Cyklosporin

Ciklosporin är en neutral, lipofil, cyklisk endekapeptid, som först isolerades 1970 från två svampstammar Tolypocladium inflatum och Cylindrocarpon lucidum under utvecklingen av nya svampdödande läkemedel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikationer Cyklosporin

Rekommenderas för användning när andra DMARD-läkemedel är ineffektiva.

Nackdelar med läkemedlet:

• hög frekvens av biverkningar;
• behovet av frekvent laboratorieövervakning under behandlingen;
• hög förekomst av biverkningar av läkemedelsinteraktioner.

[ 5 ]

Farmakodynamik

Ciklosporin har, tack vare sina lipofila egenskaper, förmågan att diffundera in i cytoplasman genom cellmembranet, där det binder till specifika 17 kD-proteiner (peptidyl-propylcistransisomeras), kallade "cyklofiliner". Denna familj av enzymer (även kända som rotamaser) spelar en viktig roll i implementeringen av många cellers funktionella aktivitet. Närvaron av cyklofiliner, inte bara i lymfocyter, utan även i olika celler som inte har immunaktivitet, gör det möjligt att förklara vissa toxiska effekter av läkemedlet, men inte orsakerna till ciklosporins specifika effekt på syntesen av cytokiner. Dessutom påverkar ciklosporin den funktionella aktiviteten hos flera nukleära proteiner (NF-AT, AP-3, NF-kB), som deltar i regleringen av gentranskription, cytokiner. Ciklosporin binder till den katalytiska subenheten av serin/treoninfosfatas (kalcineurin), som fungerar som ett Ca- och kalmodulinberoende komplex.

De huvudsakliga målcellerna för ciklosporin är CD4 T-lymfocyter (hjälparlymfocyter), vars aktivering ligger till grund för utvecklingen av immunsvaret. Samtidigt bestäms ciklosporins höga effektivitet och låga toxicitet av dess förmåga att selektivt blockera de tidiga stadierna av kalciumberoende T-cellsaktivering medierad av TCR-komplexet, och därigenom avbryta processen för aktiveringssignaltransduktion utan att påverka de senare stadierna av celldifferentiering. Det har fastställts att ciklosporin selektivt hämmar uttrycket av gener (c-myc, srs) involverade i den tidiga aktiveringen av T-lymfocyter, och transkriptionen av mRNA för vissa cytokiner, inklusive IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. En viktig tillämpningspunkt för ciklosporin är partiell blockering av uttrycket av membran-IL-2-receptorer på T-lymfocyter. Allt detta leder till en avmattning av proliferationen av CD4 T-lymfocyter medierad av parakrina och autokrina effekter av dessa cytokiner. Hämning av cytokinsyntes av aktiverade CD4 T-lymfocyter leder i sin tur till hämning av cytokinberoende proliferation av cytotoxiska T-lymfocyter och har en indirekt effekt på den funktionella aktiviteten hos andra celler i immunsystemet som är involverade i implementeringen av dess funktionella aktivitet: B-lymfocyter, mononukleära fagocytiska celler och andra antigenpresenterande celler (APC), mastceller, eosinofiler, naturliga mördarceller. Dessutom finns det bevis för ciklosporins förmåga att direkt hämma aktiveringen av B-lymfocyter, hämma kemotaxi hos mononukleära fagocyter, syntesen av TNF-α, i mindre utsträckning IL-1, och hämma uttrycket av klass II MHC-antigener på APC-membran. Det senare är förmodligen mer relaterat till ciklosporins effekt på syntesen av IFN-γ, IL-4 och FIO än till läkemedlets direkta effekt på cellmembran.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetik

Huvudsakliga farmakokinetiska parametrar för ciklosporin hos människor.

• Tiden som krävs för att nå maximal koncentration är 2–4 timmar.
• Oral biotillgänglighet är 10–57 %.
• Plasmaproteinbindningen är mer än 90 %.
• Bindningen till erytrocyter är cirka 80 %.
• Ämnesomsättningshastigheten är cirka 99 %.
• Halveringstiden är 10–27 timmar.
• Den huvudsakliga utsöndringsvägen är galla.

