Cyklosporin

Ciklosporin - en neutral, lipofila cykliska endekapeptiden först isolerades 1970 från två stammar av svampen Tolypocladium inflatum och Cylindrocarpon lucidum i utvecklingen av nya läkemedel mot svamp.

[1], [2], [3], [4]

Indikationer Cyklosporin

Rekommenderas för användning med ineffektivitet hos andra BPA.

Nackdelar med drogen:

• hög frekvens av biverkningar;
• Behovet av frekvent laboratorieövervakning under behandlingen.
• hög frekvens av oönskade läkemedelsinteraktioner.

[5]

Farmakodynamik

Cyklosporin, på grund av dess lipofila egenskaper, är i stånd att diffusion in i cytoplasman genom cellmembranet, där det binder till specifika 17kD-protein (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), kallade "cyklofiliner." Denna familj av enzymer (som också kallas rotamaser) spelar en viktig roll för att uppnå många cellers funktionella aktivitet. Cyklofiliner närvaro inte bara i lymfocyter, utan också i olika celler, icke-immunaktivitet, gör det möjligt att förklara en del toxiska effekterna av läkemedlet, men ingen specifik orsak för effekten av cyklosporin cytokinsyntes. Dessutom cyklosporin påverkar den funktionella aktiviteten av flera nukleära proteiner (NF-AT, AP-3, NF-kV) som är inblandade i transkriptionell reglering av gener av cytokiner. Cyklosporin binder till den katalytiska subenheten av serin / treonin-fosfatas (kalcineurin), som fungerar som Ca och kalmodullinzavisimy komplex.

De huvudsakliga målceller för cyklosporin - T CD4 (hjälpar) lymfocyter, aktivering av som ligger bakom utvecklingen av immunsvaret. I denna hög effektivitet och låg toxicitet av cyklosporin bestämmer dess förmåga att selektivt blockera de tidiga stegen av kalciumberoende T-cellaktivering som medieras av TCR-komplexet och därigenom avbryta aktiveringen av signaltransduktion processen, utan att påverka de senare stadierna av celldifferentiering. Cyklosporin hämmar selektivt uttryck av gener (c-myc, srs), inblandad i den tidiga T-lymfocytaktivering och transkription av mRNA av vissa cytokiner, innefattande IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Viktiga punkter för tillämpning av cyklosporin - partiell blockering av expressionen av membran IL-2-receptorer på T-lymfocyter. Allt detta leder till långsammare tillväxt av CD4 T-lymfocyter medierad parakrina och autokrina effekterna av dessa cytokiner. Inhibering av cytokinsyntes genom aktiverade C04 T-lymfocyter, i sin tur, leder till undertryckande tsitokinzavisimoy proliferation av cytotoxiska T-lymfocyter och utövar indirekta effekter på funktionell aktivitet av andra celler i immunsystemet hos värden för att genomföra dess funktionella aktivitet: B-lymfocyter, mononukleära fagocyter och andra antigenpresenterande celler (APC), mastceller, eosinofiler. Naturliga mördarceller. Dessutom finns det bevis på förmågan hos cyklosporin inhiberar direkt aktivering av B-lymfocyter, för att inhibera kemotaxi av mononukleära fagocyter, TNF-a syntes, i mindre utsträckning IL-1, och inhiberar expressionen av klass II MHC på APC membranantigener. Det senare är förmodligen till stor del på grund av effekten av cyklosporin på syntesen av IFN-y, IL-4 och namn än den direkta verkan av läkemedlet på cellmembranet.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetik

De viktigaste farmakokinetiska parametrarna för cyklosporin hos människor.

• Den tid som krävs för att nå maximal koncentration är 2-4 timmar.
• Oral biotillgänglighet - 10-57%.
• Bindning till plasmaproteiner - mer än 90%.
• Bindning till erytrocyter - ca 80%.
• Graden av metabolism är ca 99%.
• Halveringstiden för eliminering är 10-27 timmar.
• Det huvudsakliga sättet att utsöndras är galla.

