Förebyggande behandlingar av huvudvärk

Förebyggande läkemedel mot huvudvärk

De så kallade antiserotoninläkemedlen var de första läkemedlen som användes för att förebygga migränattacker. De används fortfarande än idag. Metysergid är ett ergotderivat som har en komplex effekt på de serotonerga och andra neurotransmittorsystemen. Andra antiserotoninläkemedel, såsom cyproheptadin, pizotifen och lisurid, kan också förebygga migränattacker. Det tricykliska antidepressiva läkemedlet amitriptylin är också ett effektivt förebyggande medel mot migrän. Dessutom är denna effekt av läkemedlet inte beroende av dess antidepressiva verkan. Ett gemensamt drag för alla dessa läkemedel är förmågan att blockera 5-HT2A- _receptorer.

Det är välkänt att metysergid kan blockera kontraktion av vaskulär och icke-vaskulär glatt muskulatur genom att verka på 5-HT-receptorer. Det är dock osannolikt att blockering av dessa receptorer förklarar den terapeutiska effekten av antiserotoninmedel, eftersom andra 5-HT-receptorantagonister, såsom mianserin, ketanserin och ICI 169,369, inte har en profylaktisk effekt på migrän. Det antas att den vasokonstriktoriska effekten av metysergid och dess aktiva metabolit metylergometrin förklarar dess terapeutiska aktivitet. Hämning av neurogen inflammation vid långvarig administrering av metysergid kan också förklara dess förmåga att förebygga migränattacker.

Fozard och Kalkman (1994) föreslog att aktivering av 5- _HT2B- och eventuellt 5-HT2C- _receptorer kan spela en avgörande roll i initieringen av en migränattack. Denna hypotes baserades på metaklorfenylpiperazins, en agonist till dessa receptorer, förmåga att framkalla migränattacker hos kontrollpersoner och migränpatienter, och på det faktum att doserna av ett antal profylaktiska antimigränmedel korrelerade med deras förmåga att blockera 5-HT2B- _receptorer. Denna korrelation hittades för sådana klassiska 5-HT2B- _{receptorantagonister} som metysergid, pizotifen, Org GC 94, cyproheptadin, mianserin, såväl som medel som vanligtvis inte tillhör denna grupp, såsom amitriptylin, klorpromazin, propranolol. Ett ytterligare argument var att ketanserin och pindolol, som inte har någon antimigränaktivitet, är svaga antagonister till 5-HT2B- _receptorer. Dessutom detekterades mRNA för 5-HT2B receptorn i alla undersökta blodkärl, och aktivering av dessa receptorer orsakade endotelberoende vasodilatation, främst på grund av frisättning av kväveoxid. Detta kan i sin tur aktivera och sensibilisera trigeminovaskulära neuroner och initiera processen med neurogen inflammation i samband med migrän.

GABAerga medel

Valproinsyra har en mängd olika effekter på neurotransmittormedierade och icke-neurotoniska cellulära processer och kan därför ha terapeutiska effekter i en mängd olika kliniska situationer. Förbättring av GABAerg transmission är förmodligen dess mest kända verkan. Valproinsyra ökar GABA-nivåerna i hjärnan genom att stimulera det GABA-syntetiserande enzymet glutamatdekarboxylas och hämma aktiviteten hos enzymer som metaboliserar GABA. Dessutom modulerar valproinsyra flera andra neurotransmittorsystem, inklusive de som använder exciterande och hämmande aminosyror, serotonin, dopamin och enkefaliner som mediatorer, även om det fortfarande är okänt om dessa effekter beror på valproinsyrans direkta verkan eller medieras av förbättrad GABAerg transmission. Vid terapeutiska koncentrationer hämmar valproinsyra långvariga repetitiva urladdningar inducerade av depolarisering av kortikala och spinala neuroner hos möss (McLean, Macdonald, 1986). Denna effekt beror tydligen på en avmattning i återhämtningen av spänningsberoende natriumkanaler efter deras inaktivering.

