Sertican

Certican har en immunsuppressiv effekt. Dess aktiva substans är everolimus, en hämmare av proliferativ signalaktivitet.

Everolimus har immunsuppressiv aktivitet, vilket saktar ner processen för T-cellsproliferation, som har en antigenaktiverad natur, och tillsammans med detta klonal expansion, som utvecklas under inverkan av speciella IL-T-celler (till exempel IL-2 med IL-15). Substansen saktar ner signalens rörelse inuti cellerna, vilket normalt orsakar cellproliferation, som utvecklas under syntesen av tillväxtfaktorer hos dessa T-celler med lämpliga ändelser. När denna signal blockeras av everolimus, avbryts celldelningen vid G1-stadiet av cellcykeln.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikationer Serticana

Det används för att förhindra eventuell avstötning av ett transplanterat hjärta eller en njure hos individer med måttlig eller låg immunologisk risk som genomgår grundläggande immunsuppressiv behandling med ciklosporinmikroemulsion och GCS.

Släpp formulär

Komponenten frisätts i tabletter om 0,25, 0,5 och 0,75 eller 1 mg - 10 stycken i en cellplatta. I en förpackning - 5, 6 och 10 eller 25 plattor.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamik

På molekylär nivå bildar everolimus en länk med ett cytoplasmatiskt protein (FKBP-12). Everolimus saktar ner fosforyleringen av det tillväxtfaktorstimulerade kinaset p70 S6. Eftersom denna process styrs av FRAP-elementet (kallat m-TOR), tyder denna information på att länken mellan everolimus och FKBP-12 syntetiseras med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten är ett viktigt reglerande protein som kontrollerar celltillväxt, proliferation och metabolism; störningar i FRAP kan förklara cellcykelstoppet som induceras av everolimus. Detta tyder på att everolimus har en annan verkningsmekanism än ciklosporin. I prekliniska allograftmodeller fann man att everolimus var mer effektivt i kombination med ciklosporin än med endera av dem ensamt.

Everolimus är inte begränsat till T-cellsaktivitet. Det hämmar tillväxtfaktorstimulerad cellproliferation, både hematopoetisk och icke-hematopoetisk (t.ex. glatt muskelceller). Tillväxtfaktorstimulerad proliferation av intravaskulära glatt muskelceller, utlöst av endotelcellsskada och leder till neointimabildning, är en nyckelfaktor i patogenesen av kronisk avstötning.

Experimentella tester visade en avmattning i neointima-bildningen hos råttor som genomgick aorta-allotransplantation.

[ 5 ]

Farmakokinetik

Absorption.

Vid oral administrering observeras Cmax-nivån efter 1–2 timmar. Hos personer efter transplantation är blodvärdena för everolimus proportionella mot dosen i doseringsintervallet 0,25–15 mg. Med hänsyn till AUC-nivån är den relativa biotillgängligheten för dispergerbara tabletter jämfört med konventionella tabletter 90 %.

Cmax- och AUC-värdena för substansen minskade med 60 % respektive 16 % när läkemedlet togs tillsammans med mycket fet mat. För att minimera variationen i dessa parametrar rekommenderas att Certican används antingen med eller utan mat.

Distributionsprocesser.

Förhållandet mellan blod- och plasmavärden för everolimus ligger i intervallet 17–73 % och bestäms av värden i intervallet 5–5000 ng/ml.

Hos frivilliga och individer med måttligt nedsatt leverfunktion är plasmaproteinsyntesen cirka 74 %. Den slutliga VSS hos njurtransplantationspatienter som genomgår underhållsbehandlingar är 342 ± 107 l.

Utbytesprocesser.

Everolimus är ett substrat för CYP3A4-komponenten tillsammans med P-glykoprotein. De viktigaste metaboliska vägarna är monohydroxylering och O-dealkylering. De huvudsakliga metaboliska enheterna (det finns två av dem) bildas under hydrolys av den cykliska laktonen. De har ingen märkbar immunsuppressiv effekt. Everolimus finns mestadels i cirkulationssystemet.

Exkretion.