På grund av varierande absorption rekommenderas det att övervaka serumkoncentrationerna (eller helblodet) av ciklosporin med hjälp av en radioimmunanalys.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet ciklosporin bör inte förskrivas till patienter med nedsatt njurfunktion, svår arteriell hypertoni, infektionssjukdomar och maligna tumörer.

Innan behandlingen påbörjas, genomför en detaljerad klinisk och laboratorieundersökning: bestämning av leverenzymaktivitet, koncentration av bilirubin, kalium och magnesium, urinsyra, serumlipidprofil, allmän urinanalys.

Börja behandlingen med en dos av läkemedlet på högst 3 mg/kg per dag, uppdelat på två doser.

Öka dosen till den optimala med 0,5–1,0 mg/kg per dag beroende på effektivitet (utvärderas efter 6–12 veckor) och tolerans. Maximal dos bör inte överstiga 5 mg/kg per dag.

Bedöm blodtryck och serumkreatinin (fastställ baslinje med minst två bestämningar före behandling) varannan vecka under de första 3 månaderna av behandlingen, sedan var fjärde vecka.

Om kreatininnivån ökar med mer än 30 %, minska dosen av läkemedlet med 0,5–1,0 mg/kg per dag i 1 månad.

Om kreatininnivåerna minskar med 30 %, fortsätt behandlingen med ciklosporin. Om kreatininnivåerna fortsätter att öka med 30 %, avbryt behandlingen. Om kreatininnivåerna minskar med 10 % jämfört med utgångsvärdet, återuppta behandlingen.

Undvik kombination med läkemedel som påverkar koncentrationen av ciklosporin i blodet.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Använd Cyklosporin under graviditet

Ciklosporin rekommenderas inte för användning under graviditet och amning.

Kontra

Ciklosporin är kontraindicerat vid överkänslighet, cancer, infektionssjukdomar, organdysfunktion som njurar och lever, hypertoni, förhöjda nivåer av urinsyra och kalium i blodet, graviditet och amning.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Bieffekter Cyklosporin

Jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel orsakar ciklosporin generellt färre omedelbara och sena biverkningar, främst i samband med utveckling av infektiösa komplikationer och maligna tumörer. Samtidigt observeras utvecklingen av vissa specifika komplikationer mot bakgrund av behandling med ciklosporin, varav den allvarligaste är njurskador.

• Kardiovaskulärt: arteriell hypertoni.
• CNS: huvudvärk, yrsel, sömnlöshet, depression, migrän, ångest, nedsatt koncentrationsförmåga etc.
• Dermatologiska: hirsutism, hypertrikos, purpura, pigmenteringsrubbningar, angioödem, celluliter, dermatit, torr hud, eksem, follikulit, klåda, urtikaria, nagelförstörelse.
• Endokrina/metabola: hypertriglyceridemi, menstruationsrubbningar, bröstsmärtor, tyreotoxikos, värmevallningar, hyperkalemi, hyperurikemi, hypoglykemi, ökad/minskad libido.
• Mag-tarmkanalen: illamående, diarré, gingival hyperplasi, buksmärtor, dyspepsi; förstoppning, muntorrhet, dysfagi, esofagit, magsår, gastrit, gastroenterit.
• Njurfunktion: dysfunktion/nefropati, ökning av kreatinin mer än 50 %.
• Pulmonell: övre luftvägsinfektioner, hosta, dyspné, bihåleinflammation, bronkospasm, hemoptys.
• Urinvägarna: leukorré, nokturi, polyuri.
• Hematologisk: anemi, leukopeni.
• Neuromuskulärt: parestesi, tremor, kramper i nedre extremiteter, artralgi, benfrakturer, muskelvärk, neuropati, stelhet, svaghet.
• Öga: synnedsättning, katarakt, konjunktivit, ögonsmärta.
• Infektioner.

[ 22 ], [ 23 ]

Överdos

Symtom på en överdos av ciklosporin sammanfaller med biverkningarna.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]