferol, glukokortikoider, etc.)., Förekomst av glugation peroxidas sönder lipidhydroperoxider utan bildning av fria radikaler celler strikt ordnade struktur. Emellertid kommer under olika patologiska tillstånd, när den återhållande effekten av antioxidanter minskar eller varierar den strukturella organisationen av celler peroxidation kan dramatiskt accelerera, förvärvande "explosiv" farligt.

För studier av lipidperoxidation användes en kinetisk metod för att mäta kemiluminiscens av blodserum, det vill säga en ultraviak luminescens initierad av järn joner. Enligt Yu.A. Vladimirov et al. (1969), denna emission beror på rekombinationen av peroxidradikaler, och därför kännetecknar intensiteten sin hastighet av processen för lipidperoxidering. Den senare utvärderades också i enlighet med mängden slutprodukt, malonduktaldehyd (MDA). Lipidspektrumet av blodserum undersöktes genom tunnskiktskromatografi på en fast gel i Yu.A. Boryshkova et al (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Denna teknik gör det möjligt att identifiera fosfolipider, fria kolesterol, mono-, di- och triglycerider av kolesterolestrar, såväl som NLC. Med ett enkelt tillägg kan du beräkna nivån av totalt kolesterol och totala lipider, och härleda också kolesterolförestringsfaktorn.

Det visade sig att under den akuta perioden av viral hepatit i blodserumet ökar antalet signifikant ökade lipidperoxidationshastigheter kraftigt och supervag luminescens av blodserum ökar. Graden av svårighetsgrad hos de uppenbara sjukdomarna beror direkt på sjukdomens allvar.

Höga nivåer av lipidperoxidation observeras också under utveckling av hepatodystrofi, under perioden med akut reduktion i leverstorlek. Med utvecklingen av leverkomen visar dessa indikatorer hos vissa patienter en nedåtgående trend. Under perioden av hepatisk koma djup kemiluminescensintensiteten minskade kraftigt (med 3 gånger jämfört med den i precoma) och MDA innehåll efter viss minskning åter ökat, närmar de värden markerade med svåra former, först av levernekros. Dessa förändringar i slutfasen av levernekros är uppenbarligen kopplade till fullständigt förfall och förödelse av parankymen hos detta organ. Processerna av lipidperoxidering i viral hepatit intensifieras mot bakgrund av signifikanta förändringar i blodserumets lipidspektrum. I den akuta fasen av sjukdomen i alla former ökar triglycerider, fosfolipider, NEFA, beta-lipoprotein, fri kolesterol samtidigt sänka kolesterolförestringshastigheten.

Graden av uttryck av dessa störningar, liksom parametrarna för peroxidering, är direkt relaterad till svårighetsgraden av sjukdomen. Om mild form av triglycerider, fosfolipider, mono- och diglitteridov, fri kolesterol och totala lipider ökas med 44-62%, därefter med måttlig och svår former - med 70-135% jämfört med normen. Ännu mer markant ökar innehållet i PEGC. Med en mild form överstiger deras mängd det normala med 2,8 gånger och i fallet med en svår form, 4,3 gånger. Ett annat förhållande karaktäriserar dynamiken hos kolesterolestrar; med en mild form är deras innehåll inom normen, med en svår - under normen med 40,2%. Nivån av totalt kolesterol korrelerar inte med svårighetsgraden av sjukdomen. I alla former ökar den med 16-21%, främst beroende på tillväxten av den fria fraktionen, vars innehåll i mild form ökar 1,6 gånger och i svår form - 2,2 gånger mot normen. Förestringskoefficienten för kolesterol minskar ju mer desto tyngre är sjukdomen.

Med utvecklingen av massiva levernekros kraftigt minskad halt av beta-lipoprotein kolesterol och triglycerider, medan en måttlig minskning i andra lipid fraktioner förutom fosfolipider och PEZHK vars innehåll med utvecklingen av leverkoma ökar ännu mer.

Vid jämförelse av peroxidation av lipider från serumlipid spektrum i sjukdomsförloppet indikeras direkt korrelation mellan intensiteten av lipidperoxidation, å ena sidan, och NEFA innehåll av mono- och diglycerider, fosfolipider, triglycerider, - å andra sidan, då nätverket utförandet av dessa lipidfraktioner Ju högre intensiteten i blodserumet och ju högre MDA-innehållet.

Till de faktorer som förbättrar processerna för lipidperoxidation, förklarar många författare fenomenen hypoxi.

Under hypoxi uppstår en partiell störning av membranstrukturen, det reducerade järnet ackumuleras och betingelser skapas för att öka lipidperoxidationen.

Studier har visat närvaron av hypoxi hos patienter med viral hepatit. Hypoxiets karaktär är inte definitivt fastställd. Det föreslås att utvecklingen av cirkulär hypoxi med lokala cirkulationssjukdomar i levern och vävnadshypoxi är förknippad med en minskning av aktiviteten av oxidationsreduceringsprocesser. MV Melk etablerade ett direkt samband mellan graden av berusning och svårighetsgraden av hypoxi.

Företeelserna av hypoxi, ackumulering av järn, omättade fettsyror och uttalade förändringar i lipidspektret skapar de nödvändiga förutsättningarna för att öka lipidperoxidationen i viral hepatit.

Inte mindre signifikant i förbättringen av lipidperoxidation kan vara ett brott mot antioxidantsystem - processens absorptionsmedel. Under fysiologiska förhållanden minskar antioxidanterna intensiteten av lipidperoxidering. Vissa forskare associerar antioxidantegenskaper med vissa substanser, till exempel med tokoferol, steroidhormoner. Andra anser att antioxidantegenskaperna är inneboende i summan av lipidkomponenter, vars ömsesidiga påverkan leder till en förändring i antioxidantegenskaperna.

Det har visats att ämnen som är rika på sulfhydryl (SH) -grupper kan dämpa skadlig effekt av lipidperoxidationsprodukter. Denna mekanism för neutralisering av giftiga peroxider kan emellertid inte förekomma i viral hepatit, eftersom innehållet av sulfhydrylgrupper i denna sjukdom minskas kraftigt. En särskilt låg nivå av SH-grupper i blodserum observeras med massiv nekros av levern med ett dödligt utfall. Följaktligen är förbättringen av lipidperoxidering och ackumulering av toxiska peroxider som orsakar skada på cellmembran i viral hepatit associerad med en minskning av aktiviteten hos antioxidantsystem.

Sålunda, våra studier avslöjade signifikanta störningar i lipidmetabolismen i viral hepatit, varav är kärnan för att öka i serumet NEFA innehåll, mono-, di- och triglycerider och fritt kolesterol, förhöja lipidperoxidation. Dessa störningar är proportionella mot svårighetsgraden av den patologiska processen i levern. Det förmodas att som ett resultat av penetration av viruset i de epiteliala cellerna i levern och dess efterföljande interaktion med substrat celler uppstår kedja radikalreaktioner som verkar som initiatorer av lipidperoxidation - väsentlig komponent av cellmembran. De resulterande hydroxylgrupperna orsakar utseendet av "hål" i den hydrofoba barriären hos det biologiska membranet. Först och främst ökar membranens permeabilitet för joner av väte, kalium, natrium och kalcium. Celler förlorar biologiskt aktiva substanser, inklusive enzymer. Hepatocytens biologiska potential faller. Lysosomala proteinaser aktiveras, vilket kan bli slutstadiet av dödsfallet hos den hepatiska parenkymen.

Lysosomala proteolytiska enzymer och autolyssyndrom

I lysosomer är mer än 60 hydrolytiska enzymer (inklusive katepsiner A, B, D, C) som klarar av klyvning av de biologiskt aktiva föreningarna i alla huvudklasser koncentrerade och tjänar således som orsak till celldöd. Men idag dominerar idén om lysosomer som en "väska" som innehåller allt som behövs för celllivet.

Intracellulär proteolys spelar en viktig roll i reaktionerna om immunitet, syntes och sönderdelning av fysiologiskt aktiva substanser. Det visas exempelvis att syrahydrolaser deltar i bildandet av isoformer av vissa enzymer, såväl som hormonella substanser av proteintyp (tyroxin, insulin, etc.). Reaktionerna som förekommer i lysosomer under fysiologiska förhållanden kan karakteriseras som begränsad autolys, vilket är en integrerad del av den kontinuerliga processen för cellförnyelse. Många data har erhållits på rollen av lysosomer och lysosomala enzymer vid accelerering av processerna för sloughing och lysis av funktionellt olämpliga celler. Det energi och plastmaterial som släpps samtidigt används vid konstruktionen av nya cellulära strukturer. Sålunda "lyser vägen" för intracellulär regenerering och frigör cellen från sönderfallsprodukterna. Strukturell isolering av syrahydrolaser inuti lysosomer har stor biologisk betydelse, eftersom det ger fysiologiskt skydd för intracellulära proteiner mot den destruktiva effekten av sina egna enzymer. Ett ytterligare skydd är närvaron i cellen av inhibitorer av proteolys. För närvarande är inhibitorer av katepsiner B, C, D och andra proteolytiska enzymer kända.