När en engångsdos radiomärkt everolimus administrerades till transplantationspatienter som fick ciklosporin, återfanns merparten av radioaktiviteten (80 %) i avföringen, med endast 5 % utsöndrad i urinen. Inget oförändrat ämne detekterades i vare sig urin eller avföring.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet används oralt - antingen ständigt med mat eller ständigt utan den.

Till en början bör personer med transplanterad njure eller hjärta använda 0,75 mg av läkemedlet 2 gånger om dagen. Du bör börja använda det så snart som möjligt efter transplantationen. Den dagliga dosen av läkemedlet är alltid uppdelad i 2 doser. Läkemedlet ska tas samtidigt som ciklosporinmikroemulsion.

Det kan vara nödvändigt att ändra läkemedlets dosering med hänsyn till erhållna plasmaparametrar, personligt svar på behandlingen, tolerans, samt förändringar i samtidig läkemedelsbehandling och klinisk bild. Dosändring är tillåten med 4-5 dagars intervall.

Människor som representerar den negroida rasen.

Incidensen av akut avstötning bekräftad med biopsi är högre i denna patientgrupp (jämfört med andra). Baserat på den begränsade information som för närvarande finns tillgänglig kan negroida patienter behöva en ökad dos av Certican för att uppnå en effekt som liknar den som ses hos andra patienter som tar läkemedlet i standarddoser för vuxna. Den nuvarande informationen om läkemedlets säkerhet och effekt möjliggör inte specifika rekommendationer för användning av everolimus hos negroida patienter.

Används vid problem med leverfunktionen.

Hos patienter med brist bör basala everolimusnivåer i helblod övervakas noggrant.

Vid måttliga eller milda fall av otillräcklighet bör läkemedelsdosen minskas med ungefär hälften i förhållande till genomsnittsdosen i situationer där en kombination av två av följande parametrar används: bilirubin är >34 μmol/L (eller >2 mg/dl); albumin är <35 g/L (eller <3,5 g/dl); INR-värdet är >1,3 (PT-förlängning >4 sekunder). Efterföljande titrering av dosen utförs med hänsyn till informationen från läkemedelsövervakning.

Det finns inga studier av everolimus hos personer med svår sjukdom.

Medicinsk övervakning.

Everolimusnivåer i helblod bör övervakas kontinuerligt. Analyser av exponering för effekt och exponering för säkerhet visade att individer med C0-värden >3 ng/ml löper mindre risk att få akut hjärt- eller njuravstötning diagnostiserad med biopsi än individer med C0-värden <3 ng/ml. Det rekommenderas att läkemedelsnivån av everolimus inte är högre än 8 ng/ml. Nivåer större än 12 ng/ml har inte studerats. Everolimusnivåer mättes med kromatografi.

Det är viktigt att övervaka everolimusnivåer i blodet hos patienter med nedsatt leverfunktion vid samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare eller -hämmare, vid byte till en annan terapeutisk formulering eller vid signifikant minskning av ciklosporindosen.

Everolimusnivåerna i blodet är något lägre vid administrering av dispergerbara tabletter än efter administrering av konventionella tabletter. Det rekommenderas att dosjusteringar görs baserat på everolimus C0-värden som registrerats mer än 4-5 dagar efter den föregående justeringen. Eftersom ciklosporin interagerar med everolimus kan nivån av det senare minska vid en signifikant minskning av ciklosporinnivåerna (C0 < 50 ng/ml).

Doseringsregimer för ciklosporin i kombination med Certican för personer efter njurtransplantation.

Läkemedlet är förbjudet att använda under lång tid i full dos tillsammans med ciklosporin. Minskning av ciklosporindosen hos patienter efter njurtransplantation som använde Certican resulterade i förbättrad njurfunktion. Det är nödvändigt att minska dosen ciklosporin omedelbart efter transplantation. I detta fall är de rekommenderade restvärdena för ciklosporin i blodplasma 12 timmar från administreringsögonblicket för läkemedlet (C0-observation) lika med:

• under en period upp till 1 månad – 100–200 ng/ml;
• upp till 2-3 månader - 75-150 ng/ml;
• upp till 4-5 månader - 50-100 ng/ml;
• upp till 0,5-1 år – 25-50 ng/ml.

Innan en dosreduktion av ciklosporin utförs är det nödvändigt att bekräfta att steady-state-blodnivåerna av Certican (C0) är ≥3 ng/ml.