Effekten av valproinsyra som ett antimigränmedel kan förklaras av dess verkan på olika nivåer av migränkaskaden. Till exempel kan valproinsyrainducerad förstärkning av GABAerg transmission undertrycka patologiska processer i cortex som förmodligen ligger till grund för migränaura. Valproinsyra har också visat sig minska plasmaproteinextravasation i en gnagarmodell av neurogen inflammation i hjärnhinnorna. Denna effekt blockeras av GABA _A -receptorantagonisten bikukullin, men imiteras av läkemedel som verkar på GABA _A- receptorkomplexet, inklusive muscimol, bensodiazepiner, zolpidem och neurosteroiden allopregnanolon. Vid nivån av den kaudala trigeminuskärnan, där meningeala afferenta fibrer huvudsakligen avslutas, har valproinsyra visat sig minska aktiveringen av lager I- och II-neuroner efter intracisternal administrering av capsaicin. Denna effekt verkar medieras av GABA-receptorer, eftersom den imiteras av butalbital och allopregnanolon och blockeras av GABA _A- receptorantagonisten bikukullin.

Strukturellt sett är gabapentin kovalent bunden till en lipofil cyklohexanring via GABA. Till skillnad från GABA passerar gabapentin lätt blod-hjärnbarriären. Även om gabapentin utvecklades som en centralt verkande GABA-receptoragonist, binder det inte till GABA-receptorer eller härmar GABA:s effekter när det administreras jontoforetiskt till neuroner i primärkultur. Gabapentin verkar verka genom att öka GABA-frisättningen genom okända mekanismer. Dess molekylära mål kan vara nära eller identiska med ett ställe som liknar L-aminosyratransportproteinet. Gabapentin har ingen ihållande effekt på långvarig repetitiv avfyrning av neuroner och har ingen signifikant effekt på kalciumkanalfunktionen. Läkemedlet verkar inte på neurotransmittorreceptorer eller jonkanalbindningsställen. Eftersom gabapentin verkar öka synaptiska GABA-nivåer, medieras dess effekt sannolikt av GABA-receptorer och kan därför likna effekterna av valproinsyra på huvudvärk.

Användningen av karbamazepin och fenytoin för migränprofylax baseras på den obevisade hypotesen att migrän är relaterat till epilepsi. Karbamazepin är en iminostilben med en struktur som påminner om tricykliska antidepressiva medel och fenytoin. Dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd. Karbamazepin har visat sig vara effektivt i flera olika experimentella modeller av epilepsi. Fenytoin hämmar spridningen av epileptisk aktivitet inducerad av elektrochock genom att minska membranets excitabilitet. Dess förmåga att minska poettetanisk potentiering i stellatganglion och ryggmärg hos råttor kan indikera möjliga ytterligare mekanismer vid behandling av neuralgi.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID-preparat, som har antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande effekter, används ofta både för att lindra och förebygga huvudvärk. Dessa läkemedel blockerar cyklooxygenas, som omvandlar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxan, men har minimal effekt på lipoxygenas, vilket säkerställer produktionen av leukotriener. De flesta moderna NSAID-preparat hämmar cyklooxygenas typ 1 och 2. Man tror att hämning av cyklooxygenas typ 2 medierar, åtminstone delvis, de febernedsättande, smärtstillande och antiinflammatoriska effekterna av NSAID-preparat, medan hämning av cyklooxygenas typ 1 orsakar oönskade biverkningar (främst magsår), vilka är förknippade med en minskning av produktionen av prostaglandiner och tromboxan. Medan aspirin, indometacin och ibuprofen har en högre affinitet för cyklooxygenas typ 1 än för cyklooxygenas typ 2, hämmar diklofenak och naproxen båda isoformerna av enzymet med samma intensitet. Läkemedel som företrädesvis blockerar cyklooxygenas typ 2 används för närvarande inte för att behandla huvudvärk. Meloxicam och andra läkemedel som in vitro har visat sig ha viss selektivitet för COX-2 används för att behandla artros.

NSAID-preparat innefattar salicylsyror, inklusive aspirin, som irreversibelt acetylerar COX, och flera andra klasser av organiska syror, inklusive propionsyraderivat (t.ex. ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), ättiksyraderivat (t.ex. indometacin och diklofenak) och enolinsyror (t.ex. piroxikam), vilka alla konkurrerar med arakidonsyra om de aktiva sätena på COX. Även om paracetamol har liten antiinflammatorisk effekt och är mer effektivt som febernedsättande och smärtstillande medel, delar det inte vissa av biverkningarna hos NSAID, såsom gastrointestinal skada eller blockering av trombocytaggregation.