En stor roll kan spelas av mediumets pH, koncentrationen av kalcium och natriumjoner. Lysosomala hydrolaser särskilt enkelt aktiveras genom pH-ändring till sura sidan, eftersom i en sur miljö, inte bara är aktiverade hydrolas, men den främjar de denaturering och proteinsubstrat, och därigenom underlätta deras delnings enzymer lysosomer. Särskilt viktigt för aktiveringen av lysosomala hydrolaser är tillståndet för lysosomala membran. Med den ökade permeabiliteten hos den senare eller i fallet med deras bristning är det särskilt lätt att kontakta enzymerna med substrat. I detta fall kan syrahydrolaser diffunderas in i cytoplasman och orsaka hydrolytisk sönderfall av celler. Man kan anta att liknande förhållanden skapas i viral hepatit, speciellt i fall som åtföljs av massiv nekros av levern

Studier har visat några mycket viktiga förändringar i systemet och antiproteoliticheskoy proteolytiska aktiviteten hos blodserum i viral hepatit hos barn. Det väsentliga i dessa förskjutningar är att det akuta stadiet av sjukdomen markerade regelbunden ökning av syra RNAse, leucinaminopeptidas, katepsin D, C, och i mindre utsträckning - katepsin B. I detta fall aktiviteten av hämmaren - a2-makroglobulin - uttalad tendens detekterar reduktion.

De angivna skiftningarna är mer uttalade i svåra former av sjukdomen än i lungorna. Genom att minska de kliniska manifestationerna av leversjukdom och återställa den funktionella kapaciteten av aktiviteten av lysosomala enzymer minskar aktivitet såsom a2-makroglobulin ökar, närmar sig de normala värdena under konvalescens perioden, men endast i milda former av sjukdomen.

Ökning av aktiviteten för lysosomala enzymer indikerar en kraftig ökning av permeabiliteten hos membranen i lysosomerna - "lagring" av proteolytiska enzymer. Villkor skapas för destruktiva verkan av enzymer på parenchymen i levern som påverkas av viruset. Emellertid, i fall som inträffar utan massiv nekros, begränsade den destruktiva verkan av lysosomala hydrolaser konserverade strukturella cellorganisation och saknar uppenbarligen optimala miljöförhållanden (pH, koncentration av K +, Ca2 +, Na2 +, etc.) och den återhållande effekten av inhiberande system .

När det skrymmande och submassive nekros på grund av djupa degenerativa processer i levern parenkymet speciellt kraftigt reducerad synteshämmare av lysosomala proteinaser - a2-makroglobulin och märkta förskjutning av pH till den sura sidan, det finns optimala betingelser för aktivering och frisättning av lysosomala hydrolaser sura vakuoler. Slutfasen av deras insatser kan vara autolys leverparenkym.

I de tidiga stadierna av en period necrobiosis "levande cell" - "död cell" autoliticheekih processer intensifiering uppstår på grund av att öka "attackerade" protein enzymer, och som ett resultat av att öka aktiviteten av proteolytiska enzymer. På ett djupare necrobiosis (huvudsakligen under perioden "död cell" - "nekrotisk cell") proteolytisk enzymaktivitet minskar på grund av sin egen förfall dessutom drastiskt reducerad möjlig exponering för proteaser proteiner, såsom sker koagulationsproteiner och kan producera stabila , svagt lösliga föreningar. Det är uppenbart att i viral hepatit föreligger komplexa interaktioner mellan processer av nekrobios, koagulation och proteolys. Nekrobios och proteolys i celler verkar utvecklas samtidigt och stärker varandra. I det här fallet, proteolytiska enzymer kommer sannolikt att ändra fysikaliska och kemiska tillstånd av cellstrukturer, orsakar deras degeneration, och detta i sin tur förbättrar proteolys. En sluten krut skapas - hepatocyt blir ett "offer" för sina egna proteolytiska system.

Viktiga slutsatser följer av analysen av resultaten av bestämningen av aktiviteten av trypsinliknande proteinaser av blod,

Med viral hepatit under en akut period av sjukdomen är aktiviteten av trypsinliknande proteaser lägre än normalt, och vid allvarlig sjukdom är det inte alls bestämt. Minskad aktivitet hos trypsinliknande proteaser kan förklaras särskilt genom en kraftig ökning av innehållet i deras inhibitor serum - en 1-antitrypsin, vars aktivitet i milda former överstiger normen av 0,5-2 gånger, medan tung - vid 2-3.

Som stihanija kliniska manifestationer av virushepatit och leverfunktionstester normalisera aktiviteten av trypsininhibitor protein Az minskar, medan serum proteolitichesygh enzym aktivitet ökar, närmar sig normala. Fullständig normalisering av trypsinliknande proteaser förekommer i 15-20-e dagen av sjukdomen, oavsett svårighetsgrad, och deras hämmare - 25-30: e dagen av sjukdomen, och endast i milda former.

Hos patienter med fulminant hepatit i prekomomatisk och särskilt komatosperiod börjar aktiviteten av trypsinliknande proteaser öka dramatiskt, medan inhibitoraktiviteten minskar snabbt.

Ökad aktivitet av a1-antitrypsin med en gynnsam loppet av viral hepatit, tenderar vi att betrakta som en defensiv reaktion som syftar till undertryckandet av aktiviteten av trypsinliknande proteaser -. Trypsin, kallikrein, plasmin, etc. Denna position bekräftas av de låga nivåerna av serum proteaser i mild, måttlig och svåra former som inte åtföljs av leverns nekros.

En annan bild ses hos patienter med massiv levernekros, utveckling av leverkoma och efterföljande död. I dessa fall, är en kraftig nedgång i aktivitet för inhibitorn samt minst en kraftig ökning av trypsinliknande proteas aktivitet av blod skapar optimala förutsättningar för deras patologiska verkan. Det är känt att ökning av aktiviteten för trypsinliknande proteaser leder till ökad bildning av prekursor - bioaktiva substanser kininer (bradykinin, kalidina) som dramatiskt ökar vaskulär permeabilitet, lägre blodtryck och urinproduktion, orsakar smärtsyndrom, kvävning och hjärtklappning. Det finns all anledning att tro att i patogenesen av leverkoma, särskilt i uppkomsten av hemorragisk syndrom i viral hepatit kininer, aktiveras av proteolytiska enzymer i blod, spelar en viktig roll. Således, genom att höja det lysosomala membranpermeabilitet i akut viral hepatit serum dramatiskt ökar aktiviteten av sura proteaser vävnad - RNAse. Leucinaminopeptidas (LAP), katepsiner B och C. I ett gynnsamt förlopp viral hepatit destruktiva verkan av proteinaser begränsad konserverade strukturella organisationen av hepatocyter tillräcklig produkt och en-antitrypsin och a2-makroglobulin, och möjligen en brist på optimala miljöförhållanden (pH, jonkoncentration, och et al.).

När ett malignt sätt på grund av de djupa destruktiva processer i parenkymet av levern, störningar av organisationen subcellulära strukturer, kraftig minskning av proteolys-inhibitorer är optimala förhållanden för frisättningen av lysosomala hydrolaser sura vakuoler och deras skadliga effekter på proteinsubstrat inom hepatocyter. Detta är i viss mån bidrar till pH-ändring till den sura sidan, ansamling av natrium- och kalciumjoner i hepatocyter. Lysosomala hydrolaser slutfasen av verkan hos patienter med fulminant hepatit blir autolys leverparenkym med kollapsen av dess egna proteiner till enklare substanser - aminosyror och peptider. Kliniskt manifesterar det en minskning av lever storlek och massa av lever parenkymet, den snabba ökningen av berusning symptom, utveckling av leverkoma. Att minska aktiviteten av lysosomala enzymer till noll efter en kraftig minskning i storlek av levern i en period av djupgående leverkoma hänvisar till den fullständiga förstörelsen av det lysosomala apparaten hepatocyt följt av terminering av dess funktionella aktivitet.

Detta är den huvudsakliga patogenetiska betydelsen av lysosomala hydrolaser i viral hepatit åtföljd av massiv eller submissiv levernekros.

Rollen av cellulär immunitet i patogenesen av massiv levernekros

Cellulära immunresponser är kända för att vara avgörande vid bestämning av typen av virus hepatit. Det föreslås att det resulterande viruset förstöring av leverceller och justering av den senare på syntesen av virala proteiner som har en autoimmun reaktion mot leverceller, utvecklar den patologiska processen som fördröjd överkänslighet med en dominans av de cellulära autoimmuna reaktioner. Huvudet hos sistnämnda ligger i det faktum att virusinducerade antigener på grund av virusets och hepatocyternas interaktion förekommer på ytan av den senare; T-celler som känner igen dessa nya determinanter förstör infekterade hepatocyter. Viruset frigörs från cellerna och infekterar i sin tur andra hepatocyter. Följaktligen frigörs hepatiska celler från viruset till kostnaden för sin egen död. Dessutom, som ett resultat av stimulering av T-celler skadade hepatocyter är aktiverade B-celler som svarar på de hepatocyt ytantigener inklusive specifik för lever lipoprotein. Det finns en syntes av antikroppar mot detta makrolipoprotein, vilket anses vara en normal komponent i membran av intakta hepatocyter. Dessa antikroppar, som når levern, binder till ytan av hepatocyterna. Eftersom den mest sannolika mekanismen som leder till nekros är komplementfixering antas aktivering av K-celler också. Enligt detta koncept, är den patologiska processen i svåra former av viral hepatit som orsakas inte så mycket replikering och cytotoxisk effekt av viruset, utan snarare en reaktion av immunceller till antigena determinanter.

