Förebyggande av tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer: problemet med val av orala antikoagulantia

Förmaksflimmer (AF) är en ledande orsak till stroke hos äldre vuxna. Det drabbar 4,5 miljoner människor i Europeiska unionen och mer än 3 miljoner människor i USA, och antalet amerikaner med AF förväntas öka till 7,5 miljoner år 2050. Incidensen av AF ökar med åldern, så problemet med kardioembolisk stroke blir allt vanligare i takt med att befolkningen åldras.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Strokeprevention hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer och kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom (CKD) är vanligt hos patienter med förmaksflimmer och kan påverka läkemedelsmetabolism, blödningar och strokefrekvens. Därför kräver valet av säker och effektiv behandling för förmaksflimmer en noggrann bedömning av njurfunktionen.

Resultat från randomiserade studier av förebyggande av stroke/systemisk tromboembolism stöder användningen av orala antikoagulantia hos patienter med en glomerulär filtrationshastighet på minst 30 ml/min/1,73 m2. Kliniska studier av trombocythämmande medel och orala antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer har exkluderat patienter med svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2), så behandlingsdata för dessa patienter finns inte tillgängliga.

En retrospektiv analys av 46 kohortstudier (n = 41 425) på patienter som inte nödvändigtvis hade förmaksflimmer och som genomgick hemodialys fann en ökad dödlighet med warfarin (relativ risk 1,27), klopidogrel (relativ risk 1,24) och aspirin (relativ risk 1,06).

Hos patienter med förmaksflimmer som får orala antikoagulantia bör kreatininnivåerna mätas minst en gång per år och glomerulär filtrationshastighet beräknas. Vid kronisk njursjukdom och en glomerulär filtrationshastighet större än 30 ml/min/1,73 m2 utförs antitrombotisk behandling i enlighet med CHADS2-riskbedömningen för stroke enligt rekommendationerna för patienter med förmaksflimmer och normal njurfunktion. Vid en glomerulär filtrationshastighet på 15–30 ml/min/1,73 m2 utan dialys utförs antitrombotisk behandling enligt samma principer, men warfarin är det föredragna läkemedlet på grund av brist på data om nya antikoagulantia hos patienter med kronisk njursjukdom. Det är lämpligt att överväga möjligheten att minska dosen av det valda läkemedlet. Hos patienter med förmaksflimmer med en glomerulär filtrationshastighet på mindre än 15 ml/min/1,73 m2 som genomgår hemodialys rekommenderas inte orala antikoagulantia och acetylsalicylsyra för att förebygga stroke.

Att förutsäga risken för stroke

Det är känt att risken för stroke och systemisk tromboembolism vid paroxysmalt, ihållande och permanent förmaksflimmer inte skiljer sig signifikant, utan snarare påverkas av andra kliniska faktorer. Enligt CHADS2-systemet för beräkning av strokerisk tilldelas patienter med förmaksflimmer 1 poäng för kronisk hjärtsvikt, arteriell hypertoni, ålder över 75 år och diabetes mellitus, och 2 poäng för stroke eller transitorisk ischemisk attack i anamnesen. Varje ytterligare poäng på CHADS2-skalan åtföljs av en årlig ökning av strokefrekvensen med cirka 2,0 % (från 1,9 % vid 0 poäng till 18,2 % vid 6 poäng). Förändringar relaterade till detaljeringen av riskbedömningen hos patienter med ett lågt antal poäng inkluderades 2010 i rekommendationerna från European Society of Cardiology om förmaksflimmer i form av CHA2DS2-Vasc-systemet. I likhet med CHADS2 tilldelar det nya systemet 2 poäng till åldern hos en patient med förmaksflimmer över 75 år och dessutom 1 poäng för ålder 65-74 år, kärlsjukdomar (tidigare hjärtinfarkt, ateroskleros i perifera artärer, stora plack i aorta) och kvinnligt kön. Rekommendationerna från European Society of Cardiology föreslår att man främst använder CHADS2 och CHA2DS2-Vasc för att klargöra sannolikheten för stroke vid låg risk (0-1 poäng enligt CHADS2).

Risk för blödning

Effektiviteten av antitrombotisk behandling för att förebygga ischemisk stroke måste vägas mot risken för större blödningar, särskilt intracerebral blödning, som ofta kan vara dödlig. Risken för blödning beror på egenskaperna hos specifika antitrombotiska läkemedel och olika patientkarakteristika. Blödningsrisken ökar med ökande antitrombotisk behandlingsintensitet och ökar sekventiellt från:

1. acetylsalicylsyra (75–325 mg/dag) eller klopidogrel (75 mg/dag) i monoterapi, sedan
2. kombinationer av acetylsalicylsyra och klopidogrel, sedan
3. dabigatran 110 mg två gånger dagligen till
4. dabigatran 150 mg två gånger dagligen, rivaroxaban och vitamin K-antagonister.