NSAID-preparat klassificeras vanligtvis som milda smärtstillande medel, men smärtans typ och intensitet är viktiga faktorer vid bedömning av smärtstillande aktivitet. Till exempel är NSAID-preparat överlägsna opioider vid vissa former av postoperativ smärta. De är också särskilt effektiva när inflammation sensibiliserar smärtreceptorer för mekaniska och kemiska stimuli som normalt är smärtfria. Denna sensibilisering beror sannolikt på en minskning av excitationströskeln för den polymodala nociceptorn som finns på C-fibrer. Ökad excitabilitet hos centrala neuroner i ryggmärgen kan också spela en roll. Även om den exakta verkningsmekanismen för NSAID-preparat på centrala strukturer är okänd, kan dessa läkemedel hämma prostaglandinsyntesen i hjärnans neuroner, vilket bromsar cirkulationen av noradrenalin och serotonin och blockerar frisättningen av serotonin som svar på smärtsamma stimuli. Aspirin och ketorolak har också visat sig hämma den kaudala kärnan i trigeminusnerven hos katter.

Bradykinin som frisätts från plasmakininogen och cytokiner såsom tumörnekrosfaktor, interleukin-1, interleukin-8 är särskilt viktiga för utvecklingen av smärta i samband med inflammation. Dessa substanser främjar frisättningen av prostaglandiner och, eventuellt, andra substanser som orsakar hyperalgesi. Neuropeptider, såsom substans P och CGRP, kan också delta i patogenesen av smärtsyndromet. Indometacin och acetylsalicylsyra har visat sig blockera meningeal neurogen inflammation efter stimulering av trigeminusganglion eller administrering av substans P. Denna hämmande effekt observeras inom 5 minuter efter stimulering av trigeminusganglion, vilket utesluter en signifikant roll för inducerbar COX-2 i NSAID-verkningsmekanismen i denna modell.

Opioider

Opioider minskar responsen på smärtstimuli genom att verka på olika områden i CNS, inklusive den periaqueduktala grå substansen, den rostral-ventrala medulla oblongata, substantia nigra och ryggmärgens bakre horn. Flera underklasser av de viktigaste opioidreceptorkategorierna medierar effekterna av endogena ligander. Tre distinkta familjer av endogena peptider har identifierats: enkefaliner, endorfiner och idynorfiner. Var och en av dessa peptider härrör från en distinkt prekursor och har en olika distribution i hjärnan.

Även om morfin är relativt selektivt för my-receptorer, kan det interagera med andra receptortyper, särskilt vid höga doser. De flesta opioider som används kliniskt, inklusive meperidin, är relativt selektiva för my-receptorer, vilket återspeglar deras närhet till morfin. Kodein har mycket låg affinitet för opioidreceptorer, och dess smärtstillande effekter beror på dess omvandling till morfin. Propoxifen binder också företrädesvis till my-receptorer, dock mindre selektivt än morfin, vilket ger smärtstillande effekter och andra centrala effekter som liknar morfinliknande opioider. Även om mycket selektiva my-receptoragonister har utvecklats, är antagonister mer användbara för att identifiera dessa receptorer. Med hjälp av antagonister har forskare fastställt att morfin producerar smärtlindring på antingen spinal (mu2) eller supraspinal (mu2) nivå. Vid systemisk administrering verkar morfin främst på supraspinala my2-receptorer. Samtidigt förklaras andningsdepression och förstoppning i samband med försvagad gastrointestinal motilitet främst av dess verkan på my2-receptorer.

I ryggmärgen och troligen i trigeminuskärnan medieras opioidernas effekter genom aktivering av hämmande receptorer placerade presynaptiskt på primära afferenta fibrer och genom postsynaptisk hyperpolarisering av projektionsneuroner. Morfin blockerar effekten av exogent administrerad substans P genom en hämmande postsynaptisk verkan på interneuroner och projektionsneuroner i spinotalamuskanalen som skickar noniceptiv information till högre centra i hjärnan. Dessutom modulerar perifera receptorer excitabiliteten hos små afferenta ändar som innerverar inflammerade vävnader och minskar hyperalgesi.

