Förebyggande av tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer: problemet med att välja ett oralt antikoagulant

Atriell fibrillering (AF) är en av de främsta orsakerna till stroke hos äldre. Dess förekomst är 4,5 miljoner människor i EU och mer än 3 miljoner människor i USA med förväntade ökningen av antalet amerikaner med förmaksflimmer till 7,5 miljoner människor år 2050. Förekomsten av förmaksflimmer ökar med åldern, därför i samband med den åldrande befolkningen problemet har cardioembolic stroke ökar stadigt.

[1], [2], [3], [4], [5]

Förebyggande av stroke hos patienter med icke-valvulär förmaksflimmer och kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom (CKD) finns ofta hos patienter med förmaksflimmer och kan påverka metabolismen av läkemedel, blödningsfrekvensen och stroke. Valet av säker och effektiv behandling för förmaksflimmer kräver därför en noggrann bedömning av njurfunktionen.

Randomiserade studier förebyggande av stroke / systemisk tromboembolism stöd användningen av orala antikoagulantia hos patienter med glomerulär filtrationshastighet av åtminstone 30 ml / min / 1,73 m2. I kliniska prövningar av trombocytaggregationshämmande medel och orala antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer exkluderades patienter med kraftigt nedsatt funktion (glomerulär filtreringshastighet av mindre än 30 ml / min / 1,73 m2), dock resultaten av behandling av sådana patienter är inte tillgängliga.

En retrospektiv analys av 46 studier kohort (n = 41 425) i patienter som inte nödvändigtvis med förmaksflimmer som genomgår hemodialys, fann ökad dödlighet som ett resultat av behandling med warfarin (relativ risk 1,27), klopidogrel (relativ risk 1,24) och acetylsalicylsyra ( relativ risk 1,06).

Hos patienter med förmaksflimmer som tar orala antikoagulantia bör vara minst årligen för att bestämma nivån av kreatinin och glomerular count filtreringshastighet. Vid kronisk njursjukdom och glomerulär filtreringshastighet av mer än 30 ml / min / 1,73 m2 antitrombotisk behandling utförs i enlighet med bedömningen av risken för stroke CHADS2 som rekommenderas för patienter med förmaksflimmer och normal njurfunktion. När den glomerulära filtrationshastigheten på 15-30 ml / min / 1,73 m2 i frånvaro av antitrombotisk terapi av dialys utförs av samma principer, men det föredragna läkemedlet är warfarin i frånvaro av data för nya antikoagulantia hos patienter med kronisk njursjukdom. Det är lämpligt att överväga möjligheten att minska dosen av det valda läkemedlet. När förmaksflimmer hos patienter med glomerulär filtrationshastighet av mindre än 15 ml / min / 1,73 m2 och hemodialys rekommenderas inte orala antikoagulantia och acetylsalicylsyra för förebyggande av stroke.

Förutsakar risken för stroke

Det är känt att risken för stroke och systemisk embolism i paroxysmal, ihållande och permanent förmaksflimmer inte skiljer sig väsentligt större inflytande på honom har andra kliniska faktorer. Enligt beräkningen risksystem CHADS2 stroke hos patienter med förmaksflimmer tilldelas en poäng av 1 i närvaro av hjärtsvikt, hypertoni, ålder 75 år och diabetes, samt 2 poäng - i stroke eller transitorisk ischemisk attack i historien. Varje ytterligare CHADS2 skala Poängen åtföljs av en ökning av den årliga incidensen av stroke med ca 2,0% (från 1,9% vid 0 poäng till 18,2% vid 6 punkter). Ändringar relaterade till detaljerad riskbedömning hos patienter med lågt antal punkter som ingår i 2010 European Society of Cardiology rekommendationer för förmaksflimmer som CHA2DS2-Vasc systemet. Med likheter med CHADS2 är det nya systemet beräknas till 2 poäng patientens ålder med förmaksflimmer över 75 år och dessutom ger 1 poäng för ålder 65-74 år, hjärt-kärlsjukdom (hjärtinfarkt, perifer arteriell sjukdom, stora plack i aorta) och kvinnliga våning. Rekommendationerna från European Society of Cardiology antas CHADS2 ansökan främst, en CHA2DS2-Vasc - att uppdatera sannolikheten av dess slag till låg risk (poäng 0-1 CHADS2).