Apixabanbehandling är förknippad med en lägre blödningsrisk jämfört med vitamin K-antagonister. För de senare beror blödningsrisken på det internationella normaliserade förhållandet (INR) under behandlingen, övervakningens kvalitet, behandlingstiden (hög risk under de första veckorna), samt stabiliteten i kostvanor och användning av läkemedel som kan förändra behandlingens aktivitet. Risken för blödning är sannolikt högre i allmän klinisk praxis än i strikt kontrollerade kliniska prövningar.

Riktlinjerna för förmaksflimmer från European Society of Cardiology från 2010 inkluderar riskpoängsystemet HAS-BLED för blödning. Patienter tilldelas 1 poäng för hypertoni, stroke eller blödningshistoria, labil INR, hög ålder (över 65 år), lever- eller njurdysfunktion, användning av läkemedel som främjar blödning eller alkoholmissbruk. Risken för blödning kan variera från 1 % (0–1 poäng) till 12,5 % (5 poäng).

Många av de faktorer som avgör risken för stroke hos patienter med förmaksflimmer förutsäger också risken för blödning, men den förra komplikationen är vanligtvis allvarligare än den senare. Cirka 70 % av stroke i samband med förmaksflimmer är dödliga eller leder till permanent allvarligt neurologiskt bortfall, medan blödning är mindre sannolikt att vara dödlig och mindre sannolikt att lämna permanenta följdsjukdomar hos överlevande. Endast när risken för stroke är låg och risken för blödning är hög (t.ex. unga patienter med förmaksflimmer utan andra riskfaktorer för stroke men med hög risk för större blödning på grund av malignitet, blödningshistoria eller hög risk för trauma) gynnar inte risk/nytta-förhållandet antitrombotisk behandling. Dessutom är patientens preferenser med förmaksflimmer viktiga vid beslut om val av behandling för att förebygga tromboembolism.

Warfarinin orala antikoagulantia

Nyttan av aspirin för att förebygga tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer är tveksam. Däremot är warfarin erkänt som ett mycket effektivt läkemedel för att förebygga stroke hos patienter med förmaksflimmer, vilket minskar risken för denna komplikation med 68 % och den totala dödligheten med 26 %. Emellertid har mer än hälften av de patienter som ordinerats warfarin aldrig tagit det, ungefär hälften av de patienter som fick detta antikoagulantia har vägrat det, och hos dem som fortsätter behandlingen ligger INR inom det terapeutiska intervallet i endast ungefär hälften av fallen. Följaktligen behandlas endast en liten minoritet av patienter med förmaksflimmer adekvat med warfarin. Graden av ökning av INR med en vald dos warfarin är oförutsägbar på grund av många faktorer som påverkar läkemedlets farmakokinetik och farmakodynamik. INR-övervakning, ofta med justeringar av warfarindosen, krävs minst en gång i månaden för att säkerställa att INR bibehålls inom målintervallet 2,0–3,0. Även med noggrann övervakning i väl utformade studier återfinns det terapeutiska INR-intervallet i cirka 65 % av fallen, och blödningsfrekvensen hos patienter med förmaksflimmer är cirka 3,0 % per år. Flera nya orala antikoagulantia har utvecklats för att undvika några av de problem som är förknippade med warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) och apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) har utvärderats i stora kliniska prövningar och visat sig vara säkra och effektiva.

De utövar en antikoagulerande effekt genom att reversibelt hämma trombin (dabigatran) eller faktor Xa (rivaroxaban och apixaban). Maximala blodkoncentrationer och den antikoagulerande effekten av dessa läkemedel observeras kort efter oral administrering. Efter utsättning av dessa antikoagulantia minskar deras effekt snabbt. De rekommenderade doserna varierar lite hos enskilda patienter; övervakning av den antikoagulerande effekten krävs inte. Dosreduktion är indicerad för patienter med nedsatt njurfunktion, hög ålder eller lågt BMI. Alla nya orala antikoagulantia har två nackdelar: laboratorieövervakning av deras antikoagulerande effekt är svår, och snabb reversering av deras effekt är ännu inte tillgänglig.

