Förebyggande behandling av huvudvärk

Profylaktiska läkemedel mot huvudvärk

De så kallade antiserotonindrogen är de första drogerna som har använts för att förebygga migränattacker. De fortsätter att användas tills nu. Metisergid är ett ergotderivat, som har en komplex effekt på serotonerga och andra neurotransmittorsystem. Andra antiserotonindrivmedel, såsom cyproheptadin, pisotifen och lisurid, kan också förebygga migränattacker. Ett effektivt förebyggande verktyg för migrän är det tricykliska antidepressiva amitriptylinet. Och denna effekt av drogen beror inte på dess antidepressiva effekt. Ett vanligt särdrag hos alla dessa läkemedel är förmågan att blockera 5-HT _2A- receptorer.

Det är välkänt att metisergid kan blockera minskningen av vaskulära och icke-vaskulära glatta muskler genom att verka på 5-HT-receptorer. Emellertid är det osannolikt att blockad av dessa receptorer förklarar terapeutiska effekt antiserotoninmedel som andra antagonister av 5-HT-receptorer, t ex mianserin, ketanserin och ICI 169.369 har inte en profylaktisk effekt vid migrän. Det föreslås att den vasokonstriktiva effekten av metisergid och dess aktiva metabolit, metylergometrin, förklarar dess terapeutiska aktivitet. Inhiberingen av neurogen inflammation med långvarigt intag av metisergid kan också förklara dess förmåga att förebygga migränattacker.

Fozard och Kalkman (1994) antydde att aktivering av 5-HT- _2B - och eventuellt 5-HT _2C -receptorn kan spela en avgörande i initieringen av en migränattack. Denna hypotes baserades på data om förmågan metahlorofenilpiperazina agonist av dessa receptorer framkalla migränanfall i kontrollpersoner och patienter med migrän, liksom det faktum att dosintervallet förebyggande verktyg protivomigrenoznyh korrelerade med deras förmåga att blockera 5-HT _2B -receptorer. Denna korrelation befanns med avseende på sådana klassiska antagonister av 5-HT- _2B receptorn såsom metysergid, pizotifen, Org GC 94, cyproheptadin, mianserin, och organ som normalt inte tillhör denna grupp, t ex amitriptylin, klorpromazin, propranolol. Ett ytterligare argument var att ketanserin, och pindolol, icke-protivomigrenoznoy aktivitet är svaga antagonister av de 5-HT _2B -receptorer. Dessutom, mRNA 5-HT _2C är receptom som finns i alla undersökta blodkärlen, och aktivering av dessa receptorer inducerade endotelberoende vasodilation, huvudsakligen beroende vysvobozheniya kväveoxid. Detta i sin tur kan aktivera och sensibilisera trigeminovaskulyarnye neuroner och initiera processen för neurogen inflammation i samband med migrän.

GABA-ergic betyder

Valproinsyra har flera effekter på de förmedlade och neurotransmittorer medierade cellulära processer, därför, kan det ha en terapeutisk effekt i olika kliniska situationer. Förstärkning av GABAergic transmission, förmodligen den mest kända av dess effekter. Valproinsyra ökar halten av GABA i hjärnan, stimulerande syntes GAMKferment - och glutamatdekarboxylas inhiberande aktiviteten av enzymer som utför GABA metabolism. Dessutom modulerar valproinsyra flera andra neurotransmittorsystem, inklusive användning som en excitatorisk och inhibitoriska neurotransmittorn amino serotonnn, dopamin, enkefaliner, även om det är okänt huruvida dessa effekter beror på en direkt verkan av valproinsyra eller förmedlas av ökad GABAergic transmission. Vid terapeutiska koncentrationer av valproinsyra inhiberar långtids upprepade urladdningar orsakade depolarisering möss kortikala och spinala neuroner (McLean, Macdonald, 1986). Denna effekt är uppenbarligen beroende på retardationen av återhämtningsspänningsberoende natriumkanaler efter deras inaktivering.

