Endoteldysfunktion hos psoriasispatienter och statiner

Psoriasis är ett av de viktigaste medicinska och sociala problemen inom modern dermatologi. Sjukdomens betydelse beror på dess höga populationsfrekvens (2–3 %), systemiska manifestationer, resistens mot traditionell behandling och en betydande minskning av patienternas livskvalitet.

Psoriasis är en kronisk återkommande dermatos av multifaktoriell natur, kännetecknad av hyperproliferation och nedsatt differentiering av epidermisceller, inflammatorisk reaktion i dermis. Sjukdomen kännetecknas av frekventa ledskador och eventuellt involvering av andra organ i den patologiska processen (hjärta och blodkärl, ögon, tarmar, njurar). Noggrann uppmärksamhet på denna sjukdom beror inte bara på den höga andelen dermatoser bland andra hudsjukdomar, utan också på ökad sjuklighet, mer frekventa fall av allvarligt förlopp, sjukdom hos unga människor och tidig funktionsnedsättning hos patienter.

Psoriasis anses för närvarande vara en immunmedierad inflammatorisk hudsjukdom. De immunologiska utvecklingsmekanismerna är av Th-1-typen, där det cellulära svaret åtföljs av uttryck av interferon (IFN)y, tumörnekrosfaktor (TNF)a, produktion av interleukiner (IL)1, 2, 6, 8, 17, etc.

Patienter med olika immunmedierade sjukdomar, inklusive psoriasis, har hög risk att utveckla "systemiska" samsjukligheter, såsom hjärt-kärlsjukdomar (HKD), fetma, diabetes, lymfom, multipel skleros. Nästan hälften av psoriasispatienter över 65 år har 2-3 samsjukligheter. Vid psoriasis är samtidiga hjärt-kärlsjukdomar vanligare än i den allmänna befolkningen (nästan 39 % av patienterna) - arteriell hypertoni (1,5 gånger oftare), ischemisk hjärtsjukdom etc. Hos 14 % av unga patienter med psoriasis registreras samtidig kardiovaskulär patologi i form av olika rytmrubbningar, mindre hjärtfel (mitralisklaffprolaps, onormalt placerade ackord), arteriell hypertoni.

En stor studie om prevalensen av hjärt-kärlsjukdomar inkluderade 130 000 fallbeskrivningar av patienter med psoriasis. Vid svår psoriasis observerades arteriell hypertoni hos 20 % (i kontrollgruppen - 11,9 %), diabetes mellitus hos 7,1 % (i kontrollgruppen - 3,3 %), fetma hos 20,7 % (i kontrollgruppen - 13,2 %), hyperlipidemi hos 6 % av patienterna (i kontrollgruppen - 3,3 %). Vid psoriasis noteras en högre andel rökare - 30,1 (i kontrollgruppen - 21,3 %). Vid mildare dermatoser var skillnaderna jämfört med kontrollgruppen mindre uttalade, men behöll statistisk signifikans. Liknande data erhölls i analysen av psoriasispatienter i EXPRESS-II-studien med infliximab. Incidensen av diabetes mellitus var 9,9 %, arteriell hypertoni - 21,1 %, hyperlipidemi - 18,4 %, vilket signifikant överstiger indikatorerna i den allmänna befolkningen. Flera mekanismer för ökat arteriellt tryck vid psoriasis har identifierats. För det första har högre produktion av endotelin-1, en kraftfull vasokonstriktorfaktor, noterats av keratinocyter. För det andra leder ökade nivåer av fri radikaloxidation vid psoriasis till försämrad endotelfunktion och NO-biotillgänglighet.

Europeiska forskare hävdar, baserat på retrospektiva data, att psoriasis är en oberoende riskfaktor för hjärtinfarkt. Dessutom är den största risken för hjärtinfarkt hos unga patienter med svåra manifestationer av psoriasis. En 50-procentig ökning av risken för död i hjärt-kärlsjukdom har noterats hos unga personer som lider av psoriasis. Den förväntade livslängden för sådana patienter är kortare än för friska personer: med 3,5 år för män och med 4,4 år för kvinnor.