Effekten och säkerheten för dabigatran har fastställts i USA, Kanada och Europa för att förebygga stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer och förmaksfladder. I RE-LY 18-studien randomiserades 113 patienter med förmaksflimmer (genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1) till dabigatran (110 mg eller 150 mg två gånger dagligen i en dubbelblind metod) eller warfarin (mål-INR 2,0-3,0) administrerat i en öppen metod under i genomsnitt 2,0 år. Det primära effektmåttet (stroke eller systemisk tromboembolism) inträffade med en frekvens av 1,69 % per år med warfarin, 1,53 % per år med dabigatran 110 mg (relativ risk vs. warfarin 0,91; p = 0,34) och 1,11 % per år med dabigatran 150 mg (relativ risk vs. warfarin 0,66; p < 0,001). Incidensen av större blödningar var 3,36 % per år i warfaringruppen, 2,71 % med dabigatran 110 mg (relativ risk vs. warfarin 0,8; p = 0,003) och 3,11 % med dabigatran 150 mg (relativ risk vs. warfarin 0,93; p = 0,31). Den totala incidensen av stroke, systemisk tromboembolism, lungemboli, hjärtinfarkt, död eller större blödning var 7,64 % per år med warfarin, 7,09 % per år med dabigatran 110 mg (relativ risk jämfört med warfarin 0,92; p = 0,10) och 6,91 % per år med dabigatran 150 mg (relativ risk jämfört med warfarin 0,91; p = 0,04). Patienter som fick dabigatran hade mer gastrointestinal blödning och en dubbelt ökad sannolikhet för dyspepsi.

Rivaroxaban är godkänt i USA, Kanada och Europa för att förebygga stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer/förmaksfladder. I den dubbelblinda ROCKET-AF-studien randomiserades 14 264 patienter med förmaksflimmer (genomsnittlig CHADS2-poäng 3,5) till att få rivaroxaban 20 mg en gång dagligen (15 mg en gång dagligen med kreatininclearance 30–49 ml/min) eller warfarin (INR 2,0–3,0), med övervakning av behandlingsresultaten i genomsnitt 1,9 år. Det primära effektmåttet (stroke plus systemisk tromboembolism) var 2,2 % per år hos de som behandlades med warfarin och 1,7 % per år med rivaroxaban (relativ risk vs warfarin 0,79; p = 0,015). Incidensen av större blödningar var 3,4 % per år i warfaringruppen jämfört med 3,6 % i rivaroxabangruppen (relativ risk 1,04; p = 0,58). Det förekom signifikant färre intrakraniella men fler gastrointestinala blödningar med rivaroxabanbehandling. Incidensen av hjärtinfarkt var 1,12 % per år med warfarin jämfört med 0,91 % per år med rivaroxaban (relativ risk 0,81; p = 0,121). Det nya antikoagulantia visade inte övergripande klinisk överlägsenhet jämfört med warfarin vad gäller summan av alla negativa utfall, liksom dabigatran i en dos på 110 mg i RE-LY. Näsblod och hematuri var signifikant vanligare hos de som behandlades med rivaroxaban.

Apixaban rekommenderas ännu inte för strokeprevention vid förmaksflimmer. I den dubbelblinda ARISTOTLE 18-studien randomiserades 201 patienter med förmaksflimmer (genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1) till att få apixaban 5 mg två gånger dagligen (2,5 mg två gånger dagligen för patienter 80 år eller äldre, med en vikt på 60 kg eller mindre, plasmakreatinin 133 μmol/L eller mer) eller warfarin (INR 2,0–3,0) under i genomsnitt 1,8 år. Incidensen av det primära utfallet (stroke eller systemisk tromboembolism) var 1,60 % per år i warfaringruppen jämfört med 1,27 % per år i apixabangruppen (relativ risk 0,79; p = 0,01). Incidensen av större blödningar var 3,09 % per år med warfarin jämfört med 2,13 % med apixaban (relativ risk 0,69; p < 0,001) med en statistiskt signifikant minskning av intrakraniell och gastrointestinal blödning. Den kombinerade incidensen av stroke, systemisk tromboembolism, större blödningar och total mortalitet var 4,11 % per år med warfarin jämfört med 3,17 % per år med apixaban (relativ risk 0,85; p < 0,001), och den totala mortaliteten var 3,94 % jämfört med 3,52 % (relativ risk 0,89; p = 0,047). Hjärtinfarkt registrerades med en frekvens av 0,61 % per år hos de som fick warfarin jämfört med 0,53 % per år hos de som fick apixaban (relativ risk 0,88; p = 0,37). Ingen biverkning var vanligare hos patienter som tog apixaban.

