Fenylpyruvinoligofreni eller fenylketonuri

Enligt statistik diagnostiseras en av 10-15 tusen nyfödda med en genetiskt bestämd neurokognitiv patologi - fenylpyruvisk oligofreni, som utvecklas på grund av en medfödd störning i metabolismen av den essentiella aminosyran fenylalanin.

Sjukdomen identifierades först på 1930-talet i Norge av läkaren Ivar Foelling, som kallade den hyperfenylalaninemi. Numera kallas patologin vanligtvis fenylketonuri, dess ICD 10-kod är E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Orsaker till fenylpyruvisk oligofreni

Genetiska orsaker till fenylpyruvisk oligofreni är recessiv nedärvning hos barnet från föräldrar som är bärare av två muterade alleler av enzymet fenylalaninhydroxylas (fenylalanin-4-monooxygenas). Som ett resultat saknar barnet helt eller delvis detta enzym, vilket är nödvändigt för nedbrytningen av fenylalanin (proteinogen α-amino-β-fenylpropionsyra) till tyrosin [2-amino-3-(4-hydroxifenyl)propansyra].

Genetiker har fastställt att patogenesen för denna sjukdom är associerad med mer än 500 olika homozygota eller heterozygota strukturella mutationer i kromosom 12 - i generna för leverenzymet fenylalaninhydroxylas 12q23.2 eller 12q22-q24.1. Genmutationen leder till att nivån av detta enzym, som är nödvändigt för oxidationen av fenylalanin som finns i proteinmat, minskar med 4 eller fler gånger.

Som ett resultat av detta sker å ena sidan en ansamling av överskott av fenylalanin i blodet, vilket är giftigt för hjärnans utveckling. I detta fall bryts fenylalanin, som inte kan omvandlas till tyrosin, ner genom deaminering för att producera fenylpyruvinsyra (2-oxo-3-fenylpropionsyra eller fenylpyruvat). Denna syra omvandlas i sin tur till fenylättiksyra (fenylacetat) och fenylmjölksyra (fenyllaktat), vilka har en negativ effekt på hjärnans och centrala nervsystemets celler.

Å andra sidan leder de primära orsakerna till fenylpyruvisk oligofreni (medfödd brist på fenylalaninhydroxylas och dess konsekvens - överskott av fenylalanin) till en minskning av nivåerna av andra aminosyror i hjärnan (tryptofan, treonin, metionin, valin, isoleucin, leucin), vilket fullständigt stör processen för biosyntes av neurotransmittorer som överför nervimpulser - dopamin och noradrenalin - och orsakar progressiv försämring av mental och fysisk utveckling hos barn.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symtom på fenylpyruvisk oligofreni

Överskott av fenylalanin i kroppen manifesterar sig hos spädbarn, och dess första tecken är: slöhet och dåsighet; problem med sugning; kramper; kräkningar; eksem i epidermis; unken (musaktig) lukt från kropp, urin och andedräkt (på grund av det ökade innehållet av fenylacetat, som oxideras till fenylketoner).

Följande typiska symtom på fenylpyruvisk oligofreni observeras: tillväxthämning; muskelhyperkinesi, tremor eller minskad muskeltonus; psykotiska attacker åtföljda av omotiverad irritabilitet och ilska; minskad intellektuell förmåga eller utvecklingsstörning.

Barn med fenylketonuri har också hypopigmentering - betydligt ljusare och tunnare hud-, hår- och ögonfärg jämfört med sina föräldrar. Den omedelbara orsaken till detta symptom är en brist på tyrosin, som, när det oxideras i melanocyterna i epidermis, bildar pigmentet melanin.

Som specialister inom barnpsykiatri noterat beror den kliniska bilden av fenylpyruvisk oligofreni på graden av skada på hjärncellerna, och ett barn med patologin kan verka normalt under de första månaderna i livet. Om sjukdomen inte upptäcktes omedelbart efter födseln och barnet inte fick behandling under en längre tid, följer konsekvenserna: irreversibel hjärnskada och dess komplikationer i form av allvarlig eller djupgående utvecklingsstörning (imbecili eller idioti).

Och då kan följande symtom på fenylpyruvisk oligofreni uppstå: kortväxthet, kraniofaciala avvikelser (mikrocefali, utskjutande överkäke, brett särade tänder, nedsatt utveckling av tandemaljen), ökad muskeltonus och senreflexer, hyperaktivitet, dålig koordination av rörelser och obekväm gång, ökad irritabilitet och andra beteendemässiga och neurologiska problem upp till psykiska störningar.