HM Wexler et al. Den cytotoxiska funktionen av lymfocyter på modellen av regenererande hepatocyter hos en odlad explant av biopsi levervävnad hos patienter med hepatit B studerades (1973). Studierna gjorde det möjligt att upptäcka den distinkta cytotoxiska effekten av lymfocyter på leverceller hos 55% av patienterna med akut viral hepatit och hos 67% av patienter med cirros. Tillsammans stimulerades blodserum, rik på HBsAg och renat HBsAg-preparat, proliferationen av celler i biopsivävnadskulturer i levern och gallkanalerna.

Baserat på resultaten från dessa studier började hepatologer tro det viktigaste, om inte avgörande, faktor i utvecklingen av massiva nekros i levern aktivitet och mmunokompetentnyh celler till immunogena epitoper av viruset. Följaktligen kan viral hepatit, inklusive dess svåra former, betraktas som en immunologisk sjukdom orsakad av reaktionen av immunkompetenta celler. Man bör anta att hos patienter med massiv nekros av levern i hepatocyter dominerar särskilt aktiva fullvärda viruspartiklar. Enligt denna synvinkel är den huvudsakliga mekanismen för utveckling av levernekros är immuncytolys, vilket orsakar leverparenchymmassans död. Eftersom skyltarna till specifik sensibilisering för lever lipoprotein som finns i majoriteten av patienter med hepatit, var en mekanism för sensibilisering till antigen membran av leverceller ses som ett stort autoimmun process som är gemensam för alla sorter av sjukdomar, och mest av allt, det blir en orsak till långvarig leverskada.

Trots dessa data visar många hepatologer restriktion vid tolkning av de erhållna resultaten med avseende på cytotoxicitet. Faktum är att fenomenet cytotoxicitet av lymfocyter är en allmänt utbredd process och behöver inte betraktas som en ledande länk i patogenesen av sjukdomen. Vi måste ta hänsyn till det faktum att de avlidna patienter med fulminant lever massiv nekros vid obduktion och morfologisk studie inte upptäcka en massiv lymfatisk infiltration; Samtidigt avslöjas fasta fält av nekrotiserat hepatiskt epitel utan fenomen av resorption och lymfomonocytisk aggression.

Resultaten visade att i den akuta fasen av hepatit B detekteras som en blod-HBs-ytantigen och e-antigen, relaterat till det inre höljet av viruset. Cirkulation E-antigen är kort (för de första 2 veckorna av sjukdomen) och senare visas antikropp - anti-HBE. I allmänhet hittades komponenterna i e-systemet, det vill säga HBeAg och anti-HBe, i 33,3% av den undersökta. Cirkulationen av HBsAg i blodet var längre (i genomsnitt 31 dagar); medan titrar HBsAg hos patienter med måttlig till svår form var högre än hos patienter med mild form. Antikroppar mot HBsAg detekterades inte. I malign variant av hepatit B hos den övervakas av e-systemet i början av sjukdomen majoriteten markerade utseendet i blodet tillsammans med NVeAg och HBsAg, men eftersom precoma och koma virusantigener i blodet inte längre detekteras. På bakgrund av cirkulerande virala komponenter i dynamiken av hepatit observerade förändringar i de kvantitativa förhållanden av underpopulationer av lymfocyter. Således är de första och andra årtionden av sjukdomen, dvs. På höjden av sjukdomen, graden av E-ROC för alla former av sjukdomen är signifikant reducerad i procent, eftersom det absoluta värdet av vide. I det fjärde decenniet med mild till måttlig former av antalet E-ROCK ökar till sitt normala värde, i allvarlig sjukdom ROCK-E-halt under denna period ännu inte är normal, som utgör 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Innehållet i B-celler ökade signifikant i mitt av hepatit endast i milda och varierar inom normala gränser med måttlig och svår former. Genom tidig konvalescens period av patienter med svåra innehåll B-cell ökar till 525,4 ± 98,9 celler / mm ³ vs. 383,9 + 33,2 celler / mm ³ i höjd med sjukdomen (p <0,05 I allmänhet, dynamiken i innehållet av B-celler som kännetecknas av den cykliska sjukdomsförloppet i små variationer jämfört med dynamiken hos friska barn. Innehållet av lymfocyter utan T receptor- och B-celler (null-celler), höjden av hepatit överskrider normen med mer än två tider för alla former av sjukdomen. Under perioden med tidig konvalescens kvarstår nivån av nollceller betydligt högre med svaga och svåra former av sjukdomen.

Innehållet av T-lymfocyter, som har en reglerande roll i förhållandet mellan T-T-celler, T- och B-celler (TM och TG-celler) beror lite på svårighetsgraden av sjukdomen. Typiskt var en minskning av antalet TM-celler i lätta och medelstora former, i genomsnitt 1,5 gånger mot normen, vilket var 22,7 + 3,1% (norm 36,8 ± 1,2%). TG-cellfraktionen förblir oförändrad under sjukdomen: Nivån vid sjukdomshöjden är 10,8 ± 1,8% (norm 10,7 + 0,8%).

Responsen av lymfocyter till den universella mitogena stimulatorn av PHA hos patienter med akut cyklisk kurs av hepatit B förblir nära normala; Antalet mogna T-lymfocyter är 57,2 ± 3,6% vid toppen av sjukdomen med en norm av 62,0 ± 2%.

Den specifika reaktiviteten hos T-celler på stimulering med en beredning av HBsAg förbättrad utvinning stone: frekvensen av positiva resultat RTML ökar från 42% under de första två veckorna av sjukdom upp till 60% vid 4: e veckan. Det genomsnittliga värdet av migreringsindex var 0,75 ± 0,05 (hastighet av 0,99 + 0,03) Resultatet av sensibilisering mot specifik ytantigen av hepatit B detekteras i 86% av patienterna. Vid undersökning uppföljning på 3-9: e månad efter akut hepatit B inhibition av leukocytmigrering när de stimuleras in vitro HBsAg behöll hälften konvalescenter.

Jämfört med godartade former av sjukdomen av maligna former av cellmedierad och humoral immunitet hos patienter har ett antal särdrag. Sålunda är halten av E-ROCK. Ganska lågt i precoma. Kännetecknad av en stadig nedgång i den period av koma är nästan två gånger lägre än normen, medan antalet B-celler i 2 gånger högre än normalt. Den kvantitativa innehållet av subpopulationer av aktiv E-ROCK och ROK stabil E varierar lite i dynamiken av sjukdomen och jämförs med mängden hos friska patienter. Parallellt en minskning av T-cell antal nollceller ökade 3-faldigt mot normerna. I malign hepatit i en period av massiv levernekros och speciellt leverkoma indikerade fullständig oförmåga lymfocyt blasttransformation under påverkan av fytohemagglutinin, Staphylococcus endotoxin och HBsAg deras funktionshinder, kan man dra slutsatsen att det virala hepatit, särskilt i malign form har en grov skada lymfocyter.

De data som presenteras visar signifikanta störningar i cellulär immunitet hos patienter med viral hepatit, tillsammans med massiv nekros av levern. Naturen av de uppenbara överträdelserna är fortfarande oklart. De kan tyda på en brist på cellulär immunitet hos patienter med maligna former av viral hepatit, men mer troligt att dessa förändringar resulterar från förstörelsen av immunceller i perifert blod är toxiska metaboliter. I detta sammanhang uppstår frågan: hur degenerativa modifierade lymfocyter med onormala membran inte kan spränga transformation och migration, med en sådan kraftig minskning av kvantitet har en förödande effekt på leverparenkymet tills dess fullständiga nekros och lys. Det är därför hypotesen av autoimmun aggression som involverar immunceller kräver ytterligare fördjupad studie.

Autoantikroppens roll i patogenesen av levernekros i viral hepatit

Moderna idéer om den autoimmuna karaktären av leverskador är baserade på den mycket frekventa detektering av antikroppsantikroppar i viral hepatit. Många författare tror att autoantikroppar oftare finns i svåra former av sjukdomen.

Den enkla detekteringen av antiorganiska antikroppar som cirkulerar i blodet bestämmer dock inte sin verkliga roll i sjukdomen patogenesen. Mer lovande i detta avseende är metoderna för att studera immunomorfologiska förändringar direkt i levervävnaden. I ett av de första arbetena om immunopatokemisk undersökning av levervävnad i hepatit användes fluorescerande färgämne-antikroppar mot humant y-globulin. Det visade sig att med akut viral hepatit i levervävnaden finns j-globulinhaltiga celler ständigt, främst belägna i portalvägarna och sinusoiderna i lobulerna. Enligt F, Paronetto (1970) är celler som syntetiserar y-globuliner inte relaterade till viruset; deras antal är kopplat till graden av förstöring av levervävnaden. Resultaten av dessa studier bekräftades till stor del av nyligen genomförda studier med användning av märkta monovalenta sera innehållande antikroppar mot IgA, IgG, IgM.

För att etablera rollen autoaggression utveckling massiv levernekros hos barn genomfört histokemiska och immunofluorescerande studier tyg 12 barn lever dödsfall med symtom på leverkoma (av dessa åtta hade en massiv levernekros i 2 - submassive nekros i 2 - subakut aktiv jätte kolestatisk hepatit ). Förutom konventionella metoder för morfologiska och histokemiska studie använde en direkt variant av Koons.

Humoral immunitetsfaktorer (immunoglobuliner och autoantikroppar) studerades hos 153 patienter med viral hepatit. Svåra former av sjukdomen var i 12, måttlig - i 48, mild - i 80; 13 barn drabbades av viral hepatit med en försvunnen eller anemifri form.