Psoriasis åtföljs av en ökning av hjärtfrekvensen både under dagen och natten enligt Holter-monitorering, supraventrikulär arytmi. I svåra fall av psoriasis utvecklas ett hyperkoagulationstillstånd.

Blodplättar fäster vid aktiverade endotelceller, utsöndrar ett antal proinflammatoriska cytokiner, vilket skapar grunden för den tidiga bildandet av aterosklerotiska plack vid psoriasis.

Det antas att utvecklingen av samsjuklighet troligtvis är baserad på den gemensamma patogenesen för de associerade sjukdomarna och inte är beroende av ekonomiska faktorer, tillgång till sjukvård etc. Inflammation spelar en nyckelroll i patogenesen av många kroniska inflammatoriska systemiska sjukdomar, inklusive psoriasis, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, och i utvecklingen av ateroskleros. I den moderna psoriasisläran ges en betydande patogenetisk roll till kronisk inflammation, vilken, tillsammans med den immunopatologiska patogenetiska "komponenten" (inflammationens immunopatologiska natur), leder till metabola och kärlsjukdomar.

Enligt kliniska studier kan psoriasis i sig vara en riskfaktor för ateroskleros, vilket överensstämmer med den välkända idén om den roll kronisk systemisk inflammation spelar i utvecklingen av sjukdomar. Kliniska och experimentella studier har visat att nyckelrollen i utvecklingen av ateroskleros och psoriasis huvudsakligen spelas av samma cytokiner (IL-1, -6, TNFα, etc.). Orsaken till sambandet mellan psoriasis och ateroskleros är fortfarande föremål för vetenskaplig debatt, men vid dessa patologiska tillstånd kan aktivering av generaliserad ospecifik inflammation och endotelskador av reaktiva fria radikaler, oxiderade lågdensitetslipoproteiner (LDL), högt hydrostatiskt tryck, hyperglykemi, etc. förekomma. Dysfunktion i endotelet är en av de universella mekanismerna för patogenesen av många sjukdomar, vilket leder till accelererad utveckling av angiopatier, ateroskleros, etc.

Det finns begränsad information i litteraturen om det vaskulära endotelets funktionella tillstånd vid psoriasis. Hos manliga patienter med psoriasis observerades en ökning av aktiviteten hos von Willebrands faktor, endotelin I, särskilt i den utbredda processen och i kombination med metabolt syndrom. Dysfunktion i endotelet hos patienter med psoriasis och arteriell hypertoni beror troligen på en störning av den oxidativa metabolismen av L-arginin och manifesteras av en minskad biotillgänglighet av NO och en hög nivå av dess inaktivering, ett tillstånd av oxidativ stress och en störning av antioxidanttillståndet. Hos patienter med psoriasis är endotelfunktionen, enligt ultraljud, nedsatt och intima-medialagret är förtjockat jämfört med friska individer, vilket gör att vi kan betrakta psoriasis som en oberoende faktor för subklinisk ateroskleros.

Endotelskador kan bero på olika faktorer, inklusive förhöjt homocystein, LDL, insulinresistens, etc., deras nivå korrelerar med endoteldysfunktion. Ackumulerade kliniska och statistiska data från studier bekräftar fakta om lipidmetabolismrubbningar vid psoriasis, karakteristiska för den aterosklerotiska processen. Typ IIb-dyslipidemi, som kombinerades med svår psoriasis, upptäcktes hos 72,3% av patienterna med psoriasis och med hjärt-kärlsjukdom hos 60% av patienterna. En aterogen serumprofil observerades hos manliga patienter med psoriasis med samtidig arteriell hypertoni. Upprepad endotelskada (mekaniskt tryck på kärlväggarna vid arteriell hypertoni, etc.) och ökat fokalt inflöde av plasmalipoproteiner är de huvudsakliga mekanismerna för aterogenes.