Risk för blödning

Effektiviteten av antitrombotisk behandling för förebyggande av ischemisk stroke bör balanseras med risken för stor blödning, särskilt intracerebral, som ofta leder till dödsfall. Risken för blödning beror på egenskaperna hos specifika antitrombotiska läkemedel och de olika egenskaperna hos patienterna. Hemorragisk risk ökar med ökad antitrombotisk intensitet av terapi, som ökar i följd från:

1. acetylsalicylsyra (75-325 mg / dag) eller klopidogrel (75 mg / dag) i monoterapi, vidare
2. kombination av acetylsalicylsyra och klopidogrel då
3. dabigatran 110 mg två gånger dagligen till
4.  dabigatran 150 mg två gånger dagligen, rivaroxaban och vitamin K-antagonister.

Apiksabanom behandling är förknippad med en lägre risk för blödning än vitamin K-antagonister för den sista risken för blödning beroende på den internationella normaliserade förhållandet (MHO) under loppet av behandling, övervakning av kvaliteten, behandlingens varaktighet (hög risk under de första veckorna), såväl som stabilitet ätande beteende och tar droger som kan förändra aktiviteten av terapi. Risken för blödning är förmodligen högre i allmän klinisk praxis än i strikt kontrollerade kliniska prövningar.

Rekommendationerna från European Society of Cardiologists for Atrial Fibrillation 2010 inkluderar HAS-BLED-systemet för blödningsrisker. Patienter tilldelade en poäng för förekomst av hypertoni, stroke, eller en historia av blödning, labil MHO, åldring (65 år) av lever eller njurar, användning av läkemedel, som befrämjar blödning, eller alkoholmissbruk. Risken för blödning kan variera från 1% (0-1 poäng) till 12,5% (5 poäng).

Många av de faktorer som avgör risken för stroke hos patienter med förmaksflimmer, medan förutsäga risken för blödningar, men den första är oftast en komplikation av en andra svårare. Cirka 70% av stroke i samband med förmaksflimmer, leda till döden eller permanent allvarlig neurologisk underskott, medan blödning sällan leda till döden, och är mindre benägna att lämna varaktiga konsekvenser på de överlevande. Endast vid låg risk för stroke i samband med en hög risk för blödning (t.ex. I unga patienter med förmaksflimmer utan andra riskfaktorer för stroke, men med en högre risk för större blödningar på grund av malignitet, blödande historia, en stor risk för skada) risk / nyttoförhållande inte för antitrombotisk behandling. Dessutom patientens önskemål med förmaksflimmer är viktiga beslut om terapimetod för att förebygga tromboembolism.

Warfarinin orala antikoagulantia

Användbarheten av tillämpning av acetylsalicylsyra i förhindrandet av tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer i tvivel. I kontrast, warfarin anses mycket effektivt läkemedel för förebyggande av stroke hos patienter med förmaksflimmer, vilket minskar risken för denna komplikation av 68% och total dödlighet - vid 26%. Men mer än hälften av de patienter som har visat warfarin, aldrig hade tagit, och ungefär hälften av de patienter som behandlades med antikoagulantia, övergav det, samtidigt som man fortsätter behandlingen bara ungefär hälften av MHO i det terapeutiska intervallet. Följaktligen behandlas endast en liten minoritet av patienter med förmaksflimmer adekvat med warfarin. Graden av ökningen MHO valda dosen av warfarin är oförutsägbar på grund av de många faktorer som påverkar farmakokinetiken och farmakodynamiken för läkemedlet. Fastställande MHO, kräver ofta justerade dos warfarin åtminstone varje månad, mer benägna att behålla siffran i målintervallet 2,0-3,0. Även med noggrann kontroll av en välorganiserad MHO undersökningar terapeutiska intervallet avslöjade ca 65% av fallen, och hos patienter med förmaksflimmer förekomst av blödning är cirka 3,0% per år. Flera nya orala antikoagulantia har skapats för att undvika vissa problem i samband med användningen av warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) och apixaban (ELIQUIS, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) utvärderades i stora kliniska prövningar och har visat sig vara säkra och effektiva.