Bestämningen av cirkulerande antikroppsantikroppar utfördes upprepade gånger under sjukdomsförloppet. I samma serum undersöktes IgA- och IgM-nivåerna.

Organantikroppar mot levern och glatta tarmmuskler bestämdes i PGA-reaktionen, enligt Boyden, innehållet i immunglobuliner - med metoden för enkel radialdiffusion i agar. Den statistiska behandlingen av resultaten utfördes med användning av ett flerkanaligt system för enkla och multipla serologiska reaktioner med beaktande av de negativa resultaten.

Den statistiska behandlingsmetoden som används av oss bygger på den logaritmiskt normala fördelningen av antikroppstitrar; Serienumren av utspädningarna i rörrören fördelas enligt normal lag. Medelvärdet över serien utfördes efter att rörets position fastställdes med utvärderingen av reaktionen av 2+ i varje rad och med beaktande av de negativa resultaten, tack vare vilket allt material deltog i behandlingen.

Tillförlitligheten av skillnaden mellan höjden av antikroppstitrar i olika patientgrupper beräknades genom studentens test. Korrelationen mellan titrarna av antitumörantikroppar och innehållet i immunglobuliner i vassle bestämdes på en dator av standardprogrammet.

Resultaten av studierna visade att hos friska personer finns antikroppsantikroppar i en titer på 1:16 och högre sällan; i två av 20 undersöktes identifierades antikroppar mot levervävnad, i 2 - till njurvävnader och ett - att jämna intestinal muskler. Av patienterna med virala hepatit antikroppar mot levervävnad i en diagnostisk titer (1:16) och högre har hittats i 101 (66%) av de 153 examinees till njurvävnad - i 13 (21,7%) av 60, och tarmen glatt muskulatur - hos 39 (26,4%) av de 144 som undersöktes. Antikroppar mot levervävnad hos patienter med måttlig och milda former av sjukdomen har träffat med ungefär samma frekvens (36 av 48 och 52 80, respektive) i patienter med allvarlig - signifikant mindre ofta (i 4 av 12).

I de cykliska flödeskurva titrar progivopechenochnyh hepatit antikropps i lindriga och måttliga former av sjukdomen hade en uttalad ökning i recession kliniska och biokemiska symptom på sjukdom. Kurvan för titrar av glatta muskelantikroppar upprepade den tidigare kurvan, men på en lägre nivå. I figuren framgår det att med en ökning av allvarligheten av titrar organ reduceras avsevärt, och de lägsta antikroppstitrar var på en allvarlig form av viral hepatit. Hos patienter med en malign form av antikroppstitrar mot levervävnaden var särskilt låga, ive köra djupa leverkoma autoantikroppar detekterades inte.

När nivån av immunoglobuliner i blodserumet undersöktes samtidigt, erhölls följande resultat.

I svåra former av sjukdomen vid en höjd av kliniska manifestationer observerade måttlig ökning (1,5-1,8 gånger i jämförelse med normen) koncentrationen av immunglobuliner av alla klasser, IgM halten lika med 1,72 ± 0,15 g / I "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / 1. Under perioden med tidig konvalescens var en minskning av IgM-nivån statistiskt signifikant. En ökad koncentration av IgA och IgG kvarstod.

Hos patienter med malign form under perioden med djup leverkombinant tenderade immunoglobulins innehåll att minska och i genomsnitt 1,58 vs 2,25 g / l under prekomatosperioden.

Resultaten av korrelationsanalysen av titrarna av anti-hepatitantikroppar och immunoglobuliner tillåtes att upprätta en hög korrelation mellan hepatiska antikroppar och IgM (korrelationskoefficienterna 0,9 och 0,8).

Eftersom viral hepatit detekterade autoantikroppar (protivotkanevye, antikroppar till cellkomponenter, reumatoida faktorer och andra.), Kan Den gemensamma pool av immunglobulin vara en antikropp till värdvävnader och celler. Det är också känt att under akut viral hepatit genererade antikroppar mot glatt muskulatur är IgM-antikroppar, men det är möjligt att en lägre nivå av IgM i patienter med hepatit B på grund av den ringa halten av serumantikroppar protivoorgannyh. Hos patienter med malign form, i vilka autoantikroppar inte detekterades eller detekterades i låga titrar, minskade innehållet med utvecklingen av djup leverkombination.

Således bekräftar data från studierna möjligheten av autoimmuna reaktioner i viral hepatit hos barn. Inblandning av autoantikroppar i patogenesen av levernekros bekräftas indirekt av en minskning av titern hos cirkulerande autoantikroppar i svårare former av sjukdomen, särskilt hos patienter med malign form. Tydligen korrelerar djupet av leverskador i viral hepatit med graden av antikroppfixering på orgeln. Högre tigrar av hepatiska och glatta muskelantikroppar i milda former av viral hepatit kan återspegla en låg grad av deras fixering.

Studier utförda med användning av metoden för fluorescerande antikroppar indikerar också införlivandet av levern i viral hepatit i den immunopatologiska processen. Alla patienter som dog av en massiv och submasivnogo levernekros i levern, mjälten och lymfkörtlar upptäcktes immunoglobulin - cellinnehåll. Dessa celler var belägna både var för sig eller i grupper kring de överlevande hepatocyter och i leverceller som förstörts av de centrala och yn germediarnoy zoner dolyut egenskapen att celler innehållande IgA, IgG och IgM var ungefär lika. Grupper av lysande hepatocyter med immunoglobuliner fixerade på deras yta identifierades också.

Baserat på litteraturdata som anger att levern i den postnatala perioden under normala förhållanden inte är involverad i immunogenesis och den innehåller inte plasmaceller och inte producerade immunoglobuliner kan anses att när en elakartad form av levern ingår i immunopatologiska processen och att specifika luminiscerande grupper hepatocyter, tydligen på grund av bildningen av antigen-antikroppskomplex. Det är känt att komplementet eller några av dess komponenter under fixeringen på antigen-antikroppskomplexet orsakar en serie av patologiska processer som bidrar till nekros (intravaskulär blodkoagulering, aggregering av leukocyter i kränkning av integriteten hos membranen och efterföljande frisättning av hydrolytiska enzymer lysosomer, histaminfrisättning et al.) Inte Möjligheten för en direkt skadlig effekt av fasta antikroppar på hepatocyter är också utesluten.

Sålunda föreslår en omfattande studie av immunologiska processer hos patienter med viral hepatit att som svar på multipla antigener följd av autolytisk nedbrytning, protivoorgannye antikroppar ackumuleras i blodserum hos patienter som är benägna att IgM. Eftersom antikroppstiter protivoorgannyh minskar med tillväxten av sjukdomens svårighetsgrad, och leverskivor behandlade envärd anti-IgM, Ig-IgA- och fluorescerande sera detekterades antigen-antikroppskomplex, kan vi anta att det virala hepatit fixeringsautoantikroppar i levervävnad. Särskilt intensiva, fortsätter processen vid svåra former av sjukdomen. Fast autoantigela kunna fördjupa den patologiska processen i levern. Detta förmodligen orgel och manifesterar roll antikroppar i patogenesen av levernekros i viral hepatit.

Hypotes av patogenesen av massiv levernekros i viral hepatit

Resultaten av omfattande studie av lipidperoxidation, markör, lysosomala hydrolaser i samband med deras inhibitorer, immuna och autoimmuna status skift tillåter presentera patogenes av levernekros följer.

Hepatitvirus grund tropism till de epiteliala cellerna i levern penetrera hepatocyter, där interaktionen med biologiska makromolekyler (eventuellt med membrankomponenterna i det endoplasmatiska retiklet, kunna delta i avgiftningsprocesser, i analogi med andra skadande medel, som det visas med avseende på den tetraklorid kol, bildas fria radikaler som fungerar som initiatorer peroxidation av cell membranlipider. En kraftig ökning av tumlaren oxidation huruvida lipider leder till förändringar i den strukturella organisationen av lipidkomponenterna hos membranen på grund av bildning gidroperekicnyh grupper, som orsakar uppkomsten av "hål" i den hydrofoba barriären av biologiska membran och därmed öka deras permeabilitet. Det blir möjligt rörelse av biologiskt aktiva substanser genom koncentrationsgradienten. Eftersom enzymkoncentrationen inom cellerna tiotals eller till och böj tusen gånger större än i det extracellulära utrymmet, ökningar av serumenzymaktivitet hos en cytoplasmatisk, mit hondrialnoy, och andra lysosomala lokalisering, vilket indirekt indikerar minskningen av deras koncentration i de intracellulära strukturer, och följaktligen till minskade bioenergetiska behandlings kemiska omvandlingar. Substitution av intracellulära kalium natrium- och kalciumjoner förstärker nedbrytning i oxidativ fosforylering och främjar intracellulär acidos (ackumulering av H-joner).

Den förändrade reaktionsmediet i hepatocyter och störningar av strukturell organisation subcellulära membran leder till aktivering och utgång lysosomala vakuoler syrahydrolaser (PHK-as, DNA-as och cathepsin al.). Detta bidrar till en viss utsträckning, och sänka aktiviteten hos proteinasinhibitorer - a2-makroglobulin och a1-antitrypsin. Verkan av proteolytiska enzymer leder slutligen till sönderfall av hepatiska celler att frisätta proteinkomponenter. De kan fungera som autoantigen, och tillsammans med hepatotropiska virus stimulerar bildandet av specifika antikroppar protivopechenochnyh kan angripa leverparenkymet. Detta kan vara det sista steget vid förekomsten av irreversibla förändringar i leverparenchymen. Frågan om sensibilisering av T- och B-lymfocyter och deras deltagande i patogenesen av massiv levernekros kräver ytterligare studier.