Lämpliga doseringsregimer för ciklosporin vid administrering tillsammans med Certican till människor efter hjärttransplantation.

Hos patienter som har genomgått hjärttransplantation bör dosen av ciklosporin minskas under underhållsfasen efter 1 månad från transplantationsdatumet för att förbättra njurfunktionen. Om njurdysfunktionen fortskrider eller om de beräknade Cl-kreatininvärdena är <60 ml per minut bör behandlingsregimen ändras.

Data från kliniska prövningar tyder på att när everolimus används till denna patientgrupp bör målplasmanivåerna av ciklosporin, baserat på C0-observationer, vara:

• 200–300 ng/ml under den första månaden efter transplantation;
• 150-250 ng/ml – efter 2 månader;
• 100-200 ng/ml – efter 3-4 månader;
• 75-150 ng/ml – efter 5-6 månader;
• 50-100 ng/ml – efter 7-12 månader.

Innan ciklosporindosen minskas är det nödvändigt att säkerställa att steady-state-blodnivån av everolimus (C0) är 3 ng/ml eller högre.

Vid hjärttransplantation finns det begränsad information om läkemedelsdosering vid ciklosporin C0-värden på 50–100 ng/mg 1 år efter transplantation.

Schema för användning av tablettformen av läkemedlet.

Tabletterna tas hela, utan att krossas, och medicinen sköljs ner med vanligt vatten (1 glas).

Administrering via 10 ml oral spruta.

Vid administrering av dispergerbara tabletter är det tillåtet att använda en oral spruta – läkemedlet placeras inuti den. För att bereda en dispersion med en vätskevolym på 10 ml inuti sprutan (detta är dess fulla kapacitet) kan maximalt 1,25 mg av läkemedlet användas.

Efter att tabletten har förts in, tillsätt vatten till sprutan upp till en nivå av 5 ml, vänta sedan 1,5 minuter och skaka sprutan lite. När dispersionen har bildats injiceras substansen från sprutan direkt i munnen. Därefter sköljs sprutan, 5 ml vanligt vatten dras in i den och det injiceras i munnen. Därefter behöver du dricka ytterligare 10-100 ml vanligt vatten.

Använd genom en plastmugg.

En plastmugg kan också användas för att ta dispergerbara tabletter. Med denna metod placeras tabletterna i en kopp i vilken 25 ml vanligt vatten har hällts i. Med denna volym vätska får mängden läkemedel som dispersionen är gjord av inte överstiga 1,5 mg. Koppen med vatten och tabletter får stå i cirka 120 sekunder för att bilda en dispersion; innan intag måste vätskan i koppen skakas för att lösa upp substansen. Därefter sköljs koppen, ytterligare 25 ml vanligt vatten hälls i den och sedan dricks den.

Använd med en nasogastrisk sond.

Dispergerbara tabletter kan också administreras via en nasogastrisk sond. Läkemedlet placeras i en liten medicinsk kopp, i vilken 10 ml vanligt vatten hälls. Vänta sedan 1,5 minuter och skaka koppen lätt. Därefter dras dispersionen upp i en spruta och administreras med låg hastighet (i 40 sekunder) via en nasogastrisk sond. Sprutan med kopp sköljs 3 gånger, varje gång med 5 ml vanligt vatten, och förs sedan in genom sonden. Därefter sköljs sonden med 10 ml vätska. Efter användning av läkemedlet måste sonden vara förseglad i minst en halvtimme.

Vid administrering av ciklosporinmikroemulsion via en nasogastrisk sond bör denna procedur utföras innan Certican används. Dessa läkemedel får inte blandas.

[ 12 ]

Använd Serticana under graviditet

Det finns ingen information om användning av Certican hos gravida kvinnor.

Under experimentella tester noterades toxiska effekter på reproduktionen (foster- och embryotoxicitet). Det finns ingen information om huruvida det finns en risk för människokroppen. Det är förbjudet att använda läkemedlet under den angivna perioden, förutom i situationer där den sannolika nyttan av behandlingen är större än risken för negativa konsekvenser för fostret.

Patienter i reproduktiv ålder måste använda tillförlitlig preventivmetod under den aktiva fasen av Certican-behandlingen och i 2 månader efter avslutad behandling.