Vi har visat förekomsten av endoteldysfunktion hos patienter med vanlig psoriasis baserat på studier av halten i blodserum av vissa faktorer som skadar endotelet och substanser med vilka endotelet reglerar kärltillväxt. En av de många biokemiska markörerna som syftar till att identifiera endoteldysfunktion är C-reaktivt protein (CRP). Hos patienter med psoriasis observerades en signifikant ökning av halten av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) i blodet. Hos 83,9 % av patienterna översteg VEGF-nivån 200 pg/ml (mer än 3 gånger jämfört med kontrollgruppen). Graden av förändring i denna indikator berodde på stadium och prevalens av dermatos, förekomsten av samtidig (kardiovaskulär) patologi och lipidmetabolismrubbningar. En signifikant ökning av CRP-halten noterades hos patienter med vanlig psoriasis. En direkt korrelation hittades mellan CRP-nivån och PASI-index. Studien av lipidspektrumparametrar i blodserum gjorde det möjligt att fastställa störningar i lipidmetabolismen hos 68 % av patienterna, tillförlitliga skillnader i TC, LDL-C, VLDL-C och TG hos patienter under och över 45 år jämfört med friska individer (p < 0,05). Hyperkolesterolemi upptäcktes hos 30,8 % av patienterna under 45 år och 75,0 % av patienterna över 45 år. Hos 68 % av patienterna var LDL-C-nivån högre än normalt, och hypertriglyceridemi upptäcktes hos de flesta försökspersoner. Halten av HDL-C var lägre än hos friska individer i 56 % av fallen, oftare hos patienter över 45 år.

Valet av behandling för en patient med psoriasis bestäms vanligtvis av sjukdomens svårighetsgrad. Enligt vissa uppskattningar är topikal behandling effektiv hos 60–75 % av patienterna, men vid utbredd psoriasis krävs ytterligare användning av fototerapi, systemisk behandling eller en kombination av båda. Alla systemiska metoder för behandling av psoriasis är utformade för korta kurer på grund av ett betydande antal kliniskt signifikanta biverkningar av de läkemedel som används. Systemisk behandling tillåter inte att kontrollera sjukdomsförloppet under lång tid; patienter med svåra former av psoriasis är ofta besvikna över behandlingens låga effektivitet. Det är nödvändigt att notera effekten av systemisk behandling (cytostatika) av psoriasis på tillståndet i det vaskulära endotelet och följaktligen en ökad risk för att utveckla kardiovaskulära komplikationer. Således åtföljs behandling med metotrexat, tillsammans med hepatotoxisk verkan, av en signifikant ökning av nivån av homocystein, en av markörerna för risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar. Negativa förändringar i lipidmetabolismen är också karakteristiska för acitretinbehandling. Ciklosporin har en nefrotoxisk effekt och orsakar metabola störningar i form av hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Under senare år har allt mer uppmärksamhet ägnats åt användningen av HMG-CoA-reduktashämmare - statiner vid olika kroniska inflammatoriska sjukdomar. Hos patienter med reumatoid artrit har ett gynnsamt samband observerats mellan användningen av statiner (simvastatin, atorvastatin), sjukdomsaktivitet och nivåer av inflammationsmarkörer - CRP, IL-6, etc. Det finns en uppfattning att statiner, som är lipidsänkande medel, också har ett antal ytterligare icke-lipidrelaterade, pleiotropa effekter och kan användas hos patienter med kroniska inflammatoriska hudsjukdomar (begränsad sklerodermi, kronisk lupus erythematosus). Statins organbeskyddande effekter - förbättrad endotelfunktion, minskade nivåer av inflammationsmarkörer, vävnadsförstörelse - utvecklas mycket snabbare än minskningen av blodets TC-halt. Hos patienter med kroniska inflammatoriska hudsjukdomar är en av de viktigaste egenskaperna vid implementeringen av statins verkningsmekanismer deras immunmodulerande egenskaper. Statiner har förmågan att minska uttrycket och verkan av olika molekyler på leukocyternas yta, kan blockera transendotelial migration och kemotaxi av neutrofiler, samt utsöndringen av vissa proinflammatoriska cytokiner, såsom TNFα, INFγ.