De har en antikoagulerande effekt, reversibelt hämmar trombin (dabigatran) eller faktor Ha (rivaroxaban och apixaban). De maximala koncentrationerna i blodet och antikoagulerande effekten av dessa läkemedel observeras strax efter intag. Efter avskaffandet av dessa antikoagulanter försvagas deras verkan snabbt. De rekommenderade doserna varierar litet hos enskilda patienter. Övervakning av antikoagulerande effekt är inte nödvändig. Dosreduktion indikeras hos patienter med nedsatt njurfunktion, äldre ålder eller med lågt kroppsmassindex. Alla nya orala antikoagulantia har två nackdelar: laboratoriekontrollen av deras antikoagulerande effekt är en komplicerad uppgift, och möjligheterna till snabb eliminering av deras åtgärder är ännu inte tillgängliga.

Effekten och säkerheten av dabigatran redovisas i USA, Kanada och Europa för att förebygga stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer och förmaksfladder. Studien RE-LY 18,113 patienter med förmaksflimmer (medelresultat CHADS2 - 2,1) randomiserades till dabigatran (110 mg eller 150 mg två gånger om dagen, dubbelblind) eller warfarin (målnivån MHO - 2,0- 3,0), som användes med den öppna metoden i genomsnitt 2,0 år. Den primära slutpunkten (stroke eller systemisk embolism) registrerades vid en frekvens av 1,69% per år under behandling med warfarin, 1,53% per år - dabigatran 110 mg (relativ risk warfarin kontra 0,91; p = 0,34) och en, 11% per år - dabigatran 150 mg (relativ risk warfarin kontra 0,66; p <0,001). Stora blödningshastigheter var 3,36% per år i warfarin grupp, 2,71% - dabigatran 110 mg (relativ risk mot Warfarin 0,8; p = 0,003) och 3,11% - dabigatran 150 mg (relativ risk mot warfarin 0 , 93, p = 0,31). Den totala förekomsten av stroke, systemisk emboli, lungemboli, hjärtinfarkt, dödsfall eller större blödning var 7,64% per år under behandling med warfarin, 7,09% per år - dabigatran 110 mg (relativ risk warfarin kontra 0,92, P = 0,10) och 6,91% per år - dabigatran 150 mg (relativ risk warfarin kontra 0,91; p = 0,04). Patienter som behandlas med dabigatran, spelat in en hel del blödningar från mag-tarmkanalen, dubblar det sannolikheten för dyspepsi.

Rivaroxaban är godkänt i USA, Kanada och Europa för att förebygga stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer / förmaksfladder. I en dubbelblind studie ROCKET-AF 14.264 patienter med förmaksflimmer (medelresultat CHADS2 - 3,5) randomiserades till att få rivaroxaban 20 mg en gång dagligen (15 mg en gång per dag för clearance kreatin av 30-49 ml för / min) eller warfarin (MHO - 2,0-3,0), övervakning av resultaten av terapin, i genomsnitt 1,9 år. Nyckel Performance Indicator (stroke plus systemisk tromboembolism) var 2,2% per år i warfarin-behandlade och 1,7% per år - rivaroxaban (relativ risk warfarin kontra 0,79; p = 0,015). Frekvensen av allvarliga blödningar var 3,4% per år i warfarin gruppen jämfört 3,6% i rivaroxaban gruppen (relativ risk 1,04, p = 0,58). Det hade betydligt färre intrakraniell, men de flesta av gastrointestinal blödning med rivaroxaban terapi. Hjärtinfarkt frekvensen var 1,12% per år för warfarin kontra 0,91% per år - rivaroxaban (relativ risk 0,81, p = 0,121). General klinisk överlägsenhet till warfarin på summan av alla negativa resultat som dabigatran vid en dos av 110 mg i RE-LY är en ny antikoagulant inte fått. Näsblod och hematuri var betydligt vanligare hos dem som behandlats med rivaroxaban.