Effekten av valproinsyra som antimigrain kan förklaras av dess effekt på olika nivåer av migränkaskaden. Till exempel, kan valproinsyra amplifiering orsakas GABAergic transmission trycka patologiska processer i cortex, förmodligen ligga bakom migrän auror. Vi visar också att valproinsyra reducerar plasmaproteinextravasationsmodellen av neurogen inflammation i hjärnhinnorna hos gnagare. Denna effekt blockeras av en antagonist av GABA _A- receptorer genom bikukullin, men simulerade droger som verkar på GABA _A -receptorkomplexet, inklusive muscimol, bensodiazepiner, zolpidem, och neurosteroid allopregnanolon. På nivån för den kaudala trigeminal kärnan där företrädesvis slutar meningeala afferenter visat att valproinsyra reducerar neuronala aktiveringsskikten I och II efter intracisternal vvedniya kapsaicin. Denna effekt tycks vara medierad av GABA ^ -receptorer, eftersom den simulerar butalbitalom och allopregnanolon och blockerade antagonist av GABA _A -receptorer bikukullin.

Strukturellt är gabapentin en GABA kovalent kopplad till en lipofil cyklohexanring. Till skillnad från GABA tränger gabapentin lätt in i blod-hjärnbarriären. Även om gabapentin har utformats som ett centralt verkande agonist av GABA-receptorer, betyder inte att binda till GABA-receptorer och härmar verkan hos GABA när de ges jontoforetiskt till nervceller i primär kultur. Uppenbarligen verkar gabapentin genom att öka frisättningen av GABA på bekostnad av okända mekanismer. Dess molekylära mål kan vara nära eller identiska med en region som liknar L-aminosyratransportörsproteinet. Gabapentin har ingen permanent effekt på långvariga upprepade urladdningar av neuroner och har ingen signifikant effekt på kalciumkanalernas funktion. Läkemedlet påverkar inte receptorerna hos neurotransmittorer eller jonkanalernas bindningsställen. Eftersom gabapentin tycks öka synaptisk nivå av GABA, förmedlas dess effekt antagligen av GABA-receptorer och kan därför likna verkan av valproinsyra på huvudvärk.

Användningen av karbamazepin och fenytoin för förebyggande av migrän baseras inte på det obestridda antagandet om sambandet mellan migrän och epilepsi. Carbamazepin är iminostilben med en struktur som liknar tricykliska antidepressiva medel och fenytoin. Mekanismen för dess åtgärd är inte fullständigt förstådd. Carbamazepin har visat sig vara effektivt i flera olika experimentella modeller av epilepsi. Fenytoin hämmar spridningen av epileptisk aktivitet inducerad av elektrisk stöt, vilket minskar membranens excitabilitet. Dess förmåga att minska potentialpotentialen i stellatnod och ryggrad hos råttor kan indikera möjliga ytterligare mekanismer vid behandling av neuralgi.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID har antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande effekt, ofta används för lindring av huvudvärk, samma för att förebygga. Dessa läkemedel hämmar cyklooxygenas, som omvandlar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxan, men har en minimal effekt på lipoxygenas, vilket tillhandahåller produkter leykotrientov. De flesta moderna NSAID hämmar cyklooxygenas 1 och typ 2. Man tror att hämningen av cyklooxygenas typ 2 medierar, åtminstone delvis, febernedsättande, smärtstillande och antiinflammatoriska effekterna av NSAID, medan hämning av cyklooxygenas typ 1 - förorsakar oönskade biverkningar (speciellt magsår), vilka är associerade med minskad produktion av prostaglandiner och tromboxan. Medan aspirin, indometacin och ibuprofen har en högre affinitet till cyklooxigenas typ 1 än till cyklooxygenas typ 2, diklofenak och naproxen inhiberar båda isoformerna av enzymet med samma intensitet. Droger, främst blockerar cyklooxygenas typ 2, för närvarande inte används för att behandla huvudvärk. Meloxikam och andra läkemedel med, såsom visas in vitro, en specifik selektivitet för COX-2, används för att behandla artros.

Av NSAID inkluderar salicylsyra, inklusive aspirin, som irreversibelt acetylerar COX och flera andra klasser av organiska syror, innefattande propionsyraderivat (t ex ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), ättiksyraderivat (t ex indometacin och diklofenak) och enolinovye syror (t.ex., piroxikam), - de alla konkurrera med arakidonsyra för COX aktiva ställen. Även om acetaminofen besitter en svag anti-inflammatorisk effekt och är mer effektiv som ett smärtstillande och febernedsättande medel. För det är inte karakteriserat, vissa biverkningar av NSAID, såsom skador på mag-tarmkanalen eller blockad av trombocytaggregation.