Produkterna av lipidperoxidation, som styr, som nu bevisat, permeabiliteten hos cellmembran, utlöser den patologiska processen. Resultaten av studierna visade en kraftig ökning av peroxidationsprocesserna från de första dagarna av sjukdomen till viral hepatit.

En hypotes om rollen av lipidperoxidering och celldöd framlades och underbyggdes av Yu A. Vladimirov och A.I. Archakov (1972). Enligt denna hypotes, under förhållanden av tillräcklig syretillförsel någon typ av vävnadsskada i något skede inbegriper radikalkedja oxidation av lipider, och det skadar cell på grund av den allvarliga avbrott i permeabiliteten hos cellmembran och inaktivering av viktiga enzymer och processer. Bland konsekvenserna av överdriven bildning av lipidperoxider, enligt författarna, kan kärnan vara ackumuleringen av Ca2 + i cellen, tidig frånkoppling av oxidativ fosforylering och aktivering av lysosomala hydrolaser.

Studier har visat att vid viral hepatit observeras en kraftig ökning av aktiviteten av syrahydrolaser och elektrolytens rörelse längs koncentrationsgradienten noteras regelbundet.

I den föreslagna hypotesen av patogenesen av levernekros verkar bortkopplade reaktioner av oxidativ fosforylering som en direkt orsak till dödsfallet hos hepatocyter i de tidiga stadierna av sjukdomen. Denna process innefattar deltagande av lysosomala hydrolaser och är sannolikt att vara begränsad vid initialt stadium med autolytisk sönderfall av individuella hepatocyter och frisättning av antigena komplex. Men i framtiden blir processen lavin. Det finns flera skäl till denna mekanism för utveckling av processen.

För det första har peroxidoxidation av lipider i sin natur en kedjan lavinal karaktär, så att en tillräcklig mängd toxiska peroxidprodukter ackumuleras vid sjukdomshöjden. De förorsakar polymerisationen av proteiner, förstör sulfhydrylgrupperna av enzymer, stör strukturell organisering av cellmembran, vilket slutligen leder till total dissociation av oxidativ fosforylering. För det andra är aktiviteten hos lysosomala hydrolaser vid sjukdomshöjden särskilt hög: deras patologiska effekt underlättas genom fullständig strukturell disorganisering av cellen och en kraftig minskning av aktiviteten hos proteolysinhibitorer. Och slutligen, i blodet till denna period, ackumuleras tillräckligt höga titrar av anti-hepatiska antikroppar som skadar leverparenchymen.

Uppkomsten av en massiv levernekros föregår intensiv produktion av viruset, vilket framgår av närvaro av HBsAg och HBeAg i blodet vid de tidigaste stadierna av utveckling av maligna former av hepatit. Samtidigt stadigt minskande antal av T-lymfocyter i den skenbara ökningen av halten av B-celler och observerade i flödet av blod utstötning av höga koncentrationer av immunoglobuliner, huvudsakligen IgM. Dessa data korrelerar väl med de data som många patienter med malignt förlopp hepatit B är mer än anti-HBg-IgM, medan en gynnsam sjukdomsförloppet anti-HBe i den akuta perioden finns mycket sällan.

Otillräckliga och övergående detektering HBV-antigener i blodet i fulminant hepatit är svårt att förklara den plötsliga upphörande av deras produkter; mest sannolikt är de som produceras i överflöd, men är i blodet och levern blockeras av ett överskott av antikroppar, vilket indikeras av detekteringen av komplexen av HBsAg-anti-HBs i bloddroppen humorala titrar av autoantikroppar och immunglobulin fixering vid hepatocyter har dött av massiv levernekros. Kan det antas att som ett resultat av massiv angrepp infekta (vanligtvis patienter som får transfusioner av blod och blodkomponenter) i kroppen finns det en höghållfast immunsvaret hos IgM-respons-typ, vilket lite påverkas av påverkan av T-celler och leder till blockering av virus i situ bevarande, och därmed till döden för den infekterade cellen. Eftersom det finns en massiv invasion av viruset sker och massiv förstörelse av epitelvävnad grund visas i Schema mekanismer.

Fallande antal T-celler, speciellt hos patienter i koma, och pares funktionsförmågan hos lymfocyter (rosett till toast RBTL och RTML, inga omfördelning subpotgulyatsiyah T-lymfocyter, och ökad permeabilitet hos lymfocyt membran blir sekundära fenomen på grund av de toxiska effekterna på immunkompetenta metaboliter celler och radikaler av ofullständigt utbyte.

Avslutningsvis bör det understrykas att ovanstående hypotesen om patogenesen allvarliga former av sjukdomen kan utsträckas till fall av viral hepatit med en gynnsam kurs stanna bara har att alla länkar i patogenesen insåg därmed en kvalitativt annorlunda nivå. Till skillnad från maligna formen, med en gynnsam loppet av viral hepatit lipidperoxidation amplifieras är inte så betydande: aktivering av syrahydrolaser endast leder till begränsad autolys med irrelevant antigen komplex frisättning därför utan massiv autoaggression. Det vill säga, alla länkar i patogenesen vid ett positivt resultat genomförs inom ramen för pågående organisationsstruktur leverparenkymet och lämpligheten hos de skyddssystem, och denna process inte har en sådan destruktiv kraft, som i fulminant hepatit.

Symptom på malign hepatit

Kliniska symptom på maligna former beroende på förekomsten av hepatit massiv levernekros, utvecklingstakt, stadiet av patologiska process. För att skilja den inledande perioden av sjukdom, eller prekursorer perioden, tidpunkten för massiva levernekros (vilket vanligtvis motsvarar ett läge precoma), och perioden av snabbt progressiv leverdekompensering funktioner kliniskt manifesterade koma och koma I II.

Sjukdomen börjar ofta akut - kroppstemperaturen stiger till 38-39 ° C, det finns letargi, svaghet, dåsighet, ibland, omväxlande anfall av ångest eller motorexcitering. Dyspeptiska störningar uttrycks: illamående, kräkningar (ofta upprepade), ibland diarré. Men inte alla dessa symtom uppträder på sjukdoms första dag. Vi observerade hos patienter med akut var nästan 70%, upprepade kräkningar rapporterades i hälften, med anfall av ångest dåsighet - 40%, diarré - 15% av patienterna. I vissa fall var symtom på förgiftning frånvarande i början, och gulsot började betraktas som sjukdomsuppkomsten. Varaktigheten av pre-gulsotperioden med malign form är liten: upp till 3 dagar - i 50%, upp till 5 dagar - hos 75% av patienterna.

Med utseende av gulsot försämras patientens tillstånd snabbt: symtom på förgiftning ökar, kräkningar blir frekventa och med blandning av blod. Gulsot åtföljs av ett snabbt progressivt hemorragiskt syndrom, leverens storlek minskar och symptom på hjärt-kärlsvikt uppträder.

Neuropsykiatriska störningar. Det främsta och det tidigaste kliniska tecknet på att utveckla malign form hos unga barn är psykomotorisk agitation, där det finns en skarp oro, oaskad gråt och skrikande. Anfall senaste i timmar, vanligtvis förekommer på natten. Barnet rusar, frågar efter sina händer, letar efter mors mammas bröst, försöker suga med girighet, men omedelbart med ett skrik vägrar bröstet, knackar, vänder på huvudet. Orsaken till denna upphetsning är sannolikt nederlag av de subkortiska centra, som manifesteras i de tidiga stadierna av sjukdomen genom disinhibition av de subkortiska och basala ganglierna. Som utveckling och fördjupning av leverinsufficiens och utveckling av leverkomon utvecklas en bromsprocess som sprider sig till de subkortiska noderna, hjärnstammen och hjärnbarken.

Frekvensen av kliniska symptom vid olika perioder av den maligna formen av viral hepatit (%)

Kliniskt symptom	Period
	Sjukdomsutbrott	Koma	Koma
Slapphet	100	100	100
Nedsatt aptit, Anshexia	42,2	100	100
Upprepad eller upprepad kräkningar	44,4	66,6	97,7
Uppkastning med en blandning av blod	17,7	66,6	86,6
Oroa	64,4	86,6	95,5
Inversion av sömn	26,6	42,2	64,4
Yelping	26,6	44,4	66,6
Konvulsivt syndrom	22,22	53,3	84,6
Ökad kroppstemperatur	48,8	31,3	46,6
Takykardi	45,4	81,5	85,2
Giftig andning	13 3	55,5	86,6
Hemorragiska utbrott	40	62,2	66,6
Pulveriserande vävnader	17,7	33,3	41,5
Bukspänning	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4,4	8,8
Leverlukt	-	28,8	40,0
Symptom på tom hypokondrium	-	6,8	60,4
Anuri	-	_	31,1
Ground	-	-	15,5
Lungödem	-	-	13,5

Hos äldre barn och vuxna, bland de symptom som indikerar CNS-engagemang, bör man notera psyks instabilitet, irritabilitet, desorientering i tid och rum. Äldre barn kan klaga på begär av längtan, minnesfall, handstilstörning. Ytterligare framsteg av dessa symtom kan åtföljas av akut psykos och delirious tillstånd med motorisk spänning, delirium, hallucinationer. I det sista skedet av sjukdomen observeras ett tillstånd av upphetsning och kramper.