Apixaban rekommenderas ännu inte för förebyggande av stroke vid förmaksflimmer. I en dubbelblind studie ARISTOTLE 18,201 patienter med förmaksflimmer (medelresultat CHADS2 - 2,1) randomiserades till apixaban 5 mg två gånger dagligen (2,5 mg två gånger dagligen till patienter 80 år och äldre, med en vikt 60 kg eller mindre, plasmakreatinin 133 μmol / l eller mer) eller warfarin (MHO 2.0-3.0) i genomsnitt i 1,8 år. Frekvensen av de viktigaste resultaten (stroke eller systemisk emboli) var 1,60% per år i warfarin gruppen jämfört 1,27% per år - apixaban (relativ risk 0,79, p = 0,01). Större blödning Hastigheten var 3,09% per år med warfarin kontra 2,13% - apiksabanom (relativ risk 0,69, p <0,001), med en statistiskt signifikant minskning av intrakraniell och gastrointestinal blödning. Den totala förekomsten av stroke, systemisk embolism, större blödning, och död oavsett orsak var 4,11% per år med warfarin kontra 3,17% per år - apiksabanom (relativ risk 0,85, p <0,001), och den totala dödligheten 3, 94% mot 3,52% (relativ risk av 0,89, p = 0,047). Hjärtinfarkt registrerades vid en frekvens av 0,61% per år hos patienter som får warfarin kontra 0,53% per år - apixaban (relativ risk 0,88; p = 0,37). Ingen biverkning sågs oftare hos patienter som tog apixaban.

I en dubbel blindstudie Averroes 5599 patienter med förmaksflimmer (medelresultat CHADS2 - 2,0), som av olika skäl inte kunde tilldelas warfarin randomiserades till behandling apiksabanom 5 mg två gånger dagligen (2,5 mg två gånger dag i utvalda patienter) eller med acetylsalicylsyra (81-325 mg / dag) för ett genomsnitt av 1,1 år. Studien avbröts i förtid på grund av de uppenbara skillnaderna i resultat av terapi. Frekvensen av de viktigaste resultaten (stroke eller systemisk emboli) var 3,7% per år hos patienter som får acetylsalicylsyra mot 1,6% per år - apixaban (relativ risk 0,45, p <0,001). Större blödning hastigheten var 1,2% per år vid mottagning acetylsalicylsyra och 1,4% - apixaban (relativ risk 1,13, p = 0,57) utan några betydande skillnader i frekvensen intrakraniell och gastrointestinal blödning.

En jämförelse av en annan faktor Xa-hämmare av Edoxaban med warfarin pågår för närvarande i en randomiserad fas III ENGAGE AF-TIMI 48-studie med mer än 20 000 patienter med förmaksflimmer.

Således förebygger apiksaban, dabigatran 150 mg och rivaroxaban effektivare än warfarin stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer. Apixaban och dabigatran i en dos av 110 mg orsakar färre blödningar än warfarin och dabigatran 150 mg eller rivaroxaban är inte mer än warfarin. Någon av de nya antikoagulantia är mycket mindre benägna att orsaka intrakranial blödning jämfört med warfarin.