NSAID klassificeras vanligtvis som lindriga smärtstillande medel, men vid utvärdering av analgetisk aktivitet är det viktigt att överväga typ och intensitet av smärta. Till exempel, i vissa former av postoperativ smärta, har NSAID en fördel framför opioider. Dessutom är de särskilt effektiva i situationer där inflammation orsakar sensibilisering av smärtreceptorer som börjar reagera på smärtlösa under normala förhållanden mekaniska och kemiska stimuli. Denna sensibilisering förklaras tydligen av en minskning av exciteringsgränsen för den polymodala nociceptorn som ligger på C-fibrerna. Dessutom kan ett visst värde ha en ökning av excitabiliteten hos centrala nervceller i ryggmärgen. Även om den exakta mekanismen för verkan av NSAID inte är känd av den centrala strukturen, dessa formuleringar kunde hämma prostaglandinsyntes i nervceller i hjärnan genom att bromsa rotationen av noradrenalin och serotonin, liksom hämning av frisättning av serotonin som svar på smärtsamma stimuli. Det är också visat att acetylsalicylsyra-iketorolac hämmar den caudala kärnan i trigeminusnerven hos katter.

Bradykinin frisätts från plasma kininogen, och cytokiner, såsom tumörnekrosfaktor, interleukin-1, interleukin-8 är särskilt viktiga vid utvecklingen av smärta i samband med inflammation. Dessa ämnen bidrar till utsläpp av prostaglandiner och möjligen andra ämnen som orsakar hyperalgesi. Neuropeptider såsom substans P och CGRP kan också vara inblandade i patogenesen av smärta. Det visas att indometacin och acetylsalicylsyra blocket neurogen meningeal inflammation efter trigeminusgangliet stimulering eller administrering av substans P. Denna bromseffekt observeras inom 5 min efter stimulering av trigeminal ganglion, som eliminerar en betydande roll inducerbara COX-2 i mekanismen för verkan av NSAID i denna modell.

Opioidы

Opioider minska svar på smärtsamma stimuli som verkar på olika delar av CNS, inklusive i periaqueductal grey, rostralt ventrala medulla-separerades, substantia nigra, den bakre hornet av ryggmärgen. Ett antal underklasser av huvudkategorier av opioidreceptorer medierar effekterna av endogena ligander. Tre olika familjer av endogena peptider har identifierats: enkefaliner, endorfiner, idinorfiner. Var och en av dessa peptider är ett derivat av en separat prekursor och har en annan fördelning i hjärnan.

Fastän morfin har en relativt selektiv effekt på mu-receptorer, kan den interagera med andra typer av receptorer, särskilt i höga doser. De flesta opioider som används i klinisk praxis, inklusive meperidin, verkar relativt selektivt på mu-receptorer, vilket återspeglar deras närhet till morfin. Kodin har en mycket låg affinitet för opioidreceptorer, och dess analgetiska effekt är associerad med dess transformation till morfin. Propoxifen binder också övervägande till mu-receptorer, även om de är mindre selektiva än morfin, vilket ger en analgetisk effekt och andra centrala effekter som liknar morfinliknande opioider. Även om mycket selektiva agonister av mu-receptorer har utvecklats är antagonister mer användbara vid identifiering av dessa receptorer. Med hjälp av antagonister fann forskare att morfin orsakar analgesi antingen på ryggradsnivå (mu2) eller på supraspinalnivå (mu2). Med systemisk administrering verkar morfin huvudsakligen på supraspinal mu2 receptorer. Samtidigt förklaras andningsdepression, förstoppning i samband med försvagning av motilitet i mag-tarmkanalen, huvudsakligen genom dess verkan på mu2-receptorer.