Enligt forskning, barn de första månaderna i livet, förändringar i det centrala nervsystemet som kännetecknas av uppkomsten av symtom som ångest, utrop, dåsighet, darrningar hakan, tonisk-kloniska anfall och i avancerade fall otmechatis minskning av senreflexer, nedsatt medvetande och ofta - framväxten av olika patologiska reflexer (proboscis, Babinsky symptom, klonus stopp).

Kännetecknande för den maligna formen hos vuxna av "flapping tremor", som många författare bifogar den avgörande för diagnosen överhängande lever koma, observeras inte hos unga barn. De brukar ha ofrivillig kaotisk rubbning av fingrarna, oftare borstar. Många av dessa symtom, som indikerar nederlag i centrala nervsystemet, framträder redan före förekomst av prekomatösa tillstånd, men oftast och mest fullständigt förekommande under komatosperioden.

Kräkningar är ett karakteristiskt tecken på en malign form av hepatit. Om det förekommer virala former av viral hepatit kräkningar under pre-zheltushnomperioden, upprepas det hos patienter med malign form under hela sjukdomen. Hos unga barn är det dessutom ofta frekventa upprepningar. I början av sjukdomen uppträder vanligtvis efter intag av mat, vatten eller medicin, då framträder spontant, ofta tar färgen på kaffegrunderna. Blandningen av blod i kräkningar är endast observerad hos patienter med malign form. Detta symptom indikerar förekomsten av allvarliga sjukdomar i blodkoagulationssystemet. En blandning av blod kan initialt vara obetydlig, en mörkbrun färg noteras endast i enskilda delar av kräkningen, så detta viktiga symptom är ibland inte inspelat. Med riklig mag- och tarmblödning, som vanligtvis förekommer i höjden av kliniska manifestationer av malign form, blir kräkningar mer intensiva och förvärvar en mörkbrun färg. Se även mörkt tjärliknande avföring. Bland barnen vi observerade upprepades kräkningar alls, kräkningar med blodblandning - i 77%, tjärstol (melena) - i 15%.

Dessutom var det näsblödning, mindre blödningar och jämn ekchymos på nackens hud, bagage, mindre ofta på benen.

Det kan finnas blödningar i slemhinnan i orofaryngealhålan och livmoderblödning. I hjärtat av hemorragisk syndrom ligger en skarp kränkning av syntesen i levern av koagulationsfaktorer och giftig skada på blodkärlen. Stor vikt läggs vid koagulopati av konsumtion (intravaskulär koagulering), mot bakgrund av ökad aktivitet av prokoagulationsfaktorer. Det antas att processen med koagulopati huvudsakligen utförs av tromboplastin frigjort från nekrotiska hepatocyter och möjligen genom virknin av viruset på endotelceller och trombocyter.

Hemorragisk syndrom kan betraktas som ett typiskt tecken på en elakartad form av hepatit B. Enligt forskning, hemorragisk utslag på huden och synliga slemhinnor förekom i 66,6% av patienterna och återfanns i samtliga fall med den rättsliga resultatet av morfologiska studier av blödning i de inre organen: ofta - under lungsäcken, i epikardium, substansen av hjärnan, lungor, lever, mage och tarm, åtminstone - i njure, mjälte, tymus, och ibland i binjurarna, pankreas, hjärtmuskeln och tarmkäx.

Hepatisk lukt (fettfett) kan också betraktas som ett patognomont tecken på en malign sjukdomsform. Vanligtvis liknar det lukten av färsk rålever. Det är bäst att fånga när patienten andas, men om samma lukt som urin, kräkas, förorenad tvätt. Det antas att detta tecken beror på en överträdelse av metioninmetabolism, vilket medför att metylmerkaptan som ackumuleras i blodet ger en karakteristisk lukt. Utseendet av en lukt indikerar nästan alltid en allvarlig leverskada, men det sker inte i alla fall av maligna former av hepatit. Detta symptom observeras endast hos en tredjedel av patienterna.

Feber är oftast i slutperioden hos maligna former, men ibland visas vid tidpunkten för en akut minskning av leverstorlek, som får oss att tänka på relationen feber med upplösningen av leverparenkym. I våra patienter med malign sjukdom noterades feber i 46,6% av fallen. Kroppstemperaturen nått 40 ° C och högre. I terminaltiden var feberna ihållande och svarade inte på antipyretiska medel. Vi kan anta att hypertermi hos dessa patienter var resultatet av allvarlig skada på diencephalic-regionen med ett brott mot funktionen hos det termoregulatoriska centret.

Hos vissa patienter kan sjukdomen uppträda vid normal kroppstemperatur. Ibland är utseendet av feber förknippat med stratifieringen av samlad sjukdom - akut respiratorisk sjukdom, lunginflammation etc.

Av sin natur har feber i ondartad form inga specifika egenskaper. Oftast stiger kroppstemperaturen gradvis eller stegvis. Det finns fall där det snabbt stiger till höga värden.

Smärtsyndrom kan hänföras till de tidiga tecknen på att utveckla malign sjukdom. Vuxna klagar vanligtvis av tråkig, värkande smärta i rätt hypokondrium. Ibland finns det skarpa smärtor som i vissa fall kan likna en attack av kolelithiasis eller akut appendicit. Utseendet av smärta hos unga barn är först och främst bevis på akut ångest och periodisk skrikande, när man försöker palpera levern finns det motorisk ångest och ett skrik ökar.

Orsakerna till smärta är sannolikt nekros och autolytisk sönderfall av leverparenchymen. Mindre viktigt är tydligen nederlag i gallvägarna, kapseln och bukspottkörteln.

Akut reduktion i leverstorlek är ett av de mest karakteristiska tecknen på en malign form som utvecklas. Vid avliden konstateras en minskning av organets vikt att vara 1,5-2 eller till och med 3 gånger. Det är viktigt att vara uppmärksam på graden av minskning av leverstorlek och dess konsistens. I de tidigaste stadierna av sjukdomsutvecklingen är levern fortfarande vanligtvis förstorad, men det blir mindre tät, även i deg, i konsistens. Vidare börjar en snabb minskning av levern och dess hastighet återspeglar dynamiken i utvecklingen av massiv nekros av hepatisk parenkym, dess sönderfall och autolys. I fall ostroprotekayuschih malign form av leverstorleken minskas vanligen ganska snabbt, bokstavligen inom 12-24 timmar, med ihåliga åska under sjukdomen - gradvis, ryckiga, är varje efterföljande reduktion i kroppen åtföljs av ökade symptom på förgiftning. Ibland, vid akut sjukdom, är minskningen av leverstorleken inte så snabb - inom 2-3 dagar; i vissa fall med blixtflöde är det omöjligt att detektera denna process, eftersom vid leveransen är leverns dimensioner små (kanten är palpabel vid krönet och har en testisk konsistens). Reduktion av leverstorleken noteras vanligen i fall av leverkom i kronisk hepatit. Denna omständighet måste beaktas vid diagnos av maligna former.

Gulsot vid förekomst av malign sjukdomsform ökar snabbt och når maximalt under komatosperioden. Emellertid uppstår maligna former även med relativt dåligt uttryckt isterism. Vanligtvis sker detta med sjukdomens blixtsnabba kurs, när massiv nekros uppträder under den initiala sjukdomen, före gnistan, men ibland kan mild gulsot förekomma i subakuta och maligna former. Men hos sådana patienter i början av sjukdomen är gulsot tydligt uttalat, sedan innan coma börjar, börjar det minska och i komatosperioden kan det redan vara svagt. I sällsynta fall kan med maligna former den gängande återkommande naturen också noteras.

Bedömning av gulsot som en indikator på svårighetsgrad, det måste understrykas att hos barn av det första året av livet är den genomsnittliga bilirubinhalten i blodet i maligna former betydligt mindre än hos äldre barn med liknande former av sjukdomen. Så enligt våra uppgifter var den här indikatorn hos ungdomar i hög grad av malign form inom gränserna 137-222 μmol / l, medan den hos äldre barn var över 250 μmol / l med samma former.

Förändringar i kardiovaskulärsystemet observeras hos alla patienter med malign sjukdom. Vanligtvis kännetecknas de av takykardi och minskning av artärtrycket - mindre ofta systoliskt, oftare diastoliskt. I en koma kan det finnas en minskning av kardiovaskulär aktivitet av typen av kollaps. På höjden av kliniska manifestationer är det ibland en störning i pulsens rytm i form av extrasystol i kombination med takykardi. Man tror att det för tidiga utseendet på II-ton på grund av accelererad tömning av hjärtat ("knocking woodpecker") är typiskt för maligna former. Detta fenomen uppträder som ett resultat av grova kränkningar av kontraktilprocessen i hjärtmuskeln.

Med fortskridandet av malign form i sin terminal fas i förändringar i hjärt-kärlsystemet är ofta sammanfogade fenomen hjärt misslyckande, vilket framgår av den ökande blekhet, cyanos, lungödem.

Förändringar i hjärt-kärlsystemet hos patienter med maligna former kan å ena sidan förklaras av extrakardiell effekt i samband med. Nederlag i centrala nervsystemet (mitten och avlång hjärnan), såväl som det autonoma nervsystemet; och å andra sidan utvecklingen av hepatokardialt syndrom vid leverinsufficiens på grund av metaboliska störningar i myokardiet (energidynamiskt hjärtsvikt som orsakats av en överträdelse av utbytet av ATP).

Oavsett mekanismen för kardiovaskulär skada i praktiken är det emellertid viktigt att veta att utseende av takykardi hos viral hepatit är ett prognostiskt ogynnsamt tecken.

Elektrokardiografiska förändringar i malign form uttrycks vid flattning och sänkning av T-vågn, förlängning av QT-integrerade, och ofta i utelämnandet av ST-intervallet.

Patologiska förändringar i hjärtat kännetecknas av dilatation av dess håligheter och bruttodystrofiska processer i myokardiet.

Förändringar i andningsorganens sida hos patienter med malign form består av utseende av dyspné (giftigt bullrigt andning); När komaen fördjupas blir andningen intermittent, som Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I terminalstadiet kan andning minska kraftigt. Visas och utvecklar snabbt lungödem. Hos sådana patienter lyssnas ett stort antal olika fuktiga, våta raler, en skummig vätska avges från munnen och näsan, ibland med blodblandning (hemorragisk lungödem).

För diagnostik är det särskilt viktigt att förändringar från andningsorganens sida hos patienter med malign form i form av toxisk dyspné ofta uppträder vid de tidigaste stadierna av utvecklingen av levernekros.

Förändringar i njurarna observeras hos alla patienter med malign form. Den dagliga mängden utsöndrad urin minskar signifikant redan i de tidiga skeden av sjukdomen, vilket är av diagnostisk betydelse. Ibland kan progressionen av processen förekomma anuri. I dessa fall har sjukdomen som regel en dålig prognos. Och omvänt kan en ökning av diurese, i synnerhet polyuria, betraktas som ett gynnsamt prognostiskt tecken, en märklig kris, varefter gradvis återhämtning börjar.

Tillsammans med en minskning av diuresen kan malign form åtföljas av en måttlig ökning av innehållet i kvarvarande kväve med samtidig minskning av inulin och kreatinin, framsteg av hyponatremi och hypokalemi. Minskad renal plasmotok och speciellt glomerulär filtrering. Dessa förändringar kan tolkas som ett hepateralt syndrom. Stor vikt vid brott mot njurens funktionella tillstånd ges hormonell reglering, särskilt renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Enligt forskningen är syntesen, klyvning och inaktivering av vissa hormoner svårt för patienter med malign form.

Ur binjurebarkens sida noteras uttalad promineralokortikoidorientering med tecken på hyperaldosteronism. Uppsamlingen av aldosteron i blodet leder till retention av natrium och kalium, vilket resulterar i en ökning av reabsorptionen av vatten i njurarna, vilket orsakar dess retention i kroppen. Kliniskt manifesteras detta av pastositeten hos vävnaderna och till och med ascites. Emellertid observerades emellertid edematöst-ascitiskt syndrom endast i den malakformiga subakutiska formen. I fall med akut sjukdomsförlopp uttalades också njurdysfunktion, men ätmatisk-ascitiskt syndrom inträffade ej.

Det bör antas att kränkningar av njursjukdom hos patienter med maligna former beror på många faktorer. Bland dem tillhör en viktig plats för morfologiska förändringar i parenkymet nochek, som tydligen orsakade både immunologiska reaktioner initierade av ett virus, och toxiska effekter av många produkter av störd ämnesomsättning. Viktiga och funktionella (oftast extrarenala) störningar i samband med ackumulering i blodet av aldosteron och antidiuretiskt hormon i hypofysen. En viktig roll spelas av metabolisk acidos och störningar av vattenelektrolytjämvikten, liksom snabbt framkallande hypoproteinemi.

Sålunda, patienter med malignt form av kliniska symptom mest konstanta - agitation upprepad kräkning blandat med blod, takykardi, toxisk andedräkt, uppblåsthet, märkt hemorragisk syndrom, feber och reduktion av diures viktigt att betona att symtom såsom kräkningar typ kaffesump, sömn inversion, krampaktig syndrom, hypertermi, takykardi, giftiga andedräkt lever, lever storleksminskning observeras endast i maligna former av sjukdomen. Efter dessa symtom eller samtidigt med dem kommer medvetenhetens blackout med en karakteristisk klinisk bild av leverkomen.

Diagnos av malign hepatit

För tidig diagnos av malign form är graden av gulsotuppbyggnad och serumnivået av bilirubin viktiga. Med malign form ökar innehållet av bilirubin i blodet mycket snabbt och når dess maximala värden redan på den 3-5: e dagen efter gulsotets början. Av särskild betydelse är den snabba ökningen av serumnivåer av icke-konjugerat bilirubin. Som ett resultat av förhållandet mellan fri bilirubin innehållet av konjugerad fraktion närmar enhet, och ibland mer än en, medan patienter med svår utan utveckling av en massiv levernekros, är alltid mindre än enighet denna siffra. Emellertid är dess storlek endast av prognostiskt värde i fall av högt innehåll av totalt bilirubin i blodserumet; och svårighetsgraden av den kliniska bilden måste beaktas.

För maligna former är karaktäristiska för bilirubin-enzymatisk dissociation - med höga nivåer av serumbilirubin det är en minskning av cytoplasmiskt aktivitet, mitochondrial, lysosomala och andra enzymer. Denna process är förknippad med sönderfallet av leverparenkym, och därför, genom bestämning av aktiviteten av enzymer med olika subkletochnoylokalizatsiey, kan ställas in, inte bara platsen för den primära strukturen för hepatocyt skada, men även steget vid vilken celler fungerar störningar blir irreversibel.

Enligt undersökningar är aktiviteten hos alla cytoplasmiska, mitokondriella och lysosomala enzymer högsta tidigt i maligna former av sjukdomen i framtiden, med tillväxten av toxiska symtom och minska storleken på levern, deras aktivitet avtar snabbt. Den dynamik aktiviteten faller signifikant olika i grupperna av enzymer, vilket återspeglar status för de olika subcellulära strukturer. Essensen av denna skillnad är att aktiviteten av lysosomala enzymer som minskningar i leverstorlek faller särskilt snabbt i en period av djupgående leverkoma allmänhet inte detekteras, medan aktiviteten av mitokondriella och cytoplasmatiska enzymer minskar långsamt, och även omedelbart före serum från döden bestämdes ökad aktivitet av dessa enzymer. Våra data antyder att döden av hepatocyter i maligna former, sker på grund av utarmning av lysosomala enzymsystem, och senare helt oorganiserad mitokondriell enzymsystemet, den längsta bevarade funktionella kapaciteten av den cytoplasmatiska matrisen.

Mycket informativa och lipidogramindex. Hos patienter med malign form reduceras innehållet av beta-lipoproteiner, triglycerider, fritt och esterbundet kolesterol kraftigt. Förestringsförhållandet kolesterol faller. Speciellt betydande beta lipoptroteidy vars innehåll börjar minska redan i ett mycket tidigt skede av en massiv levernekros när kliniska manifestationer och normala biokemiska parametrar ännu inte ange särskilda svårighetsgrad leversjukdom.

Ett hjälpvärde för diagnosen maligna former av hepatit kan ha förändringar i det perifera blodet. Vid maligna former redan i tidiga skeden finns ofta en måttlig anemi av mikrokypisk karaktär, den korrekta tendensen av minskning av kvantiteten av ett hemoglobin och trombocyter spåras. Från sidan av vitt blod noteras leukocytos oftare, mer uttalad i prekomatosperioden; kännetecknad av neutrofili med stiftsskift (ibland till unga former och myelocyter), lymfopeni och eosinopeni; ESR, som regel, är reducerad.

För tidig diagnos av maligna former är det också viktigt att detektera fria antikroppar mot ytantigenet, anti-HBs. Enligt undersökningen upptäcktes anti-HBs ofta redan i de tidiga skeden av maligna former, medan de i godartad sjukdom upptäcktes inte tidigare än 2-3 månader efter att hepatit började.

[12], [13], [14], [15], [16],

Behandling av maligna former av viral hepatit och hepatisk koma

Patienter med fulminant hepatit och leverkoma ska behandlas i Intensive Care Unit i Infectious Diseases Clinic eller i ett specialiserat hepatologicenter.

I patientens kost är proteinhalten signifikant begränsad - upp till 0,5 g / kg per dag, följt av en ökning då tillståndet förbättras till 1,5 g / kg. Med utvecklingen av leverkomen är proteiner och fetter helt undantagna från kosten. Efter att patienten lämnat comatosstaten ökas proteinhalten i dieter gradvis till 20 g och vidare till 40-50 g, främst beroende på mejeriprodukter. Energivärdet för en daglig diet är 900-1200 kcal. Frukt- och grönsaksjuice, buljong av vildrosa, gelé, gelé, honung, slemhinniga soppor, torkad stallost, krämig osaltat smör rekommenderas. Mata patienten varannan timme; mat ges i en riven typ.

Dag som ger kroppens energibehov för koma är parenteral administrering av 10% glukoslösning. Under upprätthållandet av svälningsaktionen ordineras patienten 20-40% glukoslösning, frukt och grönsaksjuicer för att dricka.

För enteral nutrition används formuleringar innehållande arginin, purinukleotider, omega-3-fettsyror. Enteral nutrition bidrar till bevarande av skyddsbarriären i tarmslimhinnan, vilket förhindrar translokation av patogena mikrober i kärlbädden.

Dekontaminering av tarmen utförs. För detta ändamål, patienter gör höga rengöringslavemang, magsköljning och upprepad administreras enteralt antibakteriella :. Halvsyntetiska penicilliner, aminoglykosider, metronidazol etc. Tarmsanerings fulminant hepatit patienter minskar förekomsten av komplikationer infekggionnyh till 20%.

Det finns ingen etiotropisk behandling för fulminant viral hepatit. Användningen av rekombinanta interferon-alfa-preparat i shibuimmunopatogenesen av akut submissiv och massiv levernekros är ineffektiv.

Avgiftning är i första hand vid behandling av patienter med hepatisk encefalopati och koma. I detta fall kombineras parenteral administrering av lågkoncentrationslösningar av glukos- och polyjonkristalloidlösningar. Effektiva kombinationer av hemodi, glukoslösning och polyjoniska kristalloidlösningar. Med tanke på den framväxande i en spetsig massiv nekros av levermikrocirkulation störningar, skapa förutsättningar för utvecklingen av "slam" erytrocyter efterföljande trombos och disseminerad förbättra autolys i terapi av patienter med leverkoma tillsättes genom införande av en lösning med låg molekyl dskstrana - reopodiglyukina. Enligt AA Mikhaylenko och V.I. Pokrovskij (1997), som ingår i programmet för behandling av patienter med leverkoma bidrog reopodiglyukina utsignal från koma fyra av fem patienter behandlades, jämfört med 3 av 14, fick inte drogen.

Kampen med hjärnödem utförs genom intravenös injektion av 20% mannitollösning - utnämningen till patienter med leverkärl ökade andelen överlevande patienter från 5,9 till 47,1%.

Med hänsyn till vatten-elektrorogrolitstörningar vid fulminantinsufficiens är det nödvändigt att kontrollera kaliumnivån och korrigera hypokalemi.

Man måste komma ihåg att infusionsterapi hos patienter med en malign form av hepatit bör utföras under strikt kontroll av diures, eftersom överdriven införsel av vätskan blir en av orsakerna till cerebralt ödem, som uppstår när komatogennoy leversvikt.

I samband med fallet av detoxifieringsfunktionen i levern måste den kompenseras med mediciner. En av dem är den inhemska läkemedlet reamberin. Detta IV-infusionsläkemedel är en balanserad isotonisk avgiftningsinfusionslösning baserad på bärnstenssyra. Den har antihypoxiska och antioxidantiska effekter. Reamberin aktiverar antioxidantsystemet av enzymer och hämmar processerna för lipidperoxidering i ischemiska organ, vilket ger en membranstabiliserande effekt på celler i hjärnan, lever och njurar. Dessutom har den en måttlig diuretisk effekt.

En av de diskutabelt stunder av intensiv terapi för comatösa tillstånd är användningen av glukokortikoider. Sedan publiceringen av H Ducci och k. Catz år 1952 blev utnämningen av glukokortikoider i komatogent leversvikt obligatoriskt. Många forskare noterar en hög risk för biverkningar av glukokortikoider - stimulering av proteinkatabolism med tillväxt av azotemi, utveckling av septiska komplikationer och gastrointestinala sår.

K. Mayer (2000) anser att glukokortikoider i fulminant hepatit är kontraindicerade.

Enligt kliniska observationer hos pediatriska patienter med glukokortikoider malign form av viral hepatit, särskilt före utvecklingen av koma, det ger ett positivt resultat och bidrar till överlevnaden av patienter. Det är lämpligt att genomföra en kort (7-10 dagars) behandling med hormonbehandling, varvid maximal dos av glukokortikoider förskrivs i 1-2 dagar, följt av en signifikant minskning av dosen av läkemedlet i 4-7 dagar.

Med tanke på den patogen roll av proteolytiska enzymer i utvecklingen av fulminant hepatit autolys under behandling i maligna former av virushepatit innefattar proteolys-inhibitorer: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) i doseringskuren, åldersanpassad.

En av behandlingsmetoderna för leverkoma är anestesi i centrala nervsystemet, baserat på användningen av natriumoxibutyrat. Detta läkemedel avlägsnar inte bara den psykomotoriska agitationen utan också sänker hastigheten på progressionen av koma. I hjärtat av narkosskydd i centrala nervsystemet är det troligt att ett bedövningsmedel bryter den onda cirkeln av patologiska impulser från centrum till periferin, som utvecklas med komatogen leverinsufficiens.

I comatos tillstånd korrigeras hemostas med heparin, fibrinogen, aminokapronsyra, liksom transfusion av färskfryst plasma. Mekanismen för terapeutisk verkan av plasma är förknippad med avgiftningseffekt, korrigering av brist på plasmaproteiner, vilket bidrar till tillhandahållandet av transport, blodets onkotiska funktion och normalisering av metaboliska processer. Du kan också använda koncentrerade lösningar av albumin och protein (ett komplex av alla proteinfraktioner av plasma). Genom sin hemodynamiska effekt överstiger de den ursprungliga plasman, vilket gör deras användning att föredra vid korrigering av hemodynamiska störningar, cerebralt ödem, lungödem.

Extrakorporeala metoder för avgiftning, såsom dialys och sorbenthemoperfusion (hemosorption), användes för att behandla patienter med fulminant leverinsufficiens. Dessa metoder minskar signifikant manifestationen av encefalopati i kroniska leversjukdomar, men de är ineffektiva hos patienter med fulminant hepatit.

Applicering av hög volym plasmaferes med ersättning av 1 liter / timme plasma i 3 dagar förbättrar hemodynamiska parametrar och hjärnblodflöde minskar symptom på encefalopati, serum bilirubinnivåer och normalisera protrombintiden hos patienter med fulminant leversvikt. Det finns dock ingen minskning av dödligheten.

Artificiell lever med malign hepatit

Som en konstgjord lever används humana hepatoblastomceller och gris-hepatocyter. Plasman eller blodet hos en patient med fulminant leverinsufficiens passerar genom ett nätverk av tunn permeabla kapillärrör placerade i en kammare innehållande en kultur av hepatocyter. Syftet med att använda en konstgjord lever är att skapa förutsättningar för att återställa funktionerna hos patientens lever eller ersätta den vid förberedelse av donatororgantransplantation.

Användningen av konstgjord lever har påbörjats nyligen, och många tekniska aspekter och parametrar måste utarbetas. Det rapporteras att när man använder ett system med gris hepatocyter hos patienter med fulminant leverinsufficiens, är det en minskning av intrakraniellt tryck och encefalopatiens stadium.

Det måste bestämmas om en artificiell lever kan användas för att återställa patientens leverfunktion, eller det kommer bara att vara en palliativ metod som tillåter tid att förbereda och genomföra levertransplantation.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Levertransplantation med fulminant hepatit

Levertransplantation utförs hos patienter med fulminant hepatit med utveckling av koma som inte svarade på terapeutisk behandling. Syftet med transplantationen är tillfällig ersättning av patientens leverfunktioner under perioden för organregenerering och regenerering.

Den första levertransplantationsoperationen utfördes av T. Starzl 1963. För närvarande utförs levertransplantation regelbundet i många medicinska specialiserade centra utomlands och i vårt land.

Praktiskt taget i alla fall talar vi om ortototoptransplantation, det vill säga levertransplantation från donatorn till platsen för mottagarens avlägsna lever.

Heterotopisk levertransplantation, där donatorlevern placeras i vänster ileal fossa som ett extra organ, används för närvarande endast i vissa centra för att behandla fulminant leversvikt.

Utvecklade indikationer för levertransplantation, kontraindikationer, kriterier för hur brådskande operationen är, kriterierna för att välja donatorer för att ta levern. Efter levertransplantationen är patienten in i kirurgiska transplantationsavdelningen, där den genomsnittliga vistelsen i den okomplicerade postoperativa perioden är 3 veckor. Efter urladdning från den kirurgiska avdelningen går patienten över till en poliklinisk observation av hepatologibehandlaren.

Basen av terapi i posttransplantationsperioden är adekvat immunosuppression, vilket förhindrar avstötning av den transplanterade leveren.

Enligt S.V. Gaultier et al. (2007) har mer än 200 sådana operationer utförts sedan den första levertransplantationen i Ryssland (14 februari 1990), inklusive 123 barn i åldern 6 månader till 17 år. Flera levertransplantationsoperationer utfördes snabbt hos patienter med fulminant viral hepatit. Författarna noterar en hög överlevnad av patienter efter levertransplantation och når 96,8%.

Det bör understrykas att levertransplantation är en tekniskt komplicerad större operation, som är den enda realistiska möjligheten att rädda patientens liv med fulminant leversvikt patient i frånvaro av ett svar av en organism till terapeutiska ingrepp.

Användningen av hepatoprotektiva preparat som innehåller fosfolipider förefaller lovande vid komplex behandling av patienter med malign viral hepatit. Det är nödvändigt att dessa läkemedel har hög biotillgänglighet, det vill säga de framställdes på grundval av nanoteknik. Ett exempel på ett sådant läkemedel är nanofosfolip, som är skapad i laboratoriet för nanotekniska läkemedel från Forskningsinstitutet för biomedicinsk kemi. VN Orekhovich. I nanofosfolipe fosfolipidmolekyler är i de minsta granuler av 20 nm, medan alla befintliga läkemedels analoger (t ex Essentiale) Macrodimension består av partiklar som är flera storleksordningar större. Det kan anses pathogenetically underbyggd nanofosfolipa anställning som "membran lim" för att stärka cellmembranen och förhindra endotoxemi på cellnivå när fulminantnom hepatit.