Patienter med senil ålder

Ålder över 75 år är en riskfaktor för ischemisk stroke och stor blödning. I RE-LY studien var effektiviteten av dabiga-Trani vid en dos av 150 mg hos patienter i åldern 75 år och äldre och yngre än 75 år inte signifikant, men den nya antikoagulantia orsakar mer blödning i den äldre åldersgruppen. Därför bör patienter över 75 års ålder ordineras dabigatran i en dos av 110 mg. Rivaroxaban och apixaban visade en liknande förmåga att förebygga tromboembolism och orsaka stor blödning hos patienter 75 år och äldre och även under 75 år. Det verkar emellertid rimligt att minska dosen av något av de nya antikoagulantia, särskilt dabigatran, hos patienter över 75 år och säkert över 80 år.

Ischemisk hjärtsjukdom

Det är känt att warfarinbehandling (MHO 1,5 eller mer) primär prevention av koronar komplikationer så effektivt som användningen av acetylsalicylsyra. I sekundär prevention, efter hjärtinfarkt warfarin monoterapi (MHO 2,8-4,8) förhindrar coronary händelser, såsom acetylsalicylsyra. Fördelen med kombinationen av acetylsalicylsyra och klopidogrel under det första året efter akut koronarsyndrom (med perkutan koronarintervention eller utan) jämfört med warfarin enbart eller dess kombination med acetylsalicylsyra.

Det finns inga speciella randomiserade kontrollerade studier av antitrombotisk behandling av patienter med förmaksflimmer som också lider av ischemisk hjärtsjukdom (CHD). Patienter som samtidigt displayer orala antikoagulantia för förebyggande av stroke och trombocytaggregationshämmande terapi för förebyggande av koronara händelser, så kallade "trippelterapi" (oral antikoagulant, acetylsalicylsyra och derivat tienopyridin), nya orala antikoagulantia har inte jämförts med en placebo eller aspirin med stabil CAD, akuta kranskärlssyndrom eller perkutan koronar ingrepp. Under tiden, i en studie som jämförde den nya orala antikoagulation med warfarin hos patienter med förmaksflimmer, frekvensen av hjärthändelser i undergrupper av patienter som lider av kranskärlssjukdom skilde sig inte nämnvärt.

Användning av dabigatran i RE-LY-studien åtföljdes av en tendens att betona hjärtinfarkt jämfört med behandling med warfarin (relativ risk 1,27, p = 0,12), men den totala dödligheten minskade när en ny antikoagulant. Hos patienter med kranskärlssjukdom / lämnade Hjärtinfarkt dabigatran inte öka den totala incidensen av hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtsvikt och hjärtdöd i jämförelse med warfarin (relativ risk 0,98, p = 0,77) minskade förekomsten av stroke eller systemisk embolism ( relativa risken 0,88; p = 0,03). I raket-AF visade studien en trend mot minskad förekomst av hjärtinfarkt samtidigt som rivaroxaban och utkastet ARISTOTLE - apixaban. Tillgängliga data tyder inte på åtgärder för att minska för att förebygga stroke hos patienter med förmaksflimmer som behandlats med kranskärlssjukdom, och bekräftar inte rädslan för en ökad risk för kranskärlshändelser när det gäller nya orala antikoagulantia, jämfört med warfarin.

De tre randomiserade fas II-studier för att finna den optimala dosen av antikoagulant i den nya delen av trippelkombinationsterapi mot aspirin / klopidogrel visade en signifikant ökning i blödning vid "trippelterapi". Samtidigt signifikanta skillnader risken för stora koronara ischemiska komplikationer observerades. Patienter med kranskärlssjukdom i dessa studier var yngre än deltagarna i aktuell forskning behandling av förmaksflimmer, jämförde nya orala antikoagulantia med warfarin, och inte har en tydlig indikation för antikoagulationsbehandling. III Fas Studie ATLAS ACS 2 - TIMI 51 med användning av rivaroxaban i "trippelterapi" mot en kombination av acetylsalicylsyra plus klopidogrel visade en statistiskt signifikant minskning i den primära slutpunkten (totala kardiovaskulära dödsfall, hjärtattacker och stroke), men en signifikant ökning av frekvensen blödningar i gruppen av nya antikoagulantia.