I ryggmärgen, och förmodligen i kärnan av den trigeminala nervmedierade opioida effekter Bromsaktiverings receptorer belägna presynaptiskt på primära afferenta fibrer, såväl som de postsynaptiska hyperpolarisation utskjutande nervcellerna. Morfin blockerar effekterna av exogent administrerat substans P på grund av bromsverkan på de postsynaptiska SKOTTDAG nervceller och projektions neuroner i spinotalamiska vägarna, skicka nonitseptivnuyu informationen i de överliggande centra i hjärnan. Dessutom modulerar perifera receptorer tillståndet av excitabilitet hos små avferenta ändar, innerverande inflammerade vävnader och reducerande hyperalgesi.

I okolovodoprovodnom grå opioidagonister indirekt aktivera myasteni vägar och rostralt projektion på framsidan av hjärnan, samt för att modulera flödet av afferenta att hejda strukturer.

Tricykliska antidepressiva medel

I åratal har antidepressiva medel använts vid behandling av smärta på grund av att de kan minska samtidig depression. Det faktum att amitriptylin - den enda antidepressiva, vars förmåga att förhindra migränanfall kunde bevisa bevis på att migrän effekt inte är associerad med antidepressiva verkan. Det ursprungligen tänkt att tricykliska antidepressiva medel har en terapeutisk effekt genom att öka koncentrationen av serotonin och norepinefrin i den synaptiska klyftan, vilket orsakar adaptiva förändringar postsynaptiska receptorer, inklusive beta-adrenoceptorer och 5-HT ₂ -receptorer. Imipramin och selektiv återupptagshämmare fluoxetin, serotonin fungerar på samma sätt som amitriptylin, men ge endast minimal migrän profylaktisk effekt.

Antas att amitriptylin effekt kan förklara den blockad av 5-HT- _2A -receptorn, dock studier har visat att de handlings antiserotoninovym läkemedlen inte relaterad till blockad av denna receptortyp. Vaskulär blockad av 5-HT- _2B -receptorer är också betraktas som en möjlig verkningsmekanism. Är av intresse data som amitriptylin dämpar inflammatorisk hyperalgesi i råttor genom en mekanism som inte förknippas med hämning av monoaminåterupptag kan, genom att blockera NMDA-receptorn. Betydelsen av denna speciella verkningsmekanism stöds av de data som de andra tricykliska antidepressiva medel såsom desipramin, och cyproheptadin och karbamazepin, till en viss koncentration minskar NMDA-medierad receptoraktivering öka den intracellulära nivån av Ca ²⁺ i neuronala kulturer.

Antagonister av kalciumkanaler

Kalciumantagonister (kalciumkanalblockerare), även kända som inhibitorer eller blockerare långsam kanal ingångar Ca ²⁺ - en heterogen grupp av läkemedel, inklusive flera klasser av läkemedel som blockerar olika typer av Ca ^{2 +} kanaler. Skälet för användningen av kalciumkanalantagonister som medel som förhindrar migränattacker var deras förmåga att förhindra kramp i cerebrala blodkärl och för att skydda nervcellerna från hypoxi, som tros ha skett under migränattacker. Trots det menas nu att dessa fenomen inte spelar en viktig roll i migrän. Nimodipine är effektivare än flunarizin förhindrar kalcium-inducerad kramp i cerebrala och tids artärer hos människor. Emellertid skiljer sig denna med de data som flunarizin är det mest effektiva bland antagonisterna, betyder kalciumkanal för förebyggande av migränattacker, medan effekten av nimodipin i bästa minimal. Detta tyder på att effekten av flunarisin är relaterad till dess direkta effekt på centrala nervsystemet.

Blockad av kalciumkanaler är inte den enda verkningsmekanismen för flunarizin, som också interagerar med centrala histaminerga, dopaminerga och serotonerga receptorer. Det föreslås att kalciumkanalantagonister förhindrar migränattacker genom att hämma cortical spreading depression (CRD), en möjlig orsak till migränattack. Endast höga doser flunarizin kunde emellertid öka tröskelvärdet för CRP, och i andra studier kunde dessa data inte reproduceras. Intraventrikulär administrering av kalciumkanalantagonister till möss orsakade analgesi, men effekten av nimodipin i denna modell var högre än den hos uflunarizin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Betablockerare

Förmågan hos betablockerare förhindra migränattacker misstag upptäcktes av forskare som rapporterade en nedgång i svårighetsgrad av migrän hos patienter med kärlkramp som tog propranolol. Många kliniska prövningar har bekräftat effekten av propranolol och andra beta-blockerare, inklusive nadolol, metoprolol, timolol. Däremot har ett antal andra droger, inklusive acetabutolol, oxprenolol, alprenolol och pindolol visat sig ineffektiva i migränhuvudvärk. I detta avseende föreslås att endast läkemedel som saknar egen sympatomimetisk aktivitet har anti-migränåtgärder.