År 2007 presenterades resultaten från den första studien av simvastatin hos patienter med psoriasis. Simvastatinbehandling med 7 patienter i 8 veckor resulterade i en tillförlitlig minskning av PASI-index med 47,3 %, samt en förbättring av livskvaliteten enligt DLQJ-skalan. Behandling av 48 patienter med utbredd psoriasis och arteriell hypertoni med atorvastatin i kombination med standardbehandling minskade signifikant halten av TC, TG och LDL, samt PASI-index vid slutet av den första behandlingsmånaden. Vid den sjätte behandlingsmånaden noterades en ytterligare ökning av den kliniska effekten.

Rosuvastatin är en statin av senaste generationen, en helt syntetisk hämmare av HMG-CoA-reduktas. Läkemedlet har den längsta halveringstiden bland alla statiner och är den enda statin som metaboliseras minimalt av cytokrom P450-systemet, och därför är sannolikheten för dess interaktion med många läkemedel låg. Denna egenskap hos rosuvastatin underlättar dess administrering som en del av komplex terapi för patienter. Rosuvastatinmolekyler är mer hydrofila än molekyler i de flesta andra statiner, mycket selektiva för hepatocytmembran och har en mer uttalad hämmande effekt på syntesen av LDL-C än andra statiner. En av huvudegenskaperna hos rosuvastatin är dess lipidsänkande effekt redan vid initialdosen (10 mg per dag), vilken ökar med en ökning av dosen till maximalt. Det har också fastställts att läkemedlet tillförlitligt kan öka nivån av HDL-C, vilket är en oberoende markör för kardiovaskulär risk, och i denna effekt är det överlägset atorvastatin. Rosuvastatins kraftfulla antiinflammatoriska potential kan förklaras av dess förmåga att komma in i den systemiska cirkulationen i mycket höga koncentrationer, medan andra statiner endast "verkar" i levern.

Erfarenhet av användning av rosuvastatin (i en dos av 10 mg) i kombinationsbehandling av 24 patienter med vanlig psoriasis i åldern 47-65 år indikerar inte bara en hypolipidemisk, utan även en antiinflammatorisk effekt av läkemedlet vid slutet av den fjärde veckan. Under rosuvastatinbehandling erhölls en tillförlitlig minskning av nivåerna av VEGF (med 36,2%) och CRP (med 54,4%), TC (med 25,3%), TG (med 32,6%), LDL-C (med 36,4%) i förhållande till värdena före behandling. En tillförlitlig minskning av PASI-indexvärdet noterades (från 19,3±2,3 till 11,4±1,1 poäng).

Det bör noteras att inga biverkningar, liksom förändringar i nivån av levertransaminaser, bilirubin och blodglukos, upptäcktes vid användning av rosuvastatin.

Således resulterade rosuvastatinbehandling inte bara i en minskning av aterogena lipidfraktioner och inflammationsfaktorer, utan också i en minskning av nivån av vaskulär endoteltillväxtfaktor. Avsaknaden av en korrelation mellan CRP och VEGF tyder på att minskningen av VEGF är en direkt effekt av läkemedlet, inte en effekt medierad genom effekten på blodfetter och inflammationsfaktorer. Det har nu bevisats att statins effekter är mångfacetterade - de har en positiv effekt på lipidspektrumet, tumörtillväxt, hämmar utvecklingen av denna process och har en gynnsam pleiotropisk effekt (inklusive förbättrad endotelfunktion, ökad kväveoxidbioaktivitet och möjligen stabilisering av psoriasis- och aterosklerotiska plack på grund av hämning av angiogenes i dem). Med tanke på de ovan beskrivna effekterna av statiner, liksom säkerheten vid deras användning, möjligheten till oral administrering och relativt låg kostnad, verkar det lämpligt att använda dem vid psoriasis.

EI Sarian. Endoteldysfunktion hos patienter med psoriasis och statiner // International Medical Journal - Nr 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]