En liknande fas III-studie av APPRAISE-2, där apixaban användes, avbröts för tidigt på grund av den stora incidensen av större blödning. Risken för blödning bör naturligt öka med tillsats av något nytt oralt antikoagulationsmedel för att dubbla antiplatelet terapi, som liknar vad som observeras med användning av warfarin som en del av "trippelbehandling".

Uppenbarligen, i patienter med förmaksflimmer / förmaksfladder amid stabil CAD antitrombotisk terapi bör väljas med hänsyn till risken för stroke (acetylsalicylsyra för de flesta patienter med 0 poäng för CHADS2 och oral antikoagulans för de flesta patienter med en eller flera punkter på CHADS2). Patienter med förmaksflimmer / förmaksfladder, som har drabbats av en akut koronarsyndrom och / eller utsätts för perkutan koronarintervention, bör få antitrombotisk behandling som väljs baserat på en balanserad stroke riskbedömning återkommande koronara händelser, samt blödningar i samband med användning av en kombination av antitrombotisk terapi, att hos patienter med hög risk för stroke kan inkludera aspirin, klopidogrel och orala antikoagulantia.

[6]

Begränsa effekten av nya orala antikoagulantia

För närvarande finns inga speciella läkemedel som blockerar effekten av nya orala antikoagulantia. Vid överdosering rekommenderas att du snabbt tar sorbenten, som binder läkemedlet i magen. Hemodialys rekommenderas att avlägsna från blodet av dabigatran, men inte andra orala antikoagulantia, som är mer aktivt bundna till plasmaproteiner. Blodkoagulationsfaktorer såsom koncentrat av protrombinkomplex eller aktiverad faktor VII rekommenderas vid okontrollerad blödning vid behandling med alla nya orala antikoagulantia.

Valet av oral antikoagulant

Konkurrenskampen mellan orala antikoagulantia utvecklas dynamiskt med specialisternas uppmärksamhet. Slutsatser på grundval av indirekta jämförelser av nya läkemedel kan vara felaktiga, eftersom det finns signifikanta skillnader mellan studierna. Samtidigt är inga direkta jämförelser av nya orala antikoagulantia i stora randomiserade studier planerade. Därför är det nödvändigt att ta hänsyn till slutsatsen att var och en av de tre nya antikoagulantia betydligt effektivare än warfarin när som helst risk för tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer, men deras överlägsenhet är särskilt märkbar vid högre antal punkter CHA2DS2-Vase. Alla nya orala antikoagulantia orsakar mindre intrakraniell blödning jämfört med warfarin.

Troliga kandidater för behandling av dabigatran, rivaroxaban eller apiksabanom finns patienter som inte vill ta warfarin är nya patienter inte får perorala antikoagulantia, och de med labila MHO under behandling med warfarin. Patienter med stabil MHO med warfarinbehandling kan överföras till en av de nya drogerna, men detta kan inte vara huvudmålet för tillfället. Självbestämmande MHO hemma av patienterna själva, snabbt ökar i popularitet i Europa och USA, är ett effektivt sätt att hålla graden av antikoagulation blodet inom det terapeutiska intervallet och bör leda till bättre resultat av behandling med warfarin.

När du väljer bland tillgängliga dabigatran och rivaroxaban bör överväga först vissa begränsningar (problem med användning i svår kronisk njursjukdom, behovet av att minska doseringen i ålderdomen) och en viss bekvämlighet sekund (en gång dagligen).

Prof. S. G. Kanorsky. Förebyggande av tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer: problemet med att välja ett oralt antikoagulant / / International Medical Journal - №3 - 2012