Vissa beta-blockerare interagerar med 5-HT _1A- receptorer i hjärnan hos både djur och människor. Stimulering av dessa receptorer på de serotonerga neuronerna hos sömkärnorna hämmar deras urladdning. Den inhiberande effekten av 5-HT1 _{| A-} receptoragonister kan blockeras av propranolol. Emellertid, betablockerare går isär i graden av affinitet för 5-HT _1A -receptorer. Exempelvis har pindolol - ett läkemedel där denna egenskap är särskilt uttalad - inte antimigrainaktivitet. Tvärtom, ett antal betablockerare som har migrän aktivitet, inklusive propranolol och timolol har endast måttlig affinitet för 5-HT- _1A -receptorer. Följaktligen finns det ingen korrelation mellan affinitet för denna typ av receptor och antimigrainaktivitet. Dessutom interagerar atenolol inte alls med alla 5-HT-receptorsubtyper, men som två oberoende kliniska prövningar har visat är det ett effektivt antimigrain. Sålunda kan den antimigrana effekten av vissa beta-adrenoblockerare inte förklaras endast genom deras förmåga att blockera 5-HT-receptorer.

Enligt vissa rapporter kan protivomigrenozny effekten av betablockerare bero på deras effekt på det centrala katekolaminerga systemet. När man studerar contin negativ avvikelse (CCW) - associerade med händelserna av långsam negativ cerebral potential, detekteras via ytelektroderna i sökandet efter en enkel psykomotorisk reaktion med en varnings stimulus - det visar att unelechennyh migränpatienter jämfört med friska och de som lider av spänningshuvudvärk , denna potential ökar väsentligt, och dess utrotning försvagas. Men mot bakgrund av behandling med beta-blockerare finns en normalisering av CCW. Detta indikerar att förmågan hos dessa läkemedel att förebygga migränattacker kan förklara effekten på centrala nervsystemet. Det bör dock noteras att även om atenolol penetrerar dåligt blod-hjärnbarriären, är det ganska effektivt protivomigrenoznym medel. Således är verkningsmekanismen för beta-adrenoblocker i migrän oklart.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Dopaminreceptorantagonister

Fenotiaziner, till exempel klorpromazin eller proklorperazin, har en treringskonstruktion i vilken två bensenringar är kopplade med svavel- och kväveatomer, och sidokolenkedjan lämnar kväveatomen. Till den ständigt växande gruppen heterocykliska antipsykotika är entantiomersubstituerade bensamider, inklusive metoklopramid, som ofta används i gastrointestinala sjukdomar. Fenotiaziner och bensamider är antagonister av dopaminreceptorer med ett brett spektrum av farmakologisk aktivitet. De har också en blockerande effekt av varierande svårighetsgrad på serotonin- och histaminreceptorer, adreno- och kolinerga receptorer.

Fenotiaziner och bensamider blockera illamående och kräkningar som induceras av apomorfin och vissa ergotalkaloider, vilka interagerar med den centrala dopaminreceptorer chemoreceptor triggerzonen i förlängda märgen. Den antiemetiska effekten av de flesta antipsykotika förekommer i låga doser. Effekten av läkemedel eller andra faktorer som orsakar kräkningar på grund av åtgärder på knotiga ganglion eller lokalt på mag-tarmkanalen, inte blockeras av antipsykotiska läkemedel, men mycket piperaziner och butyrofenoner ibland beskurna illamående som orsakas av vestibulär stimulering.