I den dubbelblinda AVERROES-studien randomiserades 5 599 patienter med förmaksflimmer (genomsnittlig CHADS2-poäng 2,0) som av olika skäl inte kunde behandlas med warfarin till apixaban 5 mg två gånger dagligen (2,5 mg två gånger dagligen hos vissa patienter) eller aspirin (81–325 mg/dag) under i genomsnitt 1,1 år. Studien avbröts i förtid på grund av tydliga skillnader i behandlingsresultat. Incidensen av det primära utfallet (stroke eller systemisk tromboembolism) var 3,7 % per år hos de som fick aspirin jämfört med 1,6 % per år hos de som fick apixaban (relativ risk 0,45; p < 0,001). Incidensen av större blödningar var 1,2 % per år med acetylsalicylsyra och 1,4 % med apixaban (relativ risk 1,13; p = 0,57) utan signifikanta skillnader i incidensen av intrakraniell eller gastrointestinal blödning.

En annan faktor Xa-hämmare, edoxaban, jämförs för närvarande med warfarin i en randomiserad fas III-studie, ENGAGE AF - TIMI 48, med fler än 20 000 patienter med förmaksflimmer.

Således är apixaban, dabigatran 150 mg och rivaroxaban mer effektiva än warfarin för att förebygga stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer. Apixaban och dabigatran 110 mg orsakar mindre blödning än warfarin, och dabigatran 150 mg eller rivaroxaban - inte mer än warfarin. Vilket som helst av de nya antikoagulantia orsakar intrakraniell blödning betydligt mer sällan jämfört med warfarin.

Äldre patienter

Ålder över 75 år är en riskfaktor för ischemisk stroke och större blödningar. I RE-LY-studien var effekten av dabigatran 150 mg inte signifikant olika hos patienter i åldern 75 år och äldre och de under 75 år, men det nya antikoagulantiumet orsakade mer blödning i den äldre åldersgruppen. Därför är det rimligt att förskriva dabigatran 110 mg till patienter i åldern 75 år och äldre. Rivaroxaban och apixaban uppvisade liknande förmåga att förebygga tromboembolism och större blödningar hos patienter i åldern 75 år och äldre och de under 75 år. Det verkar dock rimligt att minska dosen av någon av de nya antikoagulantia, särskilt dabigatran, hos patienter i åldern 75 år och äldre och särskilt hos de i åldern 80 år och äldre.

Ischemisk hjärtsjukdom

Det är känt att behandling med warfarin (INH 1,5 eller mer) för primärprevention av kranskärlskomplikationer är lika effektivt som användning av acetylsalicylsyra. Vid sekundärprevention efter hjärtinfarkt förhindrar monoterapi med warfarin (INH 2,8-4,8) kranskärlshändelser, liksom acetylsalicylsyra. Fördelen med en kombination av acetylsalicylsyra och klopidogrel under det första året efter akut koronarsyndrom (med eller utan perkutan koronarintervention) har visats jämfört med warfarin ensamt eller dess kombination med acetylsalicylsyra.

Det finns inga dedikerade randomiserade kontrollerade studier av antitrombotisk behandling hos patienter med förmaksflimmer som också har kranskärlssjukdom (KAD). Hos patienter som samtidigt ordineras orala antikoagulantia för strokeprevention och trombocythämmande behandling för att förebygga kranskärlssjukdomar, den så kallade "trippelterapin" (ett oralt antikoagulantia, aspirin och ett tienopyridinderivat), har nyare orala antikoagulantia inte jämförts med placebo eller aspirin vid stabil KAD, akuta koronara syndrom eller perkutan koronarintervention. I studier som jämförde nyare orala antikoagulantia med warfarin hos patienter med förmaksflimmer skilde sig dock inte incidensen av kranskärlssjukdomar signifikant mellan subgrupperna av patienter med KAD.

I RE-LY-studien var dabigatrananvändning associerad med en trend mot en ökad incidens av hjärtinfarkt jämfört med warfarin (relativ risk 1,27; p = 0,12), men den totala dödligheten minskade med det nya antikoagulantiumet. Hos patienter med kranskärlssjukdom/hjärtinfarkt i anamnesen ökade dabigatran inte den kombinerade incidensen av hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtstillestånd och hjärtdöd jämfört med warfarin (relativ risk 0,98; p = 0,77), och minskade incidensen av stroke eller systemisk emboli (relativ risk 0,88; p = 0,03). I ROCKET-AF-studien fanns en trend mot en minskning av incidensen av hjärtinfarkt med rivaroxaban, och i ARISTOTLE-projektet, med apixaban. Tillgängliga data tyder inte på en minskning av strokepreventiva insatser hos patienter med förmaksflimmer som får behandling för kranskärlssjukdom, och de stöder inte heller farhågor om en större risk för kranskärlshändelser vid användning av nyare orala antikoagulantia jämfört med warfarin.