I samband med absorptionsvariationen rekommenderas att övervaka koncentrationen av cyklosporin i serum (eller helblod) med hjälp av radioimmunoassay-metoden.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosering och administrering

Läkemedelscyklosporin ska inte ordineras till patienter med nedsatt njurfunktion, svår arteriell hypertoni, infektionssjukdomar och maligna neoplasmer.

Före behandling, att genomföra en detaljerad klinisk och laboratorieundersökning: bestämning av aktiviteten av leverenzymer, bilirubin, kalium och magnesium, urinsyra, lipidprofiler i serumurinanalys.

Börja behandlingen med en dos av läkemedlet högst 3 mg / kg per dag, i två steg.

Öka dosen till optimal 0,5-1,0 mg / kg per dag, beroende på effektiviteten (utvärderad efter 6-12 veckor) och tolerans. Maximal dos ska inte överstiga 5 mg / kg per dag.

Utvärdera blodtrycket och serumkreatinin (fastställd baslinje med minst två bestämningar före behandling) varannan vecka för de första tre månaderna av behandlingen, var fjärde vecka.

Med en ökning av kreatinins nivå med mer än 30%, minska dosen av läkemedlet med 0,5-1,0 mg / kg per dag i 1 månad.

Med en minskning av kreatinnivåerna med 30% fortsätter behandlingen med cyklosporin. Om en 30% ökning av kreatininkoncentrationen upprätthålls, avbryta behandlingen. Om kreatininhalten minskas med 10% jämfört med basal nivå, fortsätt behandlingen.

Undvik kombination med läkemedel som påverkar koncentrationen av cyklosporin i blodet.

[25], [26], [27], [28], [29]

Använd Cyklosporin under graviditet

Ciklosporin rekommenderas inte för användning under graviditet och under amning.

Kontra

Cyklosporin är kontraindicerat i närvaro av överkänslighet, cancer, infektionssjukdomar, störningar i funktionen av organ såsom njure och lever, högt blodtryck, förhöjda nivåer av urinsyra och kalium i blodet under graviditet och amning.

[18], [19], [20], [21], [22]

Bieffekter Cyklosporin

Jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel orsakar cyklosporin vanligen färre omedelbara och avlägsna biverkningar, främst i samband med utvecklingen av smittsamma komplikationer och maligna neoplasmer. Samtidigt observeras utvecklingen mot vissa specifika komplikationer mot bakgrund av behandling med cyklosporin, varav mest allvarliga är njurskador.

• Kardiovaskulär: arteriell hypertension.
• CNS: huvudvärk, yrsel, sömnlöshet, depression, migrän, ångest, nedsatt koncentrationsförmåga etc.
• Dermatologiska: hirsutism, hypertrikos, purpura, pigmentstörningar, angioödem, cellulit, dermatit, torr hud, eksem, follikulit, klåda, urtikaria, förstörelse av spiken.
• Endokrina / Metabolic: hypertriglyceridemi, oregelbunden menstruation, bröstsmärtor, hypertyreos, rodnad, hyperkalemi, hyperurikemi, hypoglykemi, ökad / minskad libido.
• Magtarmkanalen: illamående, diarré, gingival hyperplasi, buksmärta, matsmältningsbesvär; förstoppning, torr mun, dysfagi, esofagit, magsår, gastrit, gastroenterit.
• Njurar: dysfunktion / nefropati, ökning av kreatinin mer än 50%.
• Pulmonal: infektioner i övre luftvägarna, hosta, andfåddhet, bihåleinflammation, bronkospasm, hemoptys.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematologisk: anemi, leukopeni.
• Neuromuskulär: parestesi, tremor, konvulsioner i nedre extremiteterna, artralgi, benfrakturer, myalgi, neuropati, styvhet, svaghet.
• Oftalmisk: synfel, katarakt, konjunktivit, smärta i ögonen.
• Infektion.

[23], [24],

Överdos

Symptom på överdosering av cyklosporin sammanfaller med biverkningar.

[30], [31], [32], [33]