Även om verkningsmekanismen för fenotiaziner i migrän inte är känd, föreslås att klorpromazin kan påverka serotonerg överföring. En annan möjlig förklaring är att på grund av den antipsykotiska effekten finns det likgiltighet för smärta, vilket leder till försvagning.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Andra ämnen

Litium. De lättaste alkalimetallerna har vanliga egenskaper med natrium- och kaliumjoner. Även om spårmängder litium finns i vävnaderna hos djur, är dess fysiologiska roll fortfarande okänd. För närvarande används två litiumsalter, litiumkarbonat och litiumcitrat som ett terapeutiskt medel. I den terapeutiska koncentrationen har litiumjoner (Li ⁺ ) ingen signifikant psykotropisk effekt på friska individer, vilket särskiljer dem från andra psykotropa medel. Litiumsalter introducerades i psykiatri 1949 för behandling av mani. Även om deras exakta mekanism är okänd har många aspekter av cellulär verkan studerats. En viktig egenskap hos Li ⁺, som skiljer den från natrium- och kaliumjoner, är en liten gradient i fördelningen i förhållande till biologiska membran. Fastän litium kan ersätta natrium i processen att generera en potentialpotential i en nervcell kan den inte betraktas som ett lämpligt substrat för Na ⁺ -pumpen och kan därför inte stödja membranpotentialen. Det är fortfarande oklart huruvida det finns interaktion mellan Li ⁺ och transporten av andra monovalenta eller divalenta katjoner av nervceller.

Litium kan störa den neurala överföringen, som påverkar neurotransmittorerna, receptorerna, det andra mediatorsystemet. Så till exempel antas det att antidepressiva, antimaniska och profylaktiska anti-migränåtgärder av litium är associerade med dess effekt på serotonerg överföring. Det visas också att litium kan påverka koncentrationen av peptider i olika delar av råtthjärnan. Sålunda, med långvarig användning av litium amplifieras substans P-liknande immunreaktivitet i striatum, accumbens kärnan och frontala cortex, men inte i hypotalamus, hippocampus eller trunk. Det har också visat sig att litium blockerar expansionen av den isolerade svinsögonartären orsakad av substans P och den vasoaktiva intrastinala peptiden, men inte CGRP.

Fenelzin. De första monoaminoxidashämmarna (MAO) som användes för att inducera depression var derivat av hydrazin, ett ämne med uttalad hepatotoxicitet. Fenelzin är en hydrazinanalog av fenetylamin, ett substrat av MAO. Hydrazinföreningar är irreversibla MAO-hämmare som verkar på en specifik region i molekylen: de angriper och inaktiverar flavin-protesgruppen efter att ha oxiderat MAO-preparatet för att bilda aktiva mellanprodukter. MAO-hämmare har använts för att förebygga migrän, baserat på antagandet att de kan öka nivån av endogen serotonin. En öppen studie av fenelzin avslöjade emellertid inte en korrelation mellan dess profylaktiska effekt på migrän och en ökning av 5-HT-halten i blodplättar. Modulering av monoaminerg överföring till centrala nervsystemet verkar förklara bättre fenelzins terapeutiska effekt i migrän. Liksom andra antidepressiva läkemedel, MAO-hämmare orsakar en gradvis desensibilisering av 5-HT ₂ -receptorer och beta-adrenergiska receptorer i hjärnan.

Glyukokortikoidы

De kan förhindra eller undertrycka inflammation som svar på olika faktorer, inklusive strålning, mekanisk, kemisk, smittsam och immunologisk. Suppression av inflammation, åtminstone delvis på grund av hämning av aktiviteten av fosfolipas A2, vilket leder till en minskning i syntesen av prostaglandiner och leukotriener och protivomigrenozny kan förklara effekten av dessa läkemedel. Olika mekanismer är involverade i undertryckandet av inflammation av glukokortikoider. Det är nu känt att glukokortikoider hämmar produktionen av faktorer som är avgörande för att generera ett inflammatoriskt svar. Detta minskar frisättningen av chemotaxic faktorer och vasoaktiv reducerad utsöndring av lipolytiska och proteolytiska enzymer, dämpas leukocyt extravasation. Glukokortikoider hämmar dessutom produktionen av interleukiner (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) och tumörnekrosfaktor alfa (TNFa).

Det visades att dexametason selektivt hämmar uttrycket av cyklooxygenas-2. Således kan detta enzym vara ett ytterligare mål för glukokortikoider. Dessutom har dexametason och andra glukokortikoider en antiemetisk effekt, även om mekanismen för denna effekt är okänd.