Det är inte känt om everolimus utsöndras i bröstmjölk.

I experimentella tester fann man att everolimus eller dess metaboliska komponenter snabbt passerar över i mjölken hos råttor. Av denna anledning är amning förbjuden under behandling.

Kontra

Kontraindicerat för användning vid allvarlig intolerans mot sirolimus med everolimus eller andra komponenter i läkemedlet.

Försiktighet krävs vid användning i följande situationer:

• svår leversvikt (eftersom everolimus effekt och säkerhet hos personer med leversvikt inte har studerats, bör dess plasmanivåer övervakas noggrant);
• sällsynta ärftliga sjukdomar – galaktosemi, svår laktosintolerans eller glukos-galaktosmalabsorption;
• en kombination av läkemedel med andra läkemedel som har en negativ inverkan på njurfunktionen.

Alla patienter som genomgår behandling bör få sin njurfunktion övervakad kontinuerligt. Om serumkreatininnivåerna ökar bör den immunsuppressiva behandlingen modifieras, till exempel genom att minska dosen av ciklosporin.

[ 11 ]

Bieffekter Serticana

Biverkningar inkluderar:

• lesioner av infektiös natur: ofta infektioner av bakteriellt, viralt eller svampartat ursprung. Ibland utvecklas sårskador;
• ^{störningar associerade med lymf- och hematopoetisk funktion: leukopeni 1} är vanligast. Koagulopati är ganska vanligt, liksom anemi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Ibland utvecklas hemolys;
• endokrina störningar: ibland upplever män hypogonadism (ökade LH-nivåer och minskade testosteronnivåer);
• problem med metabolisk funktion: främst hyperlipidemi eller kolesterolemi utvecklas. Hypertriglyceridemi är också ganska vanligt;
• kärlsjukdomar: venös trombos, förhöjt blodtryck eller lymfocele observeras ofta ³;
• Skador på andningssystemet: lunginflammation observeras ofta. Dessutom kan ibland interstitiell lungpatologi eller alveolär proteinos i lungorna förekomma;
• symtom från matsmältningsfunktionen: kräkningar, diarré, smärtor i buken, pankreatit och illamående uppträder ofta;
• tecken associerade med hepatobiliär aktivitet: ibland observeras hepatit, gulsot, leverdysfunktion och en ökning av ASAT med ALAT- och GGT-värden;
• störningar i subkutan vävnad och epidermis: akne, Quinckes ödem ⁴ och komplikationer i det kirurgiska ärrområdet observeras ofta. Utslag uppträder ibland;
• störningar i muskuloskeletala strukturen: ibland observeras myalgi;
• Lesioner som påverkar urinvägarna: infektioner som påverkar urinvägarna förekommer ofta. Ibland observeras pyelonefrit eller nekros i njurtubuli;
• andra: smärta eller svullnad noteras ofta.

¹ förekomst av en dosberoende effekt; eller en sådan effekt observerades oftast hos personer som använde läkemedlet i en dos på 3 mg per dag.

² hos personer med hjärttransplantationer.

³ hos personer med njurtransplantationer.

⁴ främst hos individer som kombinerar Certican med ACE-hämmare.

Överdos

Everolimus har visat sig ha låg potential för akut toxicitet i experimentella studier. Ingen dödsfall eller allvarlig toxicitet observerades hos råttor eller möss efter en oral engångsdos på 2000 mg/kg.

Information om förgiftning hos människor är extremt begränsad. Det finns en enda rapport om ett 2-årigt barn som av misstag svalt 1,5 mg av läkemedlet, men inga biverkningar uppstod. Efter en oral engångsadministrering av upp till 25 mg observerades normal tolerans för läkemedlet hos transplantationspatienter.

Vid överdosering krävs allmänna stödjande åtgärder.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interaktioner med andra droger

Everolimus metaboliseras huvudsakligen intrahepatiskt; en del av processen sker även i tarmväggen via CYP3A4-isoenzymet. Dessutom fungerar substansen som ett substrat för proteinet som bär P-glykoprotein. Därför kan absorptionen och den efterföljande elimineringen av denna komponent påverkas av läkemedel som interagerar med CYP3A4-elementet eller P-glykoproteinet. Kombination av Certican med potenta inducerare eller hämmare av CYP3A4-komponenten är förbjuden. Läkemedel som hämmar P-glykoprotein kan försvaga processen att frisätta läkemedelskomponenten från tarmceller, samt öka dess serumnivåer.