Diagnos av fenylpyruvisk oligofreni

Tidig diagnos av fenylpyruvisk oligofreni och snabb behandling är oerhört viktigt, eftersom det minskar risken för att utveckla utvecklingsstörning från 80–90 % till 6–8 % (enligt CLIMB – National Information Centre for Metabolic Diseases, Storbritannien).

Därför bör neonatal screening för fenylketonuri utföras hos spädbarn på tredje till fjärde dagen efter födseln (i undantagsfall mellan femte och åttonde dagen) med hjälp av ett mikrobiologiskt blodprov för fenylalanininnehåll – det så kallade Guthrie-testet.

Biokemiska urintester för fenylpyruvat avslöjar också fenylketonuri hos nyfödda, men detta test bör endast göras 10–12 dagar efter födseln. Därför är den internationella diagnostiska standarden bestämning av koncentrationen av fenylalanin i blodplasman.

Modern instrumentell diagnostik baserad på ny teknik som tandemmasspektrometri gör det möjligt att upptäcka många medfödda metabola störningar som leder till intellektuella funktionsnedsättningar. Detta säkerställer differentialdiagnostik av genetiska metabola patologier, inklusive: galaktosemi, ketonuri (störningar i leucin-, isoleucin- och valinmetabolismen), homocystinuri, glutarsyrauri, isovaleriansyrademi, sicklecellanemi, tyrosinemi, medfödd hypotyreos, etc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av fenylpyruvisk oligofreni

Dietbehandling är praktiskt taget den enda effektiva behandlingen för fenylpyruvisk oligofreni, vilket gör att hjärnan kan utvecklas normalt. Men när behandling påbörjas för barn över tre eller fyra år kommer dietbehandling inte att eliminera de symtom på den patologi som redan har uppstått.

Spädbarn med fenylalaninhydroxylasbrist kan inte konsumera bröstmjölk, och det finns speciella modersmjölksersättningar utan fenylalanin för dem - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 och pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Kosten utesluter konsumtion av kött, fisk, fågel, mjölk, ägg, ost, keso, glass, baljväxter, nötter och många andra produkter som innehåller protein. Kaseinhydrolysat används som ett livsmedelsersättningsmedel för förbjudna produkter för att upprätthålla proteinbalansen i kroppen - en blandning av aminosyror utan fenylalanin utvunna från mjölkprotein (läkemedel som Berlofan eller Ipofenat).

Om läkare tidigare trodde att man skulle fortsätta att ta blandningar utan fenylalanin och följa en speciell diet i upp till 10 år (det vill säga tills hjärnans myeliniseringsprocesser är avslutade), är det nu känt att avbrytande av behandlingen kan leda till ett mer intensivt förlopp av fenylpyruvisk oligofreni och irreversibla konsekvenser. Patienter som följer kostrestriktioner uppvisar dock inga symtom.

Idag representeras läkemedel för behandling av fenylpyruvisk oligofreni (fenylketonuri) av läkemedlet Kuvan baserat på sapropterindihydroklorid - en syntetisk ersättning för kofaktorn för enzymet fenylalaninhydroxylas tetrahydrobiopterin (BH4). Kuvan-tabletter, lösta i vatten, tas en gång om dagen - på morgonen, under måltiderna. Dosen beräknas individuellt - i enlighet med patientens kroppsvikt (10 mg per kilogram). Biverkningar av läkemedlet inkluderar vattnig näsa, nästäppa, huvudvärk, smärta i struphuvudet, kräkningar, diarré och ibland - buksmärtor. Att ta detta läkemedel avbryter inte antifenylalanindieten. Instruktionerna för läkemedlet noterar att dess användning hos barn under fyra år inte har studerats.

I detta fall utförs behandling av fenylpyruvisk oligofreni med konstant övervakning av nivån av fenylalanin i blodet.

Fenylpyruvisk oligofreni eller fenylketonuri är en ärftlig sjukdom och kan inte förebyggas. Men när man planerar att skaffa barn är förebyggande möjlig - ett enzymblodprov och ett genetiskt test för att avgöra om blivande föräldrar är bärare av den muterade genen. Blodtester för fenylalanin kan också utföras under graviditet.

Som Journal of Inherited Metabolic Disease skriver, ”prognosen för patienter med denna patologi, om den inte behandlas, är en maximal förväntad livslängd på upp till 30 år i statusen av en funktionshindrad person med allvarlig nedsättning av hjärnfunktionen (eftersom nivån av fenylalanin i blodet kommer att öka med tiden), och med behandling – till ålderdom, med högre utbildning och en framgångsrik karriär.”