Diagnos av monogena sjukdomar

Monogena defekter (bestämda av en gen) observeras oftare än kromosomala. Diagnos av sjukdomar börjar vanligtvis med analys av kliniska och biokemiska data, probandens stamtavla (den person hos vilken defekten först upptäcktes) och arvstyp. Monogena sjukdomar kan ha autosomalt dominanta, autosomalt recessiva och X-länkade typer av arv. För närvarande har mer än 4 000 monogena sjukdomar identifierats.

Autosomalt dominanta sjukdomar. Dominanta sjukdomar är ärftliga sjukdomar som manifesterar sig i ett heterozygot tillstånd, dvs. i närvaro av endast en onormal gen (mutant allel). Följande egenskaper är karakteristiska för sjukdomar med en autosomalt dominant nedärvningstyp.

• Varje drabbad person har en drabbad förälder (förutom mutationer som uppstått de novo ).
• En drabbad person som är gift med en frisk make/maka har i genomsnitt hälften av barnen sjuka och den andra hälften friska.
• De friska barnen till den drabbade personen har friska barn och barnbarn.
• Män och kvinnor drabbas lika ofta.
• Sjukdomen manifesterar sig i varje generation.

Autosomalt recessiva sjukdomar manifesteras kliniskt endast i homozygot tillstånd, det vill säga i närvaro av en mutation i båda allelerna på ett givet genetiskt lokus. Följande egenskaper är karakteristiska för sjukdomar med en autosomalt recessiv arvstyp.

• Födelsen av ett sjukt barn till fenotypiskt friska föräldrar innebär att fadern och modern är heterozygota för den patologiska genen [en fjärdedel av deras barn kommer att vara drabbade (homozygoter för den patologiska genen), tre fjärdedelar kommer att vara friska (två fjärdedelar heterozygoter, en fjärdedel homozygoter för den normala genen)].
• Om en person med en recessiv sjukdom gifter sig med en person med normal genotyp, kommer alla deras barn att vara fenotypiskt friska, men heterozygota för den patologiska genen.
• Om en sjuk person och en heterozygot bärare gifter sig, kommer hälften av deras barn att vara sjuka och hälften friska, men heterozygota för den patologiska genen.
• Om två personer med samma recessiva sjukdom gifter sig, kommer alla deras barn att bli sjuka.
• Män och kvinnor drabbas lika ofta.
• Heterozygota individer är fenotypiskt normala men bär på en kopia av den muterade genen.

X-länkade sjukdomar. Eftersom de defekta generna är belägna på X-kromosomen, skiljer sig sjukdomens kliniska manifestationer och svårighetsgrad hos män och kvinnor. Kvinnor har två X-kromosomer, så de kan vara heterozygota eller homozygota för den muterade genen, därför beror sannolikheten för att utveckla sjukdomen hos dem på dess recessivitet/dominans. Män har bara en X-kromosom, så om de ärver en patologisk gen utvecklar de sjukdomen i alla fall, oavsett den defekta genens recessivitet eller dominans.

Följande egenskaper är karakteristiska för X-länkad dominant nedärvning.

• Drabbade män överför sjukdomen till alla sina döttrar, men inte till sina söner.
• Heterozygota kvinnor överför sjukdomen till hälften av sina barn, oavsett kön.
• Homozygota kvinnor överför sjukdomen till alla sina barn.

Följande egenskaper är karakteristiska för X-länkad recessiv nedärvning.

• Nästan uteslutande män drabbas.
• Mutationen överförs alltid genom en heterozygot mor som är fenotypiskt frisk.
• En sjuk man överför aldrig sjukdomen till sina söner.
• Alla döttrar till en drabbad man kommer att vara heterozygota bärare.
• En kvinnlig bärare överför sjukdomen till hälften av sina söner, ingen av hennes döttrar kommer att bli sjuka, men hälften av dem kommer att vara bärare.

Direkt och indirekt DNA-diagnostik används för att diagnostisera monogena ärftliga sjukdomar. Direkta diagnostiska metoder är endast möjliga för klonade gener med en känd nukleotidsekvens av fullängdskod-DNA. Vid användning av direkta metoder (DNA-prober, PCR) är objektet för molekylär analys själva genen, eller mer exakt, mutationen av denna gen, vars identifiering är studiens huvudsyfte. Användningen av denna metod är särskilt effektiv i närvaro av korrekt information om arten, frekvensen och lokaliseringen av de vanligaste (dominerande i frekvens) mutationerna av motsvarande gener. Den största fördelen med den direkta metoden är dess höga, upp till 100%, diagnostiska noggrannhet.

Det finns emellertid ett stort antal monogena ärftliga sjukdomar för vilka mutationer inte har fastställts eller där större (huvudsakliga, vanligaste) mutationer inte har hittats i de studerade populationerna. Dessutom finns det i nästan alla monogena sjukdomar, utöver större mutationer, ett flertal mindre (sällsynta) mutationer. Slutligen finns det alltid en möjlighet att patienten kan ha okända mutationer, vilket inte tillåter användning av direkta metoder. I sådana fall används indirekta (indirekta) metoder för molekylärdiagnostik. Den indirekta metoden baseras på detektion av genkopplade polymorfa markörer, vilka används för att identifiera kromosomer som bär den muterade genen i högriskfamiljer, dvs. patientens föräldrar och närmaste släktingar.

Majoriteten av de vanligaste monogena defekterna manifesterar sig som metabola störningar. Därför har WHO:s vetenskapliga grupp utvecklat och rekommenderat följande klassificering av monogena ärftliga metabola sjukdomar för praktisk användning.

• Ärftliga störningar i aminosyrametabolismen.
• Ärftliga störningar i kolhydratmetabolismen.
• Ärftliga störningar i lipidmetabolismen.
• Ärftliga störningar i steroidmetabolismen.
• Ärftliga störningar i purin- och pyrimidinmetabolismen.
• Ärftliga störningar i bindvävsmetabolismen.
• Ärftliga störningar i hem- och porfyrinmetabolismen.
• Ärftliga störningar i ämnesomsättningen av röda blodkroppar.
• Ärftliga störningar i metallmetabolismen.
• Ärftliga störningar i bilirubinmetabolismen.
• Ärftliga absorptionsstörningar i mag-tarmkanalen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]