Vid användning in vitro var everolimuskomponenten en kompetitiv substans som hämmade aktiviteten hos CYP3A4 med CYP2D6, vilket potentiellt ökade plasmanivåerna av läkemedel som utsöndras av dessa enzymer. Därför är det nödvändigt att vara mycket försiktig vid kombination av läkemedel med substrat av CYP3A4 och CYP2D6-komponenter som har ett smalt läkemedelsindex. Alla interaktionstester in vivo utfördes utan kombination med ciklosporin.

Ciklosporin, som hämmar aktiviteten av CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Biotillgängligheten av everolimus ökar signifikant vid administrering tillsammans med ciklosporin. Vid testning av en engångsdos ciklosporinmikroemulsion hos frivilliga ökade AUC-värdena för everolimus med 168 % (från 46 % till 365 %) och samtidigt Cmax-värdena med 82 % (från 25 % till 158 %) jämfört med administrering av enbart Certican. Vid korrigering av ciklosporindosen kan det vara nödvändigt att ändra dosvärdena för everolimus.

Den terapeutiska betydelsen av läkemedlets effekt på ciklosporins farmakokinetiska egenskaper hos personer med njur- eller hjärttransplantationer som använder den senares mikroemulsion är minimal.

Rifampicin, som inducerar aktiviteten hos CYP3A4-elementet.

Hos frivilliga som tidigare använt rifampicin i flera doser, med efterföljande användning av Certican i en enda dos, observerades en nästan trefaldig ökning av Cl everolimus-värden, samt en minskning av AUC med 63 % och Cmax med 58 %. Därför är kombination av läkemedlet med rifampicin förbjuden.

Personer som använder substanser som hämmar HMG-CoA-reduktasaktivitet bör övervakas för förekomst av rabdomyolys och andra biverkningar i enlighet med rekommendationerna för ovan beskrivna läkemedel.

Andra möjliga terapeutiska interaktioner.

Substanser som måttligt hämmar effekten av CYP3A4 med P-glykoprotein kan öka blodnivåerna av everolimus (till exempel svampdödande medel - flukonazol; makrolidantibiotika - erytromycin; och även klyvbara antikroppar - nikardipin med verapamil och diltiazem; proteashämmare - indinavir med nelfinavir och amprenavir).

Element som inducerar CYP3A4-aktivitet kan öka everolimus metaboliska processer och minska dess blodnivå (bland dessa finns johannesört, antikonvulsiva medel (fenobarbital med karbamazepin och fenytoin) och läkemedel som används mot HIV (nevirapin med efavirenz)).

Grapefruktjuice och grapefrukt i sig påverkar aktiviteten hos hemoprotein P450, såväl som P-glykoprotein, vilket är anledningen till att det är nödvändigt att sluta ta dem under behandling med Certican.

Vaccination.

Immunsuppressiva medel kan påverka kroppens svar på vacciner, så vid användning av läkemedel kan effekten av vaccination försvagas. Det är nödvändigt att vägra administrering av levande vacciner.

[ 17 ], [ 18 ]

Förvaringsförhållanden

Certican ska förvaras mörkt och torrt, utom räckhåll för små barn. Temperaturen bör inte överstiga 25 °C.

[ 19 ]

Hållbarhetstid

Certican är godkänt för användning under en period av 36 månader från försäljningsdatumet av läkemedlet.

[ 20 ]

Användning hos barn

Det finns mycket lite information om användningen av läkemedlet inom pediatrik, så det rekommenderas vanligtvis inte för denna patientgrupp. Även om det finns begränsad information om administrering av läkemedlet till barn under njurtransplantation.

Analoger

Läkemedlets analoger är Arava, Myfortic, Xeljanz och Baxmun med Mofilet och Zenapax, samt Panimun, Imusporin, Remicade och Imufet med Neolem och Lifemun. På listan finns även Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept med Ekvoral och Raptiva med Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]