I den periaqueduktala grå substansen aktiverar opioidagonister indirekt bulbospinalkanaler och rostrala projektioner till framhjärnan och modulerar afferent flöde till hjärnstamsstrukturer.

Tricykliska antidepressiva medel

Antidepressiva medel har använts i många år för behandling av smärta med motiveringen att de minskar associerad depression. Det faktum att amitriptylin är det enda antidepressiva medel som bevisats förebygga migränattacker tyder dock på att den antimigränrelaterade effekten inte beror på den antidepressiva effekten. Tricykliska antidepressiva medel antogs ursprungligen utöva sin terapeutiska effekt genom att öka koncentrationen av noradrenalin och serotonin i den synaptiska klyftan, vilket orsakade adaptiva förändringar i postsynaptiska receptorer, inklusive beta-adrenerga receptorer och 5-HT2- _receptorer. Imipramin och den selektiva serotoninåterupptagshämmaren fluoxetin verkar på liknande sätt som amitriptylin men har endast minimala profylaktiska effekter på migrän.

Det föreslogs att effekten av amitriptylin skulle kunna förklaras av blockaden av 5-HT2A- _receptorer, men som studier har visat är effekten av antiserotoninläkemedel inte associerad med blockaden av denna typ av receptorer. Blockad av vaskulära 5-HT2B- _receptorer övervägdes också som en möjlig verkningsmekanism. Av intresse är data som visar att amitriptylin försvagar inflammatorisk hyperalgesi hos råttor på grund av en mekanism som inte är associerad med hämningen av monoaminåterupptag, möjligen på grund av blockaden av NMDA-receptorer. Betydelsen av denna verkningsmekanism bekräftas av data som visar att andra tricykliska antidepressiva medel, såsom desipramin, såväl som cyproheptadin och karbamazepin, i en viss koncentration minskar ökningen av intracellulärt Ca2 ⁺ i neuronala kulturer medierat av aktiveringen av NMDA-receptorer.

Kalciumkanalantagonister

Kalciumkanalantagonister (kalciumantagonister), även kända som långsamma kanalhämmare eller Ca2 ⁺ -inträdesblockerare, är en heterogen grupp läkemedel som inkluderar flera klasser av läkemedel som blockerar olika typer av Ca2 ⁺ -kanaler. Motivet för användningen av kalciumkanalantagonister som profylaktiska medel vid migränattacker var deras förmåga att förhindra cerebral vasospasm och skydda nervceller från hypoxi, vilket man trodde inträffade under migränattacker. Emellertid anses dessa fenomen nu vara av mindre betydelse vid migrän. Nimodipin är mer effektivt än flunarizin för att förhindra kalciuminducerad cerebral och temporal artärspasm hos människor. Detta står dock i kontrast till data som visar att flunarizin är den mest effektiva kalciumkanalantagonisten för att förhindra migränattacker, medan effekten av nimodipin i bästa fall är minimal. Detta ger anledning att anta att effekten av flunarizin är förknippad med dess direkta verkan på det centrala nervsystemet.

Kalciumkanalblockad är inte den enda verkningsmekanismen för flunarizin, som också interagerar med centrala histaminerga, dopaminerga och serotonerga receptorer. Det antas att kalciumkanalantagonister förhindrar migränattacker genom att hämma kortikal spridningsdepression (CSD), en möjlig orsak till migränattacker. Emellertid kunde endast höga doser av flunarizin öka CSD-tröskeln, och andra studier misslyckades med att reproducera dessa data. Intraventrikulär administrering av kalciumkanalantagonister till möss orsakade smärtlindring, men nimodipin var mer effektivt än flunarizin i denna modell.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Betablockerare

Betablockerares förmåga att förebygga migränattacker upptäcktes av en slump av forskare som rapporterade en minskning av migränens svårighetsgrad hos en patient med angina som tog propranolol. Många kliniska prövningar har bekräftat effektiviteten hos propranolol och andra betablockerare, inklusive nadolol, metoprolol och timolol. Däremot har ett antal andra läkemedel, inklusive acetabutolol, oxprenolol, alprenolol och pindolol, visat sig ineffektiva vid migrän. I detta avseende antas det att endast de läkemedel som saknar inneboende sympatomimetisk aktivitet har en antimigräneffekt.