I tre randomiserade fas II-studier för att hitta den optimala dosen av det nya antikoagulantia i trippelbehandling jämfört med kombinationen aspirin/klopidogrel observerades en signifikant ökning av blödningsincidensen med trippelbehandling. Samtidigt observerades inga signifikanta skillnader i risken för större ischemiska kranskärlshändelser. Patienter med kranskärlssjukdom i dessa studier var yngre än deltagare i moderna studier av förmaksflimmerbehandling som jämförde nya orala antikoagulantia med warfarin och hade inga tydliga indikationer för antikoagulantiabehandling. Fas III-studien ATLAS ACS 2 - TIMI 51 som använde rivaroxaban i trippelbehandling jämfört med kombinationen aspirin plus klopidogrel visade en statistiskt signifikant minskning av det primära effektmåttet (det totala antalet kardiovaskulära dödsfall, hjärtinfarkter och stroke), men också en signifikant ökning av blödningsincidensen i den nya antikoagulantiagruppen.

En liknande fas III-studie, APPRAISE-2, som använde apixaban avbröts i förtid på grund av en hög frekvens av större blödningar. Risken för blödning skulle naturligtvis öka med tillägg av nya orala antikoagulantia till dubbel trombocythämmande behandling, liknande vad som ses med warfarin vid "trippelbehandling".

Hos patienter med förmaksflimmer/fladder vid stabil kranskärlssjukdom bör antitrombotisk behandling väljas baserat på strokerisk (aspirin för de flesta patienter med CHADS2-poäng på 0 och oralt antikoagulantia för de flesta patienter med CHADS2-poäng på 1 eller mer). Patienter med förmaksflimmer/fladder som har haft akut koronarsyndrom och/eller genomgått perkutan koronarintervention bör få antitrombotisk behandling som väljs utifrån en balanserad bedömning av risken för stroke, återkommande koronara händelser och blödningar i samband med användning av kombinationsbehandling med antitrombotisk behandling, vilket hos patienter med hög risk för stroke kan inkludera aspirin, klopidogrel och oralt antikoagulantia.

[ 6 ]

Begränsning av effekten av nya orala antikoagulantia

Det finns för närvarande inga specifika läkemedel som blockerar effekten av nya orala antikoagulantia. Vid överdosering rekommenderas att snabbt ta ett sorbent som binder läkemedlet i magsäcken. Hemodialys rekommenderas för att avlägsna dabigatran från blodet, men inte andra orala antikoagulantia som binder mer aktivt till plasmaproteiner. Blodkoagulationsfaktorer såsom protrombinkomplexkoncentrat eller aktiverad faktor VII rekommenderas vid okontrollerad blödning under behandling med alla nya orala antikoagulantia.

Val av orala antikoagulantia

Konkurrensen mellan orala antikoagulantia utvecklas dynamiskt under noggrann övervakning av specialister. Slutsatser baserade på indirekta jämförelser av nya läkemedel med varandra kan vara felaktiga, eftersom det finns betydande skillnader mellan studierna. Samtidigt planeras inte direkta jämförelser av nya orala antikoagulantia i stora randomiserade studier. Därför är det nödvändigt att ta hänsyn till slutsatsen att vart och ett av de tre nya antikoagulantia är signifikant effektivare än warfarin vid någon risk för tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer, men deras överlägsenhet är särskilt märkbar vid ett högre antal CHA2DS2-Vasc-punkter. Alla nya orala antikoagulantia orsakar mindre intrakraniell blödning jämfört med warfarin.

Sannolika kandidater för behandling med dabigatran, rivaroxaban eller apixaban inkluderar patienter som inte vill ta warfarin, nya patienter som inte får orala antikoagulantia och de med labil INR medan de står på warfarin. Patienter med stabil INR på warfarin kan byta till ett av de nyare medlen, men detta kan inte vara det primära målet för närvarande. Självövervakning av INR hemma av patienter, vilket snabbt vinner popularitet i Europa och USA, är ett effektivt sätt att bibehålla graden av hypokoagulation inom det terapeutiska intervallet och bör leda till bättre resultat med warfarin.

Vid valet mellan det nuvarande tillgängliga dabigatran och rivaroxaban bör man ta hänsyn till vissa begränsningar med det förra (problem vid användning vid svår kronisk njursjukdom, behovet av att minska dosen vid hög ålder) och en viss bekvämlighet med det senare (administrering en gång dagligen).

Prof. SG Kanorsky. Förebyggande av tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer: problemet med att välja ett oralt antikoagulantia // International Medical Journal - Nr 3 - 2012