Vissa betablockerare interagerar med 5-HT1A receptorer i hjärnan hos både djur och människor. Stimulering av dessa receptorer på serotonerga neuroner i raphe-kärnorna hämmar deras utsöndring. Den hämmande effekten av 5-HT1A- _{receptoragonister} kan blockeras av propranolol. Betablockerare varierar dock kraftigt i sin affinitet för 5-HT1A- _receptorer. Till exempel har pindolol, ett läkemedel som har en särskilt uttalad egenskap inom detta område, ingen antimigränaktivitet. Däremot har ett antal betablockerare som har antimigränaktivitet, inklusive propranolol och timolol, endast måttlig affinitet för 5-HT1A- _receptorer. Följaktligen finns det ingen korrelation mellan affinitet för denna typ av receptor och antimigränaktivitet. Dessutom interagerar atenolol inte alls med alla 5-HT-receptorsubtyper, men är, som visats av två oberoende kliniska prövningar, ett effektivt antimigränmedel. Således kan den antimigräniska effekten av vissa betablockerare inte förklaras enbart av deras förmåga att blockera 5-HT-receptorer.

Enligt vissa data kan betablockerares antimigräneffekt förklaras av deras effekt på de centrala katekolaminerga systemen. I studien av den kontingenta negativa avvikelsen (CND) - den långsamma negativa cerebrala potentialen i samband med händelser, registrerad med hjälp av ytelektroder under utförandet av en uppgift på en enkel psykomotorisk reaktion med en varningsstimulus - visades det att hos obehandlade migränpatienter, jämfört med friska individer och individer som lider av spänningshuvudvärk, ökar denna potential signifikant, och dess extinktion försvagas. Mot bakgrund av behandling med betablockerare normaliseras dock CND. Detta indikerar att dessa läkemedels förmåga att förebygga migränattacker kan förklaras av deras effekt på det centrala nervsystemet. Det bör dock noteras att även om atenolol dåligt penetrerar blod-hjärnbarriären, är det ett ganska effektivt antimigränmedel. Således är verkningsmekanismen för betablockerare vid migrän fortfarande oklar.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopaminreceptorantagonister

Fenotiaziner, såsom klorpromazin eller proklorperazin, har en treringstruktur där två bensenringar är sammanlänkade med svavel- och kväveatomer, och en kolkedja sträcker sig från kväveatomen. Den ständigt växande gruppen av heterocykliska neuroleptika inkluderar även entiomera substituerade bensamider, vilka inkluderar metoklopramid, som används flitigt vid mag-tarmsjukdomar. Fenotiaziner och bensamider är dopaminreceptorantagonister med ett brett spektrum av farmakologisk aktivitet. De har också en blockerande effekt av varierande intensitet på serotonin- och histaminreceptorer, adrenerga och kolinerga receptorer.

Fenotiaziner och bensamider blockerar illamående och kräkningar inducerade av apomorfin och vissa ergotalkaloider, vilka interagerar med centrala dopaminreceptorer i kemoreceptor-triggerzonen i medulla oblongata. Den antiemetiska effekten av de flesta neuroleptika uppstår vid låga doser. Effekten av läkemedel eller andra faktorer som orsakar kräkningar på grund av deras verkan på nodösa ganglion eller lokalt på mag-tarmkanalen blockeras inte av neuroleptika, även om högaktiva piperaziner och butyrofenoner ibland lindrar illamående orsakat av vestibulär stimulering.

Även om fenotiaziners verkningsmekanism vid migrän är okänd, föreslås det att klorpromazin kan påverka den serotonerga transmissionen. En annan möjlig förklaring är att den antipsykotiska effekten orsakar likgiltighet för smärta, vilket leder till dess försvagning.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Andra ämnen

Litium. Den lättaste av alkalimetallerna, den delar egenskaper med natrium- och kaliumjoner. Även om spårmängder av litium finns i djurvävnader, är dess fysiologiska roll fortfarande okänd. Två litiumsalter, litiumkarbonat och litiumcitrat, används för närvarande som terapeutiska medel. Vid terapeutiska koncentrationer har litiumjoner (Li ⁺ ) inte en signifikant psykotrop effekt på friska individer, vilket skiljer dem från andra psykotropa medel. Litiumsalter introducerades i psykiatrin 1949 för behandling av mani. Även om deras exakta verkningsmekanism är okänd har många aspekter av deras cellulära verkan undersökts. En viktig egenskap hos Li ⁺, som skiljer det från natrium- och kaliumjoner, är den lilla gradienten i distribution över biologiska membran. Även om litium kan ersätta natrium vid generering av aktionspotentialen i en nervcell, kan det inte anses vara ett adekvat substrat för Na ⁺ -pumpen och kan därför inte upprätthålla membranpotentialen. Det är fortfarande oklart om det finns en interaktion mellan Li ⁺ och transporten av andra monovalenta eller divalenta katjoner i nervceller.

Litium kan störa neural transmission genom att påverka neurotransmittorer, receptorer och det andra budbärarsystemet. Till exempel tror man att litiums antidepressiva, antimaniska och profylaktiska antimigräneffekter är associerade med dess effekt på serotonerg transmission. Det har också visats att litium kan påverka koncentrationen av peptider i olika områden i råtthjärnan. Således ökar långvarig litiumadministrering substans P-liknande immunreaktivitet i striatum, nucleus accumbens och frontala cortex, men inte i hypotalamus, hippocampus eller hjärnstam. Det har också visat sig att litium blockerar utvidgningen av den isolerade oftalmiska artären hos en gris orsakad av substans P och vasoaktiv intensiv peptid, men inte CGRP.

Fenelzin. De första monoaminoxidas (MAO)-hämmarna som användes vid behandling av depression var derivat av hydrazin, ett ämne med uttalad hepatotoxicitet. Fenelzin är en hydrazinanalog av fenetylamin, ett substrat för MAO. Hydrazinföreningar är irreversibla MAO-hämmare som verkar på ett specifikt ställe på molekylen: de attackerar och inaktiverar flavinprostetikumgruppen efter oxidation av MAO-läkemedlet för att bilda aktiva intermediärer. MAO-hämmare har använts för migränprofylax baserat på antagandet att de kan öka endogena serotoninnivåer. En öppen studie av fenelzin fann dock ingen korrelation mellan dess profylaktiska effekt vid migrän och en ökning av trombocyt-5-HT-nivåer. Modulering av monoaminerg transmission i centrala nervsystemet förklarar förmodligen bättre den terapeutiska effekten av fenelzin vid migrän. Liksom andra antidepressiva medel orsakar MAO-hämmare en gradvis minskning av känsligheten hos 5-HT2 receptorer och beta-adrenerga receptorer i hjärnan.

Glukokortikoider

De kan förebygga eller undertrycka inflammation som svar på olika faktorer, inklusive strålning, mekaniska, kemiska, infektiösa och immunologiska. Undertryckandet av inflammation är, åtminstone delvis, förknippat med hämning av fosfolipas A2-aktivitet, vilket leder till en minskning av syntesen av prostaglandiner och leukotriener och kan förklara den antimigräniska effekten av dessa läkemedel. Olika mekanismer är involverade i undertryckandet av inflammation med glukokortikoider. Det är för närvarande känt att glukokortikoider hämmar produktionen av faktorer som är avgörande för att generera ett inflammatoriskt svar. Som ett resultat minskar frisättningen av vasoaktiva och kemotoxiska faktorer, utsöndringen av lipolytiska och proteolytiska enzymer minskar och leukocytextravasation försvagas. Glukokortikoider hämmar också produktionen av interleukiner (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) och tumörnekrosfaktor alfa (TNFa).

Dexametason har visat sig selektivt hämma uttrycket av cyklooxygenas-2. Detta enzym kan således vara ett ytterligare mål för glukokortikoider. Dessutom har dexametason och andra glukokortikoider antiemetiska effekter, även om mekanismen för denna